trazodon w zaburzeniach seksualnych - Activeweb Medical Solutions
trazodon w zaburzeniach seksualnych - Activeweb Medical Solutions
trazodon w zaburzeniach seksualnych - Activeweb Medical Solutions
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
MONOGRAFIA LEKU<br />
<strong>trazodon</strong><br />
Historia <strong>trazodon</strong>u ...................................................................................................................................................... 3<br />
Budowa chemiczna i farmakodynamika .......................................................................................... 5<br />
Farmakokinetyka ........................................................................................................................................................... 11<br />
Wskazania terapeutyczne ................................................................................................................................. 15<br />
Trazodon w <strong>zaburzeniach</strong> depresyjnych ........................................................................................ 17<br />
Trazodon w <strong>zaburzeniach</strong> l´kowych .................................................................................................... 25<br />
Trazodon w <strong>zaburzeniach</strong> snu ..................................................................................................................... 31<br />
Trazodon w <strong>zaburzeniach</strong> <strong>seksualnych</strong> ............................................................................................ 37<br />
Zastosowanie <strong>trazodon</strong>u u pacjentów geriatrycznych ................................................. 41<br />
Bezpieczeƒstwo stosowania ............................................................................................................................ 47<br />
Dawkowanie TRITTICO ® CR ........................................................................................................................ 53<br />
Bibliografia ............................................................................................................................................................................. 55<br />
Charakterystyka produktu leczniczego ........................................................................................... 61
HISTORIA<br />
TRAZODONU<br />
Trazodon jest substancjà, której w∏aÊciwoÊci przeciwdepresyjne zosta∏y odkryte i przedstawione<br />
przez Silvestriniego w programie badawczym fi rmy Angelini w 1968 roku (1). Pierwsze badania kliniczne<br />
przeprowadzono we W∏oszech, a nied∏ugo potem w pozosta∏ej kontynentalnej cz´Êci Europy.<br />
W 1972 roku fi rma Angelini wprowadzi∏a TRITTICO ® do sprzeda˝y na rynek w∏oski i by∏ to pierwszy<br />
preparat <strong>trazodon</strong>u na Êwiecie. W Anglii przeprowadzono badania kliniczne leku po raz pierwszy<br />
w 1976 roku, a w Stanach Zjednoczonych dwa lata póêniej.<br />
W latach szeÊçdziesiàtych i siedemdziesiàtych dominowa∏y w psychiatrii dwie grupy leków przeciwdepresyjnych<br />
(LPD) – trójpierÊcieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) oraz nieodwracalne<br />
inhibitory monoaminooksydazy (IMAO).<br />
Zastosowanie w praktyce klinicznej <strong>trazodon</strong>u oznacza∏o wprowadzenie nowej generacji leków<br />
przeciwdepresyjnych – pochodnych triazolopirydyny, których w∏asnoÊci ró˝ni∏y si´ w sposób zasadniczy<br />
od TLPD i IMAO.<br />
Przedkliniczne badania na zwierz´tach potwierdza∏y odmiennoÊç dzia∏ania przeciwdepresyjnego<br />
<strong>trazodon</strong>u od typowych TLPD. Trazodon nie wykazywa∏ aktywnoÊci w niektórych testach przesiewowych<br />
dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe<br />
bodêce – hamowa∏ warunkowe odruchy emocjonalne. Wp∏ywa∏ uspokajajàco, zmniejsza∏ agresj´, l´k<br />
i pobudzenie psychomotoryczne (1,2).<br />
W badaniach klinicznych w przeciwieƒstwie do TLPD i nieodwracalnych IMAO <strong>trazodon</strong> praktycznie<br />
nie wykazywa∏ niepo˝àdanych dzia∏aƒ antycholinergicznych i kardiotoksycznych oraz stwarza∏<br />
minimalne ryzyko przedawkowania. Z powodu odmiennego profi lu farmakologicznego, zosta∏<br />
okreÊlony jako lek „atypowy”.<br />
Obecnie <strong>trazodon</strong> klasyfi kowany jest jako lek przeciwdepresyjny o podwójnym mechanizmie<br />
dzia∏ania: antagonista receptorów serotoninowych 5–HT2 i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny<br />
(Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor; SARI) (13).<br />
W drugiej po∏owie lat osiemdziesiàtych, <strong>trazodon</strong> by∏ najcz´Êciej przepisywanym lekiem przeciwdepresyjnym<br />
w Stanach Zjednoczonych (3). O jego popularnoÊci zadecydowa∏y: szeroki zakres<br />
zastosowaƒ terapeutycznych, bezpieczeƒstwo stosowania oraz przyst´pna cena. Pomimo wprowadzenia<br />
nowych leków, <strong>trazodon</strong> pozostaje wcià˝ w grupie najcz´Êciej stosowanych leków przeciwdepresyjnych<br />
(USA, Austria, Belgia, Wlk. Brytania itd.). W roku 2002 spo˝ycie <strong>trazodon</strong>u na Êwiecie<br />
wzros∏o o 11% w stosunku do roku poprzedniego!<br />
Trazodon wykazuje wysokà skutecznoÊç w leczeniu depresji (57–74,105–109).<br />
Dowiedziona jest jego wysoka skutecznoÊç u chorych pobudzonych oraz z zaburzeniami snu<br />
w przebiegu depresji (34–36), jak równie˝ b´dàcymi wynikiem stosowania innych leków przeciwdepresyjnych<br />
(4).<br />
Wykazano skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w <strong>zaburzeniach</strong> l´kowych o typie l´ku uogólnionego (79),<br />
czy pourazowego zaburzenia stresowego (151,152), jak równie˝ w redukowaniu l´ku w depresji<br />
(43–45).<br />
Trazodon stanowi bezpiecznà alternatyw´ dla leków przeciwl´kowych o du˝ym potencjale<br />
uzale˝niajàcym (7,196) i dzia∏aniu depresyjnym na oÊrodek oddechowy (8). JednoczeÊnie u∏atwia<br />
przerwanie uzale˝nienia od tych Êrodków (7,49).<br />
3
Potwierdzona zosta∏a skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w <strong>zaburzeniach</strong> <strong>seksualnych</strong><br />
towarzyszàcych depresji, przede wszystkim w psychogennych <strong>zaburzeniach</strong><br />
wzwodu (5,42,167).<br />
Trazodon to bezpieczny lek dla pacjentów w wieku podesz∏ym (63,174,177).<br />
Wykazuje skutecznoÊç w stanach niepokoju i agresji u chorych z objawami<br />
ot´piennymi i chorobami organicznymi mózgu (6,197).<br />
Mo˝e korzystnie wp∏ywaç na pacjentów z objawami negatywnymi w schizofrenii (9,50) oraz byç<br />
stosowany w leczeniu bulimii (10), dr˝eƒ i dyskinez polekowych (11), czy przewlek∏ych zespo∏ów<br />
bólowych (12).<br />
Trazodon to lek dobrze poznany i posiadajàcy obszernà dokumentacj´ klinicznà. Na jego temat<br />
w bazie Medline mo˝na znaleêç ponad 1170 publikacji (w tym 122 nowe – od 2000 roku i ponad 80<br />
badaƒ porównawczych z innymi lekami przeciwdepresyjnymi).<br />
Aktualnie zarejestrowanych jest 138 ró˝nych preparatów <strong>trazodon</strong>u pod tak znanymi nazwami<br />
jak: TRITTICO ® , Desyrel ® , Molipaxin ® , Trazolan ® , Thombran ® , Pragmarel ® , Deprax ® , Reslin ® ,<br />
Sideril ® i in.. Trazodon obecny jest w blisko pi´çdziesi´ciu krajach Êwiata, mi´dzy innymi w USA,<br />
Kanadzie, Japonii, wi´kszoÊci krajów Unii Europejskiej.<br />
W roku 2002 TRITTICO ® CR zosta∏ zarejestrowany równie˝ w Polsce jako pierwszy dost´pny<br />
w naszym kraju lek z grupy SARI.<br />
4
BUDOWA CHEMICZNA<br />
I FARMAKODYNAMIKA<br />
Budowa chemiczna<br />
Trazodon, chemicznie 2–{3–[4–(m.chlorofenylo)–1–piperazynylo]–propylo}–1,2,4–triazolo[4,3–a]<br />
pirydy–3(2H)–non jest substancjà czynnà leku TRITTICO ® CR, u˝ywanà pod postacià chlorowodorku.<br />
Chlorowodorek <strong>trazodon</strong>u to bia∏y, bezwonny, gorzkawy proszek, stopniowo rozpuszczalny<br />
w chloroformie, metanolu, etanolu i wodzie (26). Masa czàsteczkowa <strong>trazodon</strong>u wynosi 408.33,<br />
temperatura topnienia 231–232,5 o C.<br />
Wykres 1: Budowa chemiczna <strong>trazodon</strong>u.<br />
Dzia∏anie biochemiczne<br />
Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o podwójnym mechanizmie dzia∏ania, klasyfi kowanym<br />
(13) jako antagonista receptorów serotoninowych i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny<br />
– Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI). Trazodon, oprócz zdolnoÊci hamowania<br />
wychwytu zwrotnego serotoniny posiada powinowactwo do niektórych receptorów w OUN.<br />
Zahamowanie wychwytu monoamin<br />
Trazodon hamuje wychwyt zwrotny serotoniny z mniejszà si∏à ni˝ leki z grupy SSRI. Wykres 2<br />
przedstawia si∏´, z jakà <strong>trazodon</strong> i inne leki przeciwdepresyjne hamujà wychwyt serotoniny<br />
w zwierz´cych modelach doÊwiadczalnych.<br />
SI¸A<br />
Wykres 2: Si∏a blokowania wychwytu serotoniny przez leki przeciwdepresyjne. Dane przedstawione jako iloczyn<br />
odwrotnoÊci sta∏ej Ki i czynnika 10 7 . Wg Richelsona (53), 1994.<br />
5
Hamowanie wychwytu serotoniny jest bardzo selektywne, poniewa˝ <strong>trazodon</strong><br />
wp∏ywa w minimalnym stopniu na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy.<br />
Wykres 3: SelektywnoÊç leków przeciwdepresyjnych w blokowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny w stosunku<br />
do wychwytu noradrenaliny. SelektywnoÊç wyra˝ona jako iloraz sta∏ej Ki wychwytu noradrenaliny i sta∏ej Ki wychwytu<br />
serotoniny. Wg Richelsona, 1994.<br />
Powinowactwo do receptorów<br />
• Uk∏ad serotoninergiczny<br />
Trazodon wykazuje wysokie powinowactwo oraz dzia∏anie antagonistyczne w stosunku do<br />
receptorów 5–HT2 (14). Antagonizm do receptorów 5–HT2 jest g∏ównà cechà odró˝niajàcà<br />
<strong>trazodon</strong> od innych leków przeciwdepresyjnych dzia∏ajàcych poprzez uk∏ad serotoninergiczny (15)<br />
i dzielonà z niektórymi TLPD; np. z imipraminà, amitryptylinà.<br />
POWINOWACTWO<br />
SELEKTYWNOÂå<br />
Wykres 4: Blokowanie receptorów 5–HT2 przez leki przeciwdepresyjne. Dane o powinowactwie do receptorów<br />
przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 10 2 .<br />
Wg Cusacka (75), 1994.<br />
6
CzynnoÊciowe znaczenie blokowania receptora 5–HT2 nie jest w pe∏ni<br />
wyjaÊnione. Wiadomo, ˝e powoduje z∏agodzenie zaburzeƒ snu, objawów l´ku<br />
i wed∏ug niektórych autorów popraw´ nastroju u chorych z depresjà.<br />
Ustalono, ˝e poÊrednia stymulacja receptora 5–HT2 (np. poprzez nag∏y<br />
wzrost st´˝enia serotoniny w synapsie wtórny do hamowania wychwytu<br />
zwrotnego) wywo∏uje efekty odwrotne. Szczególnie na poczàtku leczenia, leki nasilajàce transmisj´<br />
serotoninergicznà (np. z grupy SSRI) mogà spowodowaç nieprzyjemne efekty zwiàzane<br />
z pobudzeniem takie jak: niepokój, agitacj´, bezsennoÊç u osób z depresjà (16) oraz niektóre<br />
zaburzenia seksualne (anorgazmia, spadek libido). Przypuszcza si´, ˝e te ostatnie wynikajà ze<br />
stymulacji receptorów serotoninowych w rdzeniu kr´gowym.<br />
Zablokowanie receptorów postsynaptycznych 5–HT2 hamuje wyst´powanie tych niepo˝àdanych<br />
dzia∏aƒ. Trazodon szybko zmniejsza bezsennoÊç oraz nadmierne pobudzenie i l´k u chorych na<br />
depresj´. Ponadto nie wywo∏uje istotnego przyrostu masy cia∏a, wykazujàc s∏abszy antagonizm do<br />
receptorów 5–HT2C, ni˝ niektóre inne leki przeciwdepresyjne np. mirtazapina. Silne blokowanie<br />
5–HT2C wywo∏uje przyrosty masy, natomiast stymulacja receptora np. przez fl uoksetyn´, powoduje<br />
na poczàtku kuracji przejÊciowy (do 6 miesi´cy) spadek masy cia∏a.<br />
Trazodon wykazuje równie˝ wysokie powinowactwo do receptora 5–HT1A, któremu przypisuje<br />
si´ potencjalny zwiàzek z dzia∏aniem przeciwdepresyjnym i przeciwl´kowym leków.<br />
• Uk∏ad adrenergiczny<br />
Trazodon stosunkowo silnie blokuje receptory α1–adrenergiczne, silniej ni˝ imipramina. Z zablokowaniem<br />
obwodowego uk∏adu adrenergicznego wià˝à si´ korzystne efekty kliniczne, jak poprawa<br />
zaburzeƒ wzwodu u pacjentów z depresjà, jak równie˝ wyst´powanie niektórych dzia∏aƒ niepo˝àdanych:<br />
ortostatycznych spadków ciÊnienia, zawrotów g∏owy, czy bardzo rzadko - priapizmu (17).<br />
Z nieznanych powodów spadki ciÊnienia po <strong>trazodon</strong>ie ró˝nià si´ od wywo∏anych przez TLPD i majà<br />
zwiàzek z maksymalnym st´˝eniem leku w surowicy.<br />
POWINOWACTWO<br />
Wykres 5: Blokowanie receptorów α1–adrenergicznych przez leki przeciwdepresyjne.<br />
Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 10 7 .<br />
Wg Richelsona, 1994.<br />
Trazodon blokuje receptory α2–adrenergiczne 8 razy s∏abiej ni˝ receptory α1. Niektórzy badacze<br />
(18) sugerujà, ˝e zablokowanie przez <strong>trazodon</strong> receptorów α2 w korze czo∏owej mo˝e mieç<br />
dzia∏anie przeciwdepresyjne i przeciwl´kowe.<br />
7
• Uk∏ad cholinergiczny<br />
Trazodon wykazuje wyjàtkowo niskie powinowactwo do receptorów<br />
muskarynowych i nie wp∏ywa na receptory nikotynowe. To t∏umaczy brak<br />
antycholinergicznych dzia∏aƒ niepo˝àdanych podczas stosowania <strong>trazodon</strong>u.<br />
Ta w∏aÊciwoÊç jest szczególnie korzystna w geriatrii, np. u chorych z ∏agodnym rozrostem stercza,<br />
czy z jaskrà z wàskim kàtem przesàczania (19). W przeciwieƒstwie do amitryptyliny <strong>trazodon</strong> nie<br />
zaburza funkcji poznawczych u starszych pacjentów (20).<br />
POWINOWACTWO<br />
Wykres 6: Blokowanie receptorów muskarynowych przez leki przeciwdepresyjne.<br />
Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 10 7 .<br />
Wg Richelsona, 1994.<br />
• Uk∏ad histaminergiczny<br />
Trazodon blokuje receptor histaminowy H1 z niewielkà si∏à i jest ma∏o prawdopodobne, aby jego<br />
uspokajajàce dzia∏anie odbywa∏o si´ za poÊrednictwem uk∏adu histaminergicznego.<br />
Mechanizm dzia∏ania psychotropowego<br />
Pomimo, ˝e mechanizm dzia∏ania psychotropowego <strong>trazodon</strong>u nie jest dotàd w pe∏ni poznany,<br />
wi´kszoÊç podr´czników psychofarmakologii podkreÊla wag´ jego po∏àczonego antagonistyczno–<br />
agonistycznego wp∏ywu na uk∏ad serotoninergiczny.<br />
Pierwsi badacze (21,22) sugerowali, ˝e przeciwdepresyjne dzia∏anie <strong>trazodon</strong>u jest spowodowane<br />
zahamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny (selektywnym wobec wychwytu zwrotnego<br />
noradrenaliny i dopaminy). Jednak, jak widaç na wykresie nr 2, <strong>trazodon</strong> hamuje wychwyt zwrotny<br />
5–HT o rzàd wielkoÊci s∏abiej ni˝ leki z grupy SSRI. Majàc to na uwadze, niektórzy autorzy sàdzà, ˝e<br />
jest ma∏o prawdopodobne, aby to dzia∏anie mia∏o podstawowe znaczenie kliniczne w odniesieniu do<br />
mechanizmu dzia∏ania przeciwdepresyjnego (15,23,24).<br />
Trazodon mo˝e wykazywaç efekt przeciwdepresyjny równie˝ poprzez inne mechanizmy. Jego<br />
d∏ugotrwa∏e podawanie, podobnie jak w przypadku wielu innych leków przeciwdepresyjnych,<br />
powoduje obni˝enie wra˝liwoÊci presynaptycznych receptorów serotoninowych (25). Podczas gdy<br />
pobudzanie ich zmniejsza aktywnoÊç bioelektrycznà komórek serotoninowych, desensytyzacja - nasila<br />
neurotransmisj´.<br />
8
Trazodon posiada tak˝e wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT1A,<br />
co prawdopodobnie ma zwiàzek z jego w∏aÊciwoÊciami przeciwdepresyjnymi<br />
i przeciwl´kowymi.<br />
Najbardziej widoczne dzia∏anie farmakologiczne <strong>trazodon</strong>u to antagonistyczny<br />
wp∏yw na receptory 5-HT2 (zw∏aszcza 5-HT2A (15)) oraz hamowanie<br />
modyfi kowanych przez nie reakcji behawioralnych. W wielu badaniach doÊwiadczalnych (29,30)<br />
wykazano, ˝e <strong>trazodon</strong> hamuje wyst´powanie reakcji typowych dla stymulacji receptorów 5-HT2<br />
(28).<br />
Niezale˝nie od antagonizmu farmakologicznego d∏ugotrwa∏e podawanie <strong>trazodon</strong>u powoduje<br />
zmniejszenie liczby i wra˝liwoÊci („down-regulacj´”) receptorów 5-HT2. To, ˝e antagoniÊci<br />
wywo∏ujà takà zmian´ jest zastanawiajàce, poniewa˝ „down-regulacja” wià˝e si´ zazwyczaj<br />
z przed∏u˝onà stymulacjà agonistami. Nieznane sà mechanizmy tego zjawiska. Antagonizm fi zyczny<br />
po∏àczony z „down-regulacjà” wywo∏ujà silne czynnoÊciowe zablokowanie transmisji modyfi -<br />
kowanej przez receptory 5-HT2.<br />
Mo˝na zatem stwierdziç, ˝e psychotropowy mechanizm dzia∏ania <strong>trazodon</strong>u wià˝e si´ z podwójnym<br />
oddzia∏ywaniem na uk∏ad serotoninergiczny: poprzez silny antagonizm 5-HT2 i umiarkowane<br />
zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Z tego powodu <strong>trazodon</strong> zosta∏ zakwalifi kowany<br />
jako antagonista receptorów serotoninowych (5-HT2) i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny<br />
- Serotonin (5-HT2) Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI).<br />
Prawdopodobnie istotne, aczkolwiek wcià˝ nie potwierdzone znaczenie dla powstawania efektu<br />
przeciwdepresyjnego i przeciwl´kowego majà tak˝e dzia∏ania farmakologiczne na inne uk∏ady:<br />
adrenergiczny (blokowanie receptorów presynaptycznych α2 (18)) czy uk∏ad GABA-ergiczny.<br />
Wykazano w badaniach na zwierz´tach, ˝e <strong>trazodon</strong> powoduje zwi´kszenie uwalniania noradrenaliny<br />
w OUN (27).<br />
Obserwowana podczas d∏ugotrwa∏ego stosowania <strong>trazodon</strong>u „down-regulacja” receptorów<br />
β-adrenergicznych (29,31,32), wyst´puje jako epifenomen i nie ma zwiàzku z jego przeciwdepresyjnym<br />
dzia∏aniem.<br />
9
FARMAKOKINETYKA<br />
Trójdzielne tabletki TRITTICO ® CR (Controlled Release – kontrolowane uwalnianie) zawierajà<br />
sprasowane mikrogranulki, wystandaryzowane pod wzgl´dem zawartoÊci <strong>trazodon</strong>u i posiadajàce<br />
mikro–pow∏ok´, dzi´ki której <strong>trazodon</strong> uwalniany jest stopniowo. Dowolne dzielenie tabletki nie<br />
zmienia jej w∏aÊciwoÊci.<br />
W przypadku TRITTICO ® CR zalecane jest podawanie leku raz na dob´, wieczorem.<br />
Wch∏anianie<br />
Przy podaniu doustnym nast´puje prawie ca∏kowita resorpcja leku. Biodost´pnoÊç <strong>trazodon</strong>u jest<br />
niezale˝na od wieku.<br />
Dane z krzywych rozk∏adu st´˝eƒ (wykres 7) pokazujà ró˝nice w st´˝eniach osoczowych <strong>trazodon</strong>u<br />
konwencjonalnego o natychmiastowym uwalnianiu i postaci CR.<br />
Wykres 7: Porównanie st´˝eƒ <strong>trazodon</strong>u w osoczu u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu 75 i 150 mg<br />
postaci konwencjonalnej o natychmiastowym uwalnianiu lub <strong>trazodon</strong>u CR. Wg Monteleone (136), 1993.<br />
Dzi´ki postaci CR maksymalne st´˝enie leku w surowicy jest ni˝sze i narasta wolniej w stosunku<br />
do konwencjonalnej formy <strong>trazodon</strong>u, co poprawia tolerancj´ leku (118,136). Pole pod krzywà<br />
zale˝noÊci st´˝enia od czasu (AUC 0–24) nie prezentuje znamiennej ró˝nicy, co znaczy, ˝e ca∏kowita<br />
iloÊç zresorbowanej substancji przy podawaniu obu postaci leku pozostaje prawie jednakowa.<br />
11
FARMAKOKINETYKA<br />
TRAZODONU<br />
Tmax (h) czas potrzebny do osiàgni´cia<br />
st´˝enia maksymalnego<br />
Cmax (µg/ml) maksymalne st´˝enie<br />
osiàgane w osoczu<br />
AUC 0-24 (µgh/ml) pole pod<br />
krzywà zale˝noÊci st´˝enia od czasu<br />
okreÊlajàce stopieƒ absorpcji leku<br />
postaç<br />
klasyczna<br />
75 mg 150 mg<br />
CR<br />
postaç<br />
klasyczna<br />
2 4 2 4<br />
CR<br />
0,98 0,75 1,71 1,20<br />
9,6 8,8 16,5 17,5<br />
T½ (h) czas po∏owicznej eliminacji 7 12 7 12<br />
Tabela 1: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych <strong>trazodon</strong>u konwencjonalnego o natychmiastowym<br />
uwalnianiu i postaci CR. Wg Monteleone (136), 1993.<br />
Kinetyka stanu stabilnego<br />
Po oko∏o trzech dobach podawania TRITTICO ® CR ustala si´ stan stabilny na poziomie zerowym<br />
0,16 µg/ml. Nie wyst´puje kumulacja leku podczas d∏ugotrwa∏ego stosowania.<br />
Wykres 8: Porównanie przebiegu krzywych st´˝eƒ <strong>trazodon</strong>u w osoczu (w piàtej dobie leczenia) przy podawaniu 3 razy<br />
na dob´ 50 mg konwencjonalnego <strong>trazodon</strong>u lub 150 mg <strong>trazodon</strong>u CR w jednej dawce. Wg Marzo (dane u producenta).<br />
12
FARMAKOKINETYKA STANU STABILNEGO<br />
3 x 50 mg 1 x 150 mg CR<br />
Cmax (µg/ml) 1,15 1,37<br />
Cmin (µg/ml) 0,38 0,16<br />
AUCSS (µgh/ml) 14,60 13,50<br />
Tabela 2: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych stanu stabilnego dla dawki dobowej <strong>trazodon</strong>u<br />
– 150 mg: przy podawaniu 3 razy na dob´ klasycznych tabletek 50 mg lub 150 mg <strong>trazodon</strong>u CR w jednej dawce.<br />
Wg Marzo (dane u producenta).<br />
Dystrybucja<br />
Trazodon wià˝e si´ silnie (89–95%) z bia∏kami osocza, g∏ównie albuminami (114). Obj´toÊç dystrybucji<br />
(Vd) wykazuje ró˝nice w zale˝noÊci od p∏ci, wieku i masy cia∏a. WartoÊci te sà wi´ksze u kobiet,<br />
osób w wieku starszym i oty∏ych (111).<br />
Metabolizm<br />
Metabolizm <strong>trazodon</strong>u odbywa si´ w wàtrobie poprzez reakcje hydroksylacji, oksydacji i N–oksydacji<br />
przy udziale enzymów nale˝àcych do systemu cytochromu P450 (114). Lek jest substratem dla<br />
enzymów: CYP3A4 i CYP2D6, nie posiada natomiast w∏aÊciwoÊci indukujàcych je lub hamujàcych.<br />
W wyniku przemian powstajà g∏ównie nieaktywne metabolity (ok. 99%), wydalane nast´pnie<br />
z moczem i ˝ó∏cià. Jedynym aktywnym spoÊród pi´ciu metabolitów <strong>trazodon</strong>u jest meta–chlorofenylopiperazyna<br />
(m–CPP) (112). St´˝enie m–CPP w osoczu osiàga wg ró˝nych autorów od 0,15<br />
do 1% st´˝enia <strong>trazodon</strong>u i nie wywiera istotnego farmakodynamicznego wp∏ywu po zastosowaniu<br />
<strong>trazodon</strong>u w dawkach terapeutycznych (110,115,116).<br />
Wydalanie<br />
Czas po∏owicznej eliminacji (t½) dla <strong>trazodon</strong>u CR wynosi oko∏o 12 godzin. Trazodon wydalany<br />
jest w wi´kszoÊci w postaci metabolitów (poni˝ej 1% w postaci niezmienionej) w 75% z moczem<br />
i 25% z ˝ó∏cià do przewodu pokarmowego.<br />
Badania u osób starszych wskazujà na wyd∏u˝enie czasu po∏owicznej eliminacji <strong>trazodon</strong>u. Wynika<br />
ono ze zmniejszenia szybkoÊci oczyszczania (klirensu) leku, na skutek os∏abienia aktywnoÊci<br />
metabolicznej wàtroby, jak i zwi´kszenia obj´toÊci dystrybucji w tej grupie wiekowej (111,179).<br />
Powy˝sze obserwacje sk∏oni∏y do ustalenia ni˝szych dawek terapeutycznych <strong>trazodon</strong>u u pacjentów<br />
geriatrycznych.<br />
Podsumowanie<br />
• TRITTICO ® CR – trójdzielne tabletki <strong>trazodon</strong>u o przed∏u˝onym uwalnianiu, dzi´ki zmniejszeniu<br />
maksymalnego st´˝enia leku w osoczu (Cmax) i wyd∏u˝eniu czasu, w którym st´˝enie leku utrzymuje<br />
si´ w osoczu w granicach st´˝eƒ terapeutycznych umo˝liwiajà stosowanie leku raz na dob´.<br />
• Powy˝sze w∏aÊciwoÊci postaci CR decydujà o lepszej tolerancji leku, uproszczonym dawkowaniu<br />
i wi´kszej wspó∏pracy pacjentów.<br />
13
WSKAZANIA<br />
TERAPEUTYCZNE<br />
wskazaniem do stosowania <strong>trazodon</strong>u (TRITTICO ® CR)<br />
sà stany depresyjne o ró˝nej etiologii,<br />
w tym depresja przebiegajàca z niepokojem.<br />
SkutecznoÊci <strong>trazodon</strong>u w grupie zaburzeƒ depresyjnych dowodzà badania kliniczne ró˝nego<br />
typu: otwarte, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie Êlepà próbà oraz porównawcze<br />
z innymi lekami (43–45,57–76,105–109 i in.).<br />
Obszerna dokumentacja kliniczna oraz powszechnoÊç stosowania <strong>trazodon</strong>u na ca∏ym Êwiecie<br />
(kilkadziesiàt milionów ukoƒczonych terapii lekiem), umo˝liwi∏y zebranie bogatych doÊwiadczeƒ terapeutycznych<br />
dotyczàcych leczenia <strong>trazodon</strong>em depresji, jak równie˝ innych zaburzeƒ.<br />
DOÂWIADCZENIA TERAPEUTYCZNE<br />
• Zaburzenia snu w depresji<br />
Pacjenci z depresjà cierpià powszechnie z powodu obni˝onej jakoÊci snu, zmniejszenia odsetka snu<br />
g∏´bokiego, skrócenia latencji i skracania porannej fazy REM. Trazodon zmienia korzystnie architektur´<br />
snu u pacjentów z depresjà, wyd∏u˝a czas trwania snu ca∏kowitego i g∏´bokiego oraz zwi´ksza<br />
efektywnoÊç snu (33–38).<br />
• BezsennoÊç zwiàzana z przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych<br />
Wiele skutecznych leków przeciwdepresyjnych, mo˝e byç nieefektywnych w leczeniu bezsennoÊci<br />
lub wr´cz jà wywo∏ywaç. W takim przypadku, mo˝na stosowaç benzodiazepiny, jednak efektem ich<br />
d∏ugotrwa∏ego podawania mo˝e byç uzale˝nienie i wzrost tolerancji wobec dzia∏ania nasennego.<br />
Szereg badaƒ (4,39,40,124) wskazuje na to, ˝e <strong>trazodon</strong> jest skutecznym lekiem u pacjentów depresyjnych<br />
z przewlek∏à, zaostrzonà lub nabytà bezsennoÊcià w zwiàzku z terapià innymi preparatami<br />
przeciwdepresyjnymi.<br />
• Zaburzenia l´kowe oraz l´k w depresji<br />
W wielu badaniach wykazano skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w <strong>zaburzeniach</strong> l´kowych o typie l´ku<br />
uogólnionego – GAD (79,193,194) i pourazowego zaburzenia stresowego – PTSD (151,152), jak<br />
równie˝ wyraêne i szybko wyst´pujàce dzia∏anie anksjolityczne u pacjentów z pierwotnym rozpoznaniem<br />
depresji (43,44,45) lub mieszanych zaburzeƒ l´kowo–depresyjnych (76,78).<br />
• Zaburzenia seksualne (w depresji i jatrogenne)<br />
Wyd∏u˝enie czasu trwania wzwodu i poprawa funkcji <strong>seksualnych</strong> u chorych leczonych <strong>trazodon</strong>em<br />
z powodu depresji sta∏y si´ powodem jego zastosowania w doustnej terapii zaburzeƒ wzwodu.<br />
Szereg badaƒ prowadzonych w po∏owie lat dziewi´çdziesiàtych wykaza∏o du˝à skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u<br />
w monoterapii (5,41,167,169) lub stosowanego razem z johimbinà (42) u pacjentów z zaburzeniami<br />
wzwodu pochodzenia psychogennego.<br />
15
• Przerwanie d∏ugotrwa∏ej terapii benzodiazepinami<br />
SkutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w redukowaniu l´ku i bezsennoÊci czyni go lekiem<br />
ch´tnie stosowanym u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi o du˝ym nasileniu<br />
tych objawów. Dodatkowo, terapia <strong>trazodon</strong>em mo˝e okazaç si´ pomocna<br />
w przerwaniu przewlek∏ego leczenia benzodiazepinami. Niektóre badania (49,86,149,196) wykaza∏y<br />
zdolnoÊç <strong>trazodon</strong>u do leczenia uzale˝nieƒ od benzodiazepin, mi´dzy innymi na drodze zmniejszania<br />
intensywnoÊci objawów odstawiennych (7).<br />
• Zespo∏y abstynencyjne<br />
Liczne badania potwierdzajà, ˝e <strong>trazodon</strong> mo˝e pe∏niç pomocniczà rol´ w leczeniu alkoholizmu<br />
(46,47,126). Ostatnie badanie otwarte z udzia∏em pacjentów, którzy przeszli wczeÊniej intensywnà<br />
detoksykacj´ wskazuje na to, ˝e 3–miesi´czna terapia <strong>trazodon</strong>em w znacznym stopniu redukuje<br />
g∏ód alkoholowy oraz towarzyszàce objawy depresyjne i l´kowe (48).<br />
• Bulimia nervosa<br />
Ukaza∏o si´ dotychczas kilka publikacji na temat stosowania <strong>trazodon</strong>u w leczeniu bulimii. Wyniki<br />
jednego z badaƒ klinicznych (10) kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udzia∏em 42 kobiet<br />
wskazujà na znaczàcà skutecznoÊç terapeutycznà <strong>trazodon</strong>u w zakresie zmniejszenia cz´stoÊci epizodów<br />
bulimicznych i wymiotów.<br />
• Niepokój i agresja u pacjentów z ot´pieniami i zaburzeniami organicznymi<br />
Wyniki oÊmiu badaƒ otwartych mówià o poprawie u 82% pacjentów z ot´pieniami i uszkodzeniem<br />
mózgu, leczonych <strong>trazodon</strong>em. W badaniu klinicznym (6) z podwójnie Êlepà próbà porównujàcym<br />
skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u i haloperidolu u 28 starszych pacjentów z demencjà, oba leki wywo∏a∏y<br />
podobnà popraw´ w zakresie niepokoju i agresji, przy lepszej ogólnej tolerancji <strong>trazodon</strong>u.<br />
• Objawy negatywne w przebiegu schizofrenii<br />
Trazodon stosowany ∏àcznie z neuroleptykami ∏agodnie redukuje ci´˝koÊç objawów negatywnych<br />
(wycofania, bladoÊci afektu, alogii) u pacjentów ze schizofrenià rezydualnà, bez zaostrzania objawów<br />
wytwórczych psychozy (9,50,51). Potencjalne korzyÊci pomocniczej terapii <strong>trazodon</strong>em w tej grupie<br />
chorych sà znacznie wi´ksze, ni˝ ewentualne ryzyko jego zastosowania.<br />
• Przewlek∏e zespo∏y bólowe<br />
Trazodon zosta∏ przebadany w ró˝nych schorzeniach przebiegajàcych z przewlek∏ym bólem. Podobnie<br />
jak inne leki przeciwdepresyjne, <strong>trazodon</strong> okaza∏ si´ bardziej skuteczny ni˝ placebo w zwalczaniu<br />
zespo∏ów bólowych u pacjentów z chorobami nowotworowymi, przynoszàc ulg´ w objawach<br />
takich jak ból, bezsennoÊç, l´k i depresja (12).<br />
• Dr˝enia i dyskinezy pochodzenia jatrogennego<br />
Trazodon jest z powodzeniem stosowany w leczeniu dr˝eƒ ró˝nego typu i jatrogennych dyskinez.<br />
Jego dzia∏anie przeciwdr˝enne jest zwiàzane z oÊrodkowym dzia∏aniem adrenolitycznym oraz przynajmniej<br />
w cz´Êci dzia∏aniem przeciwl´kowym (52). Dyskinezy wywo∏ane przez lewodop´, szczególnie<br />
dotyczàce: ust, twarzy i szyi zmniejszajà si´ w znacznym stopniu w trakcie leczenia <strong>trazodon</strong>em<br />
(11,117). Dyskinezy póêne, wtórne do przewlek∏ego leczenia neuroleptykami równie˝ cofajà si´, ale<br />
w mniejszym stopniu i w niektórych przypadkach tylko przejÊciowo (50,52,54,55,56).<br />
16
TRAZODON<br />
W ZABURZENIACH<br />
DEPRESYJNYCH<br />
G∏ównym wskazaniem do stosowania <strong>trazodon</strong>u (TRITTICO ® CR) sà stany depresyjne o ró˝nej<br />
etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem. Zespó∏ depresyjny jest jednà z najcz´stszych<br />
sytuacji klinicznych w praktyce psychiatrycznej, jednak jego symptomatologia nie zawsze u∏atwia<br />
rozpoznanie i odpowiednie leczenie przyczynowe. Wielu psychiatrów zwraca uwag´ na<br />
ró˝norodnoÊç postaci subklinicznych i atypowych form depresji, które wymagajà szczególnej<br />
uwagi i zindywidualizowanego podejÊcia. TrudnoÊci diagnostycznych i terapeutycznych nastr´czajà<br />
zw∏aszcza pacjenci z dominujàcymi objawami somatycznymi (tzw. depresja maskowana), l´kiem oraz<br />
objawami poznawczymi.<br />
Trazodon w <strong>zaburzeniach</strong> depresyjnych<br />
Przeprowadzone w wielu krajach porównawcze badania kliniczne oceniajàce skutecznoÊç<br />
przeciwdepresyjnà <strong>trazodon</strong>u wykaza∏y, ˝e jest ona znamiennie wi´ksza od placebo i porównywalna<br />
ze skutecznoÊcià leków trój– i czteropierÊcieniowych oraz nowych leków przeciwdepresyjnych<br />
(SSRI - Selektywnych Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny, SNRI - Selektywnych<br />
Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny i in.). WÊród osób przyjmujàcych<br />
<strong>trazodon</strong> wyst´puje znaczàca poprawa w zakresie objawów depresji (definiowana najcz´Êciej jako<br />
ponad 50%–owa redukcja punktacji w Skali Depresji Hamiltona). Ponadto w przeciwieƒstwie do<br />
leków trójpierÊcieniowych (TLPD) <strong>trazodon</strong> nie ma dzia∏ania antycholinergicznego i kardiotoksycznego,<br />
nie wp∏ywa na zmian´ masy cia∏a a tak˝e wolny jest od typowych dzia∏aƒ niepo˝àdanych leków<br />
serotoninergicznych.<br />
Dzia∏anie przeciwdepresyjne <strong>trazodon</strong>u jest zwiàzane z unikalnym po∏àczeniem silnego antagonizmu<br />
wobec receptorów 5–HT2 oraz s∏abszego, ale specyficznego hamowania wychwytu zwrotnego<br />
serotoniny. Dzi´ki temu <strong>trazodon</strong> wraz z podwy˝szaniem podstawowego nastroju, doÊç szybko<br />
poprawia objawy depresji pod postacià l´ku i zaburzeƒ snu, nie wywo∏ujàc jednoczeÊnie typowych<br />
dzia∏aƒ niepo˝àdanych zwiàzanych z nasileniem przewodnictwa serotoninergicznego (niepokoju,<br />
pobudzenia, bezsennoÊci i zaburzeƒ <strong>seksualnych</strong>). Ponadto <strong>trazodon</strong> wykazuje wysokie powinowactwo<br />
do receptora 5–HT1A, któremu przypisuje si´ zwiàzek z jego dzia∏aniem przeciwdepresyjnym<br />
i przeciwl´kowym. Niektórzy badacze sugerujà, ˝e blokowanie przez <strong>trazodon</strong> receptorów α2<br />
mo˝e mieç równie˝ dzia∏anie przeciwdepresyjne.<br />
SkutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w porównaniu<br />
z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi<br />
Leki trójpierÊcieniowe<br />
Porównawcze badania kliniczne wykaza∏y, ˝e skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u jest podobna do leków<br />
trójpierÊcieniowych, zarówno w depresji endogennej jak i nieendogennej, a tak˝e u osób starszych<br />
(57–59,82). Trazodon w porównaniu z lekami I generacji charakteryzuje si´ znacznie rzadziej<br />
wyst´pujàcymi dzia∏aniami niepo˝àdanymi i lepszà tolerancjà w d∏ugotrwa∏ej terapii.<br />
17
Badanie<br />
Mann<br />
1981<br />
Gershon<br />
1981<br />
Liczba<br />
pacjentów<br />
Tygodnie Leki Dawki<br />
poczàtkowe<br />
30 4 TRA 200<br />
IMI 100<br />
PLA<br />
263 4 TRA<br />
IMI<br />
PLA<br />
200<br />
100<br />
Dawki<br />
maksymalne<br />
600<br />
300<br />
600<br />
300<br />
Rozpoznanie Wspó∏czynnik poprawy Dzia∏ania<br />
niepo˝àdane<br />
depresje ≥50% TRA 70% AC: IMI>TRA>PLA<br />
endogenne HAM-D ↓ IMI 22%<br />
Amb<br />
PLA 11%<br />
depresje<br />
endogenne<br />
Szp<br />
≥50%<br />
HAM-D ↓<br />
TRA 47%<br />
IMI 57%<br />
PLA 25%<br />
AC: IMI>TRA=PLA<br />
Uwagi<br />
o skutecznoÊci<br />
TRA skuteczniejszy<br />
w 1 tygodniu<br />
TRA i IMI>PLA<br />
w 2 tygodniu<br />
TRA=IMI<br />
Goldberg<br />
1981<br />
387 6 TRA<br />
AMI<br />
PLA<br />
150<br />
75<br />
400<br />
200<br />
depresje nerwicowe<br />
Amb<br />
Êrednio-silna<br />
poprawa<br />
TRA 63%<br />
AMI 68%<br />
PLA 34%<br />
AC: AMI=TRA>PLA<br />
TRA>AMI<br />
w spowolnieniu<br />
Rickels,<br />
Case<br />
1982<br />
202 6 TRA<br />
AMI<br />
PLA<br />
200<br />
100<br />
400<br />
200<br />
depresje<br />
45% endogenne<br />
55% reaktywne<br />
Êrednio-silna<br />
poprawa<br />
TRA 72%<br />
AMI 78%<br />
PLA 34%<br />
AC: AMI>TRA>PLA<br />
Sed: AMI=TRA>PLA<br />
AMI vs. TRA<br />
trudne do<br />
oszacowania<br />
Fabre,<br />
Feighner<br />
1983<br />
110 52 TRA<br />
IMI<br />
200<br />
100<br />
600<br />
300<br />
depresje<br />
89% Êrednie i ci´˝kie<br />
≥50%<br />
HAM-D ↓<br />
TRA 67%<br />
IMI 37%<br />
AC: IMI>TRA<br />
Sed: TRA>IMI<br />
AA: TRA>IMI<br />
AD: TRA=IMI<br />
Al - Yassiri<br />
1981<br />
26 6 TRA<br />
IMI<br />
150<br />
75<br />
600<br />
300<br />
g∏´bokie depresje<br />
Szp i Amb<br />
HAM-D ↓ TRA 83%<br />
IMI 71%<br />
AC: IMI>TRA<br />
Sed: TRA>IMI<br />
AA, AD: TRA>IMI<br />
dzieƒ 4 i 22<br />
Kerr<br />
1984<br />
Carney<br />
1984<br />
75 6 TRA<br />
AMI<br />
50 6 TRA<br />
AMI<br />
150<br />
75<br />
150<br />
75<br />
300<br />
225<br />
300<br />
150<br />
depresje<br />
39% endogenne<br />
61% nieendogenne<br />
Szp i Amb<br />
depresje<br />
67% Szp<br />
80% endogenne<br />
Êrednio-silna<br />
poprawa<br />
pozytywna<br />
odpowiedê<br />
TRA 80%<br />
AMI 83%<br />
TRA 71%<br />
AMI 73%<br />
suchoÊç w ustach:<br />
AMI>TRA<br />
suchoÊç w ustach:<br />
AMI>TRA<br />
TRA=AMI<br />
w depresjach<br />
endogennych<br />
i nieendogennych<br />
AD: TRA=AMI<br />
AA: TRA>AMI<br />
w pierwszych 4<br />
tygodniach<br />
TRA - Trazodon<br />
IMI - Imipramina<br />
AMI - Amitryptylina<br />
PLA - Placebo<br />
Szp - pacjenci hospitalizowani<br />
Amb - pacjenci ambulatoryjni<br />
HAM-D - Skala Depresji Hamiltona<br />
Sed - sennoÊç<br />
AD - dzia∏anie przeciwdepresyjne<br />
AA - dzia∏anie przeciwl´kowe<br />
AC - dzia∏anie antycholinergiczne<br />
Tabela 3: Badania porównawcze <strong>trazodon</strong>u z trójpierÊcieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.<br />
Wg Schatzberga (59), 1987.<br />
Trazodon charakteryzuje si´ zwykle szybszym dzia∏aniem przeciwl´kowym i przeciwdepresyjnym<br />
w stosunku do imipraminy (43,60,105–wykres 9,120) i amitryptyliny (44,45,106). Znaczàca redukcja<br />
objawów nast´puje najcz´Êciej w ciàgu kilkunastu dni leczenia. W pierwszych dobach poprawie<br />
ulegajà zaburzenia snu, od oko∏o 4 doby ujawnia si´ dzia∏anie przeciwl´kowe, a po zakoƒczeniu<br />
pierwszego tygodnia leczenia – przeciwdepresyjne. Dzia∏ania cholinolityczne sà znacznie s∏abiej<br />
wyra˝one ni˝ przy stosowaniu TLPD.<br />
Niektórzy badacze (107) wykazali, ˝e zmiana leczenia z TLPD na <strong>trazodon</strong> spowodowa∏a wzrost<br />
wyleczeƒ w grupie pacjentów nie odpowiadajàcych na poprzednie leczenie o 56%, inni zaÊ (108), ˝e<br />
<strong>trazodon</strong> jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu w przypadkach, gdy zawiod∏y inne próby<br />
leczenia.<br />
Poczyniono te˝ obserwacj´, ˝e zbyt nag∏e podnoszenie dawki w fazie poczàtkowej mo˝e byç<br />
przyczynà cz´stszego przerywania kuracji (43,182).<br />
18
HAM-D<br />
Wykres 9: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna <strong>trazodon</strong>u w porównaniu z imipraminà.<br />
Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Feighnera (105), 1980.<br />
Leki czteropierÊcieniowe<br />
Z szeregu badaƒ przeprowadzonych w Europie (61–65,109) wynika, ˝e skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u<br />
jest porównywalna ze skutecznoÊcià mianseryny. WÊród badanych znaleêli si´ pacjenci z ró˝nych<br />
grup wiekowych (w tym starsi), pozostajàcy pod opiekà placówek psychiatrycznych lub lekarzy<br />
rodzinnych. Przebadano ∏àcznie 780 pacjentów i wykazano zbli˝onà skutecznoÊç obu leków<br />
w zakresie zwalczania depresji i l´ku. W badaniach porównawczych (64,65,109) prowadzonych<br />
wÊród pacjentów lekarzy rodzinnych (478 osób), zaobserwowano nieco lepszà tolerancj´ <strong>trazodon</strong>u<br />
wyra˝ajàcà si´ mniejszà cz´stoÊcià dzia∏aƒ niepo˝àdanych (65) i zwiàzanym z nià mniejszym odsetkiem<br />
przerwanych kuracji (64). U cz´Êci pacjentów (141) <strong>trazodon</strong> wykaza∏ wi´kszà skutecznoÊç<br />
w poprawie jakoÊci snu.<br />
Wykres 10: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna <strong>trazodon</strong>u w porównaniu z mianserynà i amitryptylinà.<br />
Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 5 tygodni leczenia. Wg Altamury (63), 1989.<br />
Dwa badania (66,67) porównywa∏y <strong>trazodon</strong> z maprotylinà w grupie 288 pacjentów. Przy zbli˝onej<br />
skutecznoÊci <strong>trazodon</strong> prezentowa∏ mniej dzia∏aƒ antycholinergicznych.<br />
19
SkutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w porównaniu<br />
z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi<br />
Badania porównawcze z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi (sertralinà,<br />
fluoksetynà, fluwoksaminà, wenlafaksynà i bupropionem) wykaza∏y, ˝e majà one<br />
podobnà do <strong>trazodon</strong>u skutecznoÊç przeciwdepresyjnà. Wyniki badaƒ (68,69) sugerujà, ˝e <strong>trazodon</strong><br />
dzia∏a szybciej, ni˝ niektóre nowe leki przeciwdepresyjne.<br />
• Badania z sertralinà<br />
Trazodon porównywano z sertralinà w badaniu z podwójnie Êlepà próbà trwajàcym 6 tygodni<br />
przy udziale 218 pacjentów z depresjà (72). Obydwie kuracje by∏y skuteczne a w grupie pacjentów<br />
przyjmujàcych <strong>trazodon</strong> obserwowano nieznacznie wi´kszà popraw´, mierzonà w Skali Depresji<br />
Hamiltona.<br />
Wykres 11: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna <strong>trazodon</strong>u w porównaniu z sertralinà.<br />
Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Tsutsui (72), 1996.<br />
• Badania z fluoksetynà<br />
HAM-D<br />
Wykres 12: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna <strong>trazodon</strong>u w porównaniu z fl uoksetynà.<br />
Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Perry’ego (68), 1989.<br />
20
W kilku badaniach porównawczych z podwójnie Êlepà próbà (68,70,71,178)<br />
<strong>trazodon</strong>u i fluoksetyny w ∏àcznej grupie 238 pacjentów ambulatoryjnych, wykazano<br />
podobnà skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo obu leków. W jednym z badaƒ (68)<br />
stwierdzono wi´kszà popraw´ wyników w Skali HAM–D w grupie leczonej <strong>trazodon</strong>em<br />
pod koniec 3 tygodnia leczenia (wykres 12), w innym po 6 tygodniach<br />
(71). W czasie pozosta∏ego okresu leczenia nie zaobserwowano znamiennych statystycznie ró˝nic<br />
w skutecznoÊci obu leków. W dwóch badaniach (70,71) <strong>trazodon</strong> wykaza∏ wi´kszà efektywnoÊç ni˝<br />
fluoksetyna w terapii zaburzeƒ snu.<br />
• Badania z fluwoksaminà<br />
Badanie wielooÊrodkowe z podwójnie Êlepà próbà porównujàce dzia∏anie <strong>trazodon</strong>u i fluwoksaminy<br />
u 223 pacjentów z depresjà wykaza∏o równowa˝nà skutecznoÊç terapeutycznà obu leków<br />
(73). W tym badaniu wspó∏czynnik poprawy wynosi∏ 61.4% przy leczeniu <strong>trazodon</strong>em i 63% przy<br />
leczeniu fluwoksaminà.<br />
Wykres 13: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna <strong>trazodon</strong>u w porównaniu z fl uwoksaminà.<br />
Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Namikiego (73), 1996.<br />
• Badania z wenlafaksynà<br />
HAM-D<br />
Wykres 14: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna <strong>trazodon</strong>u w porównaniu z wenlafaksynà.<br />
Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Cunninghama (74), 1994.<br />
21
W wielooÊrodkowym badaniu z podwójnie Êlepà próbà, kontrolowanym<br />
placebo, przeprowadzonym przy udziale 225 pacjentów ambulatoryjnych ogólne<br />
dzia∏anie przeciwdepresyjne <strong>trazodon</strong>u by∏o porównywalne z dzia∏aniem wenlafaksyny<br />
(74). Wenlafaksyna wykaza∏a wi´kszà skutecznoÊç w zakresie zaburzeƒ<br />
poznawczych i spowolnienia, natomiast <strong>trazodon</strong> w <strong>zaburzeniach</strong> snu.<br />
SkutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u wobec specyficznych objawów<br />
zespo∏u depresyjnego i ró˝nych form depresji<br />
Bioràc pod uwag´ zarówno przes∏anki farmakodynamiczne, jak i doÊwiadczenia terapeutyczne<br />
<strong>trazodon</strong> powinien byç stosowany zw∏aszcza w umiarkowanych i ci´˝kich przypadkach depresji<br />
przybiegajàcej z nasilonym l´kiem, niepokojem, pobudzeniem oraz ró˝nymi formami bezsennoÊci<br />
(123). Mo˝e byç lekiem alternatywnym w depresji lekoopornej i z cz´stymi nawrotami (107,108).<br />
Wskazany jest jako uzupe∏nienie terapii innymi lekami przeciwdepresyjnymi, które mogà powodowaç<br />
zaburzenia snu (4,39,124) lub funkcji <strong>seksualnych</strong>, zw∏aszcza w postaci zaburzeƒ erekcji (SSRI,<br />
wenlafaksyna). Jest równie˝ wskazany w przypadkach wspó∏wyst´powania depresji z zaburzeniami<br />
l´kowymi (zw∏aszcza w mieszanym zaburzeniu l´kowo–depresyjnym) oraz z przewlek∏ymi zespo∏ami<br />
bólowymi.<br />
Jest szeroko stosowany jako skuteczny lek w terapii uzale˝nienienia od benzodiazepin i alkoholu<br />
wspó∏wyst´pujàcych z zaburzeniami nastroju. Trazodon redukuje bowiem niepokój, l´k<br />
i zaburzenia snu zwiàzane z odstawieniem tych substancji, ale tak˝e ze wzgl´du na swoje g∏ówne<br />
dzia∏anie przeciwdepresyjne dzia∏a korzystnie u osób, u których obni˝enie nastroju jest jednym<br />
z czynników sprzyjajàcych nadu˝ywaniu alkoholu lub anksjolityków (48,125,126). JednoczeÊnie<br />
w przeciwieƒstwie do wi´kszoÊci leków przeciwl´kowych i nasennych <strong>trazodon</strong> nie wywo∏uje tolerancji<br />
i nie ma dzia∏ania uzale˝niajàcego (86).<br />
Leczenie d∏ugoterminowe i zapobieganie nawrotom<br />
Trazodon to lek skuteczny oraz dobrze tolerowany w terapii d∏ugoterminowej i rzadko odstawiany<br />
przez pacjentów z powodu dzia∏aƒ niepo˝àdanych.<br />
HAM-D<br />
Wykres 15: D∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna <strong>trazodon</strong>u w porównaniu z imipraminà.<br />
Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 12 miesi´cy leczenia. Wg Fabre’a i Feighnera (76), 1983.<br />
22
Jego d∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna oceniana by∏a w 12-miesi´cznym<br />
badaniu z podwójnie Êlepà próbà w porównaniu z imipraminà<br />
u pacjentów ambulatoryjnych z umiarkowanà i ci´˝kà depresjà (76). Wyniki<br />
44 pacjentów, którzy ukoƒczyli pe∏ne badanie (wykres 15) wykaza∏y wy˝szà<br />
skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u we wszystkich pomiarach. Wyraêne ró˝nice by∏y widoczne<br />
w poszczególnych wynikach Skali HAM–D oraz CGI. Ponadto pacjenci leczeni imipraminà wymagali<br />
wi´kszej modyfikacji dawek podczas kuracji ni˝ pacjenci leczeni <strong>trazodon</strong>em. Zaobserwowano<br />
znacznie cz´stsze wyst´powanie dr˝eƒ i dzia∏aƒ antycholinergicznych w grupie z imipraminà, natomiast<br />
sennoÊci u pacjentów stosujàcych <strong>trazodon</strong>.<br />
Trwa∏a poprawa kliniczna utrzymywa∏a si´ u 12–tu pacjentów stosujàcych <strong>trazodon</strong> przez kolejne<br />
36 miesi´cy w warunkach badania otwartego.<br />
Powy˝sze wyniki potwierdzajà rezultaty wczeÊniejszego 12–to miesi´cznego badania porównawczego<br />
z imipraminà, z u˝yciem podwójnie Êlepej próby (127).<br />
W jednej z metaanaliz (80) oceniono skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w profilaktyce nawrotów epizodów<br />
depresyjnych w porównaniu do klasycznych leków trójpierÊcieniowych. Odsetek nawrotów po<br />
12–tu miesiàcach leczenia dla <strong>trazodon</strong>u wyniós∏ 16% a dla imipraminy – 29%.<br />
% NAWROTÓW PO 12 MIESIÑCACH LECZENIA<br />
Wykres 16: D∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna <strong>trazodon</strong>u w porównaniu z imipraminà.<br />
Odsetek nawrotów po 12 miesiàcach leczenia. Wg Fabre’a (80), 1989.<br />
Minimalny okres kontynuacji leczenia <strong>trazodon</strong>em powinien wynosiç 6 miesi´cy. W czasie kontynuacji<br />
leczenia dawka <strong>trazodon</strong>u powinna byç nie mniejsza ni˝ stosowana w fazie aktywnej.<br />
Objawy depresyjne w schizofrenii i zaburzeniu schizoafektywnym<br />
Ze wzgl´du na w∏asnoÊci farmakologiczne <strong>trazodon</strong> posiada pewne istotne cechy upodobniajàce<br />
go do atypowych neuroleptyków, takich jak klozapina, olanzapina i risperidon (antagonizm wobec<br />
receptorów 5–HT2A). Nie wykazuje jednak dzia∏ania przeciwpsychotycznego, natomiast ma zaznaczony<br />
korzystny wp∏yw na objawy depresyjne towarzyszàce tym zaburzeniom (depresja popsychotyczna,<br />
typ depresyjny zaburzenia schizoafektywnego) (138). W kolejnych badaniach wykazano, ˝e<br />
<strong>trazodon</strong> mo˝e zmniejszaç nasilenie objawów negatywnych, nie niosàc ze sobà jednoczeÊnie ryzyka<br />
zaostrzenia objawów wytwórczych (9,50,51).<br />
23
Podsumowanie<br />
• Trazodon to lek przeciwdepresyjny o szybko wyst´pujàcym i wyraênym efekcie przeciwdepresyjnym,<br />
przeciwl´kowym i normalizujàcym sen.<br />
• Jest dobrze tolerowany w leczeniu d∏ugoterminowym, nie wymaga cz´stego dostosowywania<br />
dawki i charakteryzuje si´ niskim odsetkiem nawrotów.<br />
• Ma minimalne dzia∏anie antycholinergiczne i kardiotoksyczne, co wraz z niskim ryzykiem<br />
zwiàzanym z przedawkowaniem i stosunkowo rzadko wyst´pujàcymi interakcjami czyni go lekiem<br />
z wyboru w wielu grupach osób, tak˝e ze schorzeniami somatycznymi i w wieku podesz∏ym.<br />
24
TRAZODON<br />
W ZABURZENIACH<br />
L¢KOWYCH<br />
L´k nale˝y do najcz´Êciej spotykanych objawów zaburzeƒ psychicznych. Wyst´puje jako objaw<br />
osiowy w <strong>zaburzeniach</strong> l´kowych i towarzyszy wi´kszoÊci innych zaburzeƒ – w psychozach, <strong>zaburzeniach</strong><br />
afektywnych, <strong>zaburzeniach</strong> zwiàzanych z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych.<br />
L´k jest z∏o˝onym objawem. Obejmuje zarówno sk∏adniki poznawcze, somatyczne jak i emocjonalne<br />
i behawioralne. Sk∏adnikami poznawczymi sà myÊli o zagro˝eniu i wyolbrzymianie rzeczywistej<br />
wielkoÊci niebezpieczeƒstwa. Sk∏adniki somatyczne to m.in. bladoÊç skóry, „g´sia skórka”, napinanie<br />
si´ mi´Êni, wzrost t´tna, przyspieszenie oddechu, rozszerzenie naczyƒ obwodowych, pocenie si´,<br />
suchoÊç w ustach. Elementy sk∏adowe emocjonalne to uczucie silnej obawy, przera˝enia, paniki,<br />
uczucie dreszczy przechodzàcych po ciele. Behawioralne przejawy l´ku obejmujà g∏ównie unikanie,<br />
wycofanie, zastygniecie lub agresj´. W ró˝nych <strong>zaburzeniach</strong> l´kowych objawy te wyst´pujà w charakterystycznych<br />
uk∏adach.<br />
Zaburzenia l´kowe<br />
Ostatnie dekady zmieni∏y sposób myÊlenia o <strong>zaburzeniach</strong> l´kowych. Poniewa˝ przez lata traktowano<br />
je jako „nerwice” utrwali∏o si´ przekonanie, ˝e metodà leczenia z wyboru jest psychoterapia.<br />
Pionierskie prace Kleina (190) wykaza∏y, ˝e w leczeniu zaburzeƒ l´kowych skuteczne mogà byç leki<br />
psychotropowe. Osiàgni´cia wspó∏czesnej neurobiologii dostarczajàce szeregu danych o biologicznym<br />
pod∏o˝u zaburzeƒ l´kowych uzasadniajà podejÊcie farmakoterapeutyczne.<br />
W etiologii zaburzeƒ l´kowych postulowana jest zaburzona transmisja bodêców poprzez postsynaptyczne<br />
receptory serotoninowe takie jak: 5–HT2A/2C i 5–HT3 oraz cz´Êciowo tak˝e 5–HT1A.<br />
Udzia∏ tego uk∏adu uzasadniajà dane oparte o zwierz´ce modele zaburzeƒ l´kowych, gdzie m.in.<br />
obserwowano zmniejszenie zachowaƒ unikajàcych po podaniu serotoniny oraz przede wszystkim<br />
skutecznoÊç inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w leczeniu wszystkich zaburzeƒ l´kowych<br />
(85).<br />
Druga koncepcja wià˝e powstawanie i przewodzenie reakcji l´kowej z uk∏adem noradrenergicznym,<br />
zw∏aszcza drogami zwiàzanymi z jàdrem miejsca sinawego (locus coeruleus), poprzez substancj´<br />
szarà oko∏owodociàgowà i jàdrami cia∏a migda∏owatego. Za koncepcjà tà przemawiajà: stwierdzenie<br />
terapeutycznego dzia∏ania leków hamujàcych zwrotny wychwyt noradrenaliny (NA) oraz wyzwalanie<br />
napadów paniki poprzez podawanie antagonisty receptora α2 – johimbiny lub agonisty receptorów<br />
β – izoproterenolu.<br />
Dzia∏anie farmakologiczne <strong>trazodon</strong>u<br />
Trazodon nale˝y do grupy leków antydepresyjnych okreÊlanej jako SARI.<br />
Silnie blokuje postsynaptyczne receptory 5–HT2 oraz ma umiarkowany wp∏yw hamujàcy na wychwyt<br />
zwrotny serotoniny. Blokowanie receptorów 5–HT2A zmniejsza nasilenie l´ku i pobudzenia,<br />
wyd∏u˝a i pog∏´bia sen, poprawia nastrój oraz funkcje seksualne (orgazm, libido).<br />
Innym dzia∏aniem receptorowym <strong>trazodon</strong>u jest wp∏yw na presynaptyczne receptory serotoninowe<br />
5–HT1A, os∏abiajàcy przewodzenie l´ku.<br />
Trazodon mo˝e tak˝e modyfi kowaç uwalnianie noradrenaliny poprzez antagonistyczne dzia∏anie<br />
w stosunku do presynaptycznych, hamujàcych receptorów adrenergicznych typu α2.<br />
25
Dzia∏anie leków aktywnych w obu uk∏adach: serotoninergicznym i noradrenergicznym<br />
mo˝na okreÊliç jako dzia∏anie o szerokim zakresie terapeutycznym<br />
i jest to uzasadnienie stosowania tych leków (w tym <strong>trazodon</strong>u) w ró˝nych <strong>zaburzeniach</strong>.<br />
Zastosowanie <strong>trazodon</strong>u w leczeniu l´ku w depresji<br />
i zaburzeƒ l´kowych<br />
Trazodon z racji wy˝ej wspomnianych w∏aÊciwoÊci farmakologicznych znalaz∏ zastosowanie w leczeniu<br />
l´ku towarzyszàcego depresji oraz zaburzeƒ l´kowych. Istnieje szereg danych potwierdzajàcych<br />
jego skutecznoÊç w tych wskazaniach. G∏ównie z racji d∏ugiej historii leku, ocena wczeÊniejszych<br />
badaƒ <strong>trazodon</strong>u w <strong>zaburzeniach</strong> l´kowych jest utrudniona ze wzgl´du na stosowanie ró˝norodnych<br />
kryteriów diagnostycznych wobec tej grupy zaburzeƒ. Nowsze badania dotyczà g∏ównie leczenia<br />
pourazowego zaburzenia stresowego, zaburzenia z l´kiem panicznym oraz uogólnionego zaburzenia<br />
l´kowego.<br />
Zastosowanie <strong>trazodon</strong>u w mieszanym zaburzeniu l´kowo–depresyjnym<br />
oraz w leczeniu l´ku towarzyszàcego depresji<br />
W codziennej praktyce lekarskiej cz´sto trudne jest rozró˝nienie pomi´dzy zaburzeniem l´kowym<br />
a afektywnym, poniewa˝ depresja i l´k sà ze sobà mocno powiàzane. Istotny jest wi´c taki dobór<br />
leku przeciwdepresyjnego, który nie nasila∏by l´ku pacjenta.<br />
W badaniach porównawczych <strong>trazodon</strong>u (43,44) u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi<br />
i towarzyszàcym l´kiem wykazano, ˝e <strong>trazodon</strong> posiada wczeÊniejsze, porównywalne z imipraminà<br />
i bardziej skuteczne od amitryptyliny – dzia∏anie anksjolityczne.<br />
W badaniu porównujàcym <strong>trazodon</strong> z amitryptylinà i diazepamem u pacjentów z depresjà w wieku<br />
podesz∏ym (45) wykazano, ˝e powoduje on szybkie – obserwowane ju˝ w 2 tygodniu leczenia<br />
– zmniejszenie l´ku, oraz najwi´kszà wÊród wymienionych leków popraw´ w zakresie nasilenia l´ku<br />
po 6 tygodniach leczenia, ocenianà przy u˝yciu Wizualnej Skali Analogowej.<br />
Wykres 17: Wizualna Skala Analogowa i ocena nasilenia l´ku u pacjentów z depresjà leczonych diazepamem,<br />
amitryptylinà lub <strong>trazodon</strong>em. Wg Athera (45), 1985.<br />
W 6–tygodniowym badaniu (78) z podwójnie Êlepà próbà prowadzonym u 228 pacjentów podstawowej<br />
opieki zdrowotnej z mieszanymi zaburzeniami l´kowo–depresyjnymi porównywano skutecznoÊç<br />
i tolerancj´ <strong>trazodon</strong>u i dotiepiny. Zaobserwowano znamiennà popraw´ stanu klinicznego pacjentów<br />
26
w obu grupach (spadek nasilenia l´ku mierzonego w Skali L´ku Hamiltona z 21,3<br />
do 7,1 pkt. u pacjentów leczonych <strong>trazodon</strong>em), bez istotnych ró˝nic pomi´dzy<br />
nimi i podobny profi l dzia∏aƒ niepo˝àdanych obu leków.<br />
W innym badaniu (77) porównywano skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u i chlordiazepoksydu<br />
u 83 pacjentów z mieszanymi zaburzeniami l´kowymi. Oba leki wykaza∏y<br />
porównywalnà i wysoce znamiennà popraw´ (p
W badaniu tym wykazali, ˝e <strong>trazodon</strong> po oÊmiu tygodniach stosowania<br />
w Êredniej dawce 250 mg nie jest skutecznym lekiem w leczeniu l´ku napadowego.<br />
Odmienne wnioski wynikajà z badania Mavissakaliana i wsp. (129), w którym<br />
stwierdzano znaczàcà popraw´ wszystkich ocenianych wskaêników nasilenia<br />
zaburzenia (liczba ataków paniki, fobiczne unikanie, nasilenie l´ku mierzone<br />
w Skali L´ku Hamiltona) w czasie oÊmiotygodniowego leczenia. Stosowano w nim wy˝szà dawk´<br />
<strong>trazodon</strong>u 300 mg dziennie. Ograniczeniem obu badaƒ jest to, ˝e zosta∏y przeprowadzone na ma∏ej<br />
grupie pacjentów.<br />
Wyniki obu badaƒ mia∏y potwierdzaç udzia∏ bàdê uk∏adu noradrenergicznego, bàdê serotoninergicznego<br />
w etiologii l´ku napadowego. Wspó∏czeÊnie podejÊcie to wydaje si´ nie mieç uzasadnienia,<br />
bioràc pod uwag´ funkcjonalnà zale˝noÊç obu uk∏adów. Trazodon poprzez dzia∏anie na receptory<br />
α nasila równie˝ transmisj´ noradrenergicznà. SkutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w leczeniu l´ku napadowego<br />
wymaga sprawdzenia w dalszych randomizowanych i kontrolowanych badaniach.<br />
Trazodon w uogólnionym zaburzeniu l´kowym (GAD)<br />
Mechanizmy receptorowe i przekaênikowe zwiàzane z uogólnionych zaburzeniem l´kowym nie<br />
sà do koƒca poznane. SkutecznoÊç buspironu - cz´Êciowego agonisty 5–HT1A i leków z grupy SSRI<br />
wskazuje na udzia∏ uk∏adu serotoninergicznego w GAD. Stwierdzano równie˝ - choç wyniki badaƒ<br />
nie sà spójne - rol´ uk∏adu noradrenergicznego w tym zaburzeniu: obserwowano wzrost st´˝enia<br />
noradrenaliny i jej metabolitów w osoczu, zmniejszonà liczb´ p∏ytkowych receptorów α2, jak równie˝<br />
zmniejszonà wra˝liwoÊç receptorów adrenergicznych.<br />
Przeglàd badaƒ z u˝yciem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu GAD potwierdza, ˝e <strong>trazodon</strong><br />
obok imipraminy i wenlafaksyny wykazuje w porównaniu do placebo wy˝szà skutecznoÊç w terapii<br />
uogólnionego zaburzenia l´kowego (193,194).<br />
W badaniu Rickelsa i wsp. (79) porównywano skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u, imipraminy, diazepamu<br />
oraz placebo u 230 pacjentów z zaburzeniami o typie leku uogólnionego. U pacjentów leczonych<br />
diazepamem zaobserwowano najwi´kszà popraw´ w zakresie l´ku podczas 2 pierwszych tygodni,<br />
z najlepszà odpowiedzià na leczenie w zakresie objawów somatycznych.<br />
Od 3 do 8–ego tygodnia badania <strong>trazodon</strong> i imipramina osiàgn´∏y skutecznoÊç przeciwl´kowà<br />
porównywalnà, bàdê lepszà od diazepamu, z wi´kszà poprawà w zakresie objawów psychicznych:<br />
napi´cia, niepokoju i postrzegania (wykres 19).<br />
WÊród pacjentów, którzy ukoƒczyli leczenie umiarkowanà i znacznà popraw´ obserwowano<br />
u 69% pacjentów leczonych <strong>trazodon</strong>em, 66% – diazepamem, 73% – imipraminà i 47% – placebo.<br />
Wykres 19: SkutecznoÊç dzia∏ania przeciwl´kowego <strong>trazodon</strong>u w porównaniu z diazepamem. Ârednia wyników w Skali<br />
HAM–A (Podskala objawów psychicznych) w okresie 8 tygodni leczenia. Wg Rickelsa (79), 1993.<br />
28
Trazodon w <strong>zaburzeniach</strong> obsesyjno–kompulsyjnych<br />
Kilka nie kontrolowanych badaƒ klinicznych z drugiej po∏owy lat 80–tych<br />
(119,121,122,134,135) donosi∏o o poprawie w zakresie zaburzeƒ obsesyjno–kompulsyjnych<br />
towarzyszàcych zaburzeniom depresyjnym podczas leczenia<br />
<strong>trazodon</strong>em. Jednak póêniejsze kontrolowane badanie Pigotta (195) z podwójnie<br />
Êlepà próbà nie potwierdzi∏o tych obserwacji.<br />
Trazodon w <strong>zaburzeniach</strong> przystosowawczych<br />
L´k jest cz´stym objawem w <strong>zaburzeniach</strong> przystosowawczych, równie˝ tych zwiàzanych<br />
z doÊwiadczeniem ci´˝kiej czy nieuleczalnej choroby. Dwa pilota˝owe badania wskazujà na mo˝liwoÊç<br />
leczenia <strong>trazodon</strong>em tych stanów. Trazodon wykaza∏ wi´kszà skutecznoÊç w porównaniu do klorazepatu<br />
w zwalczaniu l´ku u pacjentów z rozpoznanà chorobà nowotworowà (133) oraz u pacjentów<br />
– nosicieli wirusa HIV (132).<br />
We wszystkich badaniach z u˝yciem <strong>trazodon</strong>u u pacjentów z zaburzeniami l´kowymi obserwowano<br />
ma∏e nasilenie dzia∏aƒ niepo˝àdanych.<br />
Trazodon, który jest alternatywà dla stosowania benzodiazepin, nie wykazuje dzia∏ania uzale˝niajàcego<br />
(86). Szczególnie istotne jest to w przypadku pacjentów z PTSD, u których bardzo<br />
cz´sto stwierdzane jest wspó∏istniejàce uzale˝nienie.<br />
Ponadto <strong>trazodon</strong> mo˝e byç z powodzeniem stosowany w leczeniu uzale˝nienia od benzodiazepin<br />
(7,49,196).<br />
Podsumowanie<br />
• Trazodon stanowi interesujàcà i wiele obiecujàcà alternatyw´ dla leków stosowanych dotychczas<br />
w Polsce w farmakoterapii zaburzeƒ l´kowych.<br />
• Celowe jest zastosowanie <strong>trazodon</strong>u w leczeniu pourazowego zaburzenia stresowego i uogólnionego<br />
zaburzenia l´kowego.<br />
• Trazodon znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów reagujàcych niepokojem i zaburzeniami<br />
snu na terapi´ lekami z grupy SSRI oraz uzale˝nionych jatrogennie od benzodiazepin.<br />
• Jest skuteczny w leczeniu l´ku u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi, a tak˝e – jako lek dodatkowy<br />
– u pacjentów z psychozami (w odró˝nieniu od TLPD nie nasila objawów psychozy).<br />
29
TRAZODON<br />
W ZABURZENIACH SNU<br />
Zaburzenia snu, depresja, bezsennoÊç<br />
Zaburzenia snu sà jednà z najcz´stszych dolegliwoÊci psychicznych zg∏aszanych przez pacjentów,<br />
ale jednoczeÊnie jest to objaw ma∏o specyficzny. Wi´kszoÊç pacjentów z zaburzeniami snu ma tak˝e<br />
inne problemy psychologiczne i psychiatryczne. Najcz´Êciej sà to zaburzenia z kr´gu depresji: epizod<br />
„du˝ej” depresji, dystymia, zaburzenia adaptacyjne przebiegajàce pod postacià reakcji depresyjnej,<br />
a tak˝e inne zaburzenia psychiczne (w tym nadu˝ywanie Êrodków psychotropowych) i somatyczne.<br />
Jedynie ok. 13% pacjentów z zaburzeniami snu cierpi na bezsennoÊç psychofi zjologicznà, co stanowi<br />
1–2% populacji. Skargi na zbyt krótki sen lub z∏à jego jakoÊç zg∏asza natomiast od 10 do 40%<br />
populacji.<br />
Wykres 20: Przyczyny przewlek∏ej bezsennoÊci. Wg Sateii (156), 2000, modyfikacja.<br />
Kolorem ˝ó∏tym zaznaczone sà grupy zaburzeƒ snu, w których <strong>trazodon</strong> wykazuje skutecznoÊç leczenia.<br />
Zaburzenia snu, a zw∏aszcza bezsennoÊç, mogà byç pierwszym, wczesnym objawem depresji<br />
wyprzedzajàcym jej wystàpienie o wiele lat. Odpowiednio wczesne rozpoznanie i leczenie<br />
bezsennoÊci mo˝e zapobiec wystàpieniu zaburzeƒ depresyjnych. Z drugiej zaÊ strony, niew∏aÊciwe<br />
leczenie zaburzeƒ snu w czasie depresji sprzyja jej nawrotom.<br />
Zwiàzek pomi´dzy depresjà i bezsennoÊcià nie jest do koƒca wyjaÊniony. Neurofi zjologiczne<br />
pod∏o˝e obustronnych powiàzaƒ mi´dzy depresjà i bezsennoÊcià mo˝e byç zwiàzane z czynnikami<br />
osobowoÊciowymi, hormonalnymi (nadmierne wydzielanie kortykoliberyny – CRF), wspólnym<br />
pod∏o˝em neuroanatomicznym i genetycznym.<br />
BezsennoÊç w ró˝nych formach jest jednym z g∏ównych objawów zespo∏u depresyjnego.<br />
Najcz´Êciej wyst´pujà trudnoÊci z zasypianiem (wyd∏u˝ona latencja snu), ale najbardziej typowe<br />
jest przedwczesne wybudzanie si´, trudnoÊci z utrzymaniem ciàg∏oÊci snu oraz sen nieregenerujàcy.<br />
31
Pacjent z zespo∏em depresyjnym mo˝e równie˝ zg∏aszaç subiektywne skargi na<br />
bezsennoÊç, która nie zostaje potwierdzona w badaniu polisomnografi cznym<br />
(PSG), nie mniej jednak stanowi wa˝ny dla pacjenta objaw, ust´pujàcy w trakcie<br />
leczenia. Procentowo szacuje si´, ˝e 80 do 90% osób z depresjà doÊwiadcza<br />
bezsennoÊci, 80% ma trudnoÊci w zasypianiu, a 70% skar˝y si´ na trudnoÊci<br />
w utrzymaniu snu i wczesne wybudzanie si´ (35). Sporadycznie u pacjentów<br />
z depresjà (zw∏aszcza m∏odych) mo˝e wyst´powaç nadmierna sennoÊç.<br />
W trakcie badania polisomnografi cznego obserwuje si´ charakterystyczne zmiany neurofi zjologiczne<br />
Êwiadczàce o <strong>zaburzeniach</strong> struktury (architektury) snu pacjentów z depresjà (wykres 21).<br />
Najcz´Êciej potwierdzajà one typowe skargi pacjentów. Sen jest skrócony (do 6 godz. i mniej), jego<br />
latencja wyd∏u˝ona (60 min. i wi´cej), wi´cej jest wybudzeƒ i mikrowybudzeƒ, zmiany stadiów sà<br />
cz´stsze. Potwierdzenie znajduje równie˝ przedwczesne wybudzanie si´. EfektywnoÊç snu (stosunek<br />
ca∏kowitego czasu snu do czasu sp´dzonego w ∏ó˝ku) jest zmniejszona.<br />
Zmiany dotyczà równie˝ snu REM. Jego czas trwania wyd∏u˝a si´ w stosunku do innych stadiów<br />
snu, a latencja (tj. czas od zaÊni´cia do wystàpienia snu REM) jest skrócona. W przeciwieƒstwie do<br />
osób zdrowych u pacjentów z depresjà wi´kszoÊç epizodów snu REM wyst´puje w pierwszej po∏owie<br />
nocy i zamiast wyd∏u˝aç si´ z up∏ywem snu, epizody te si´ skracajà (tzw. odwrócenie snu REM).<br />
U pacjentów depresyjnych sen jest równie˝ p∏ytszy. Wi´cej jest snu NREM1 (stadium „przejÊciowego”<br />
mi´dzy czuwaniem a snem) i snu NREM2, natomiast mniej g∏´bokiego snu wolnofalowego – NREM3<br />
i NREM4.<br />
Wykres 21: Porównanie prawid∏owego polisomnogramu (B) oraz zapisów u pacjenta z bezsennoÊcià w depresji (A)<br />
i po 100 mg <strong>trazodon</strong>u (C). Wyraêna normalizacja architektury snu po zastosowaniu <strong>trazodon</strong>u.<br />
Wg Saletu-Zyhlarz (143), 2002.<br />
Wp∏yw leków przeciwdepresyjnych na sen<br />
Prawie wszystkie leki stosowane w leczeniu depresji wp∏ywajà na sen. Wp∏yw ten uzale˝niony jest<br />
od klasy leku, mechanizmu dzia∏ania, d∏ugoÊci terapii i dawkowania.<br />
Najefektywniej nasennie dzia∏ajà leki z grupy benzodiazepin. Dzia∏ajà szybko i skutecznie, skracajàc<br />
czas zasypiania i wyd∏u˝ajàc ca∏kowity czas snu. Niestety wzrost tolerancji, bezsennoÊç z odbicia i ryzyko<br />
uzale˝nienia, a tak˝e nasilanie pierwotnych objawów depresyjnych ograniczajà ich zastosowanie<br />
do krótkoterminowego leczenia uzupe∏niajàcego. Benzodiazepiny znaczàco zaburzajà struktur´ snu:<br />
zmniejszajà odsetek snu REM oraz snu wolnofalowego, zwi´kszajà zaÊ odsetek snu NREM2.<br />
32
W d∏u˝szej perspektywie prawie wszystkie leki przeciwdepresyjne mogà<br />
∏agodziç skargi dotyczàce bezsennoÊci. Jednak ich wp∏yw na sen jest ró˝ny, a czas<br />
wystàpienia oczekiwanego efektu odmienny.<br />
Wiele leków trójcyklicznych (klomipramina, amitryptylina) charakteryzuje<br />
si´ dzia∏aniem antyhistaminowym, wywo∏ujàcym sedacj´ (utrzymujàcà si´ niestety<br />
tak˝e w ciàgu dnia) i z tego powodu mogà u∏atwiaç zasypianie. Dzi´ki wp∏ywowi na receptory<br />
5–HT2A (np. amitryptylina) zmniejszajà równie˝ iloÊç wybudzeƒ oraz zwi´kszajà odsetek snu wolnofalowego.<br />
Silnie zmniejszajà odsetek snu REM i wyd∏u˝ajà jego latencj´.<br />
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) ró˝nià si´ od leków trójcyklicznych<br />
wp∏ywem na sen g∏ównie ze wzgl´du na silniejsze dzia∏anie aktywizujàce. Ich dzia∏anie na jakoÊç snu<br />
jest jednak niejednorodne. Wi´kszoÊç z nich pogarsza subiektywnie i obiektywnie jakoÊç snu u pacjentów<br />
z depresjà. W wielu badaniach bezsennoÊç wskazywana jest jako cz´ste (5–16%) dzia∏anie<br />
niepo˝àdane leków z tej grupy, zw∏aszcza w poczàtkowym okresie stosowania. Pogorszenie jakoÊci<br />
snu dotyczy zw∏aszcza fl uoksetyny, paroksetyny i sertraliny. Badania polisomnografi czne jednoznacznie<br />
potwierdzajà te obserwacje zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów (tabela 4). SSRI<br />
wyd∏u˝ajà zasypianie, skracajà ca∏kowity czas snu (TST) i zwi´kszajà iloÊç wybudzeƒ w ciàgu nocy,<br />
zmniejszajàc efektywnoÊç snu. Leki te „sp∏ycajà” sen: zwi´kszajà odsetek stadium NREM1 (a tak˝e<br />
NREM2) na niekorzyÊç snu g∏´bokiego (NREM3+4), cz´stsze sà równie˝ zmiany stadiów snu. Nieco<br />
mniej pogarszajàcy wp∏yw na efektywnoÊç snu majà fl uwoksamina i citalopram.<br />
Równie˝ wenlafaksyna (lek z grupy SNRI), wykazuje podobne niekorzystne dzia∏ania na sen.<br />
Leki serotoninergiczne powodujà supresj´ snu REM. IloÊç epizodów snu REM i jego odsetek<br />
sà zmniejszone, latencja wyd∏u˝ona i pod tym wzgl´dem leki te dzia∏ajà podobnie do leków<br />
trójcyklicznych. Nie jest jasne, na ile wp∏yw na architektur´ snu jest zwiàzany ze skutecznoÊcià<br />
przeciwdepresyjnà leków. Dotychczas uwa˝ano, ˝e redukcja snu REM i wyd∏u˝enie jego latencji<br />
jest miarà poprawy klinicznej depresji. Trazodon a szczególnie nefazodon, których wp∏yw na sen<br />
REM ró˝ni si´ od innych leków przeciwdepresyjnych podwa˝ajà t´ opini´. Ponadto wielu pacjentów<br />
w stanie remisji ma nadal zwi´kszony odsetek snu REM, u innych zaÊ wraca on do normy.<br />
Parametry snu u pacjentów z depresjà leczonych SSRI<br />
leczonych<br />
Trazodonem<br />
Latencja snu <br />
EfektywnoÊç snu <br />
Ca∏kowity czas snu <br />
Ca∏kowity czas wybudzeƒ <br />
Liczba wybudzeƒ <br />
NREM1 <br />
NREM2 N.S.<br />
NREM3 <br />
NREM4 <br />
Sen REM <br />
Latencja snu REM <br />
Liczba epizodów snu REM N.S.<br />
- znamienny wzrost - znamienne zmniejszenie N.S. - zmiana nieznamienna statystycznie<br />
Tabela 4: W czasie stosowania leków z grupy SSRI architektura snu pacjentów z depresjà nadal si´ pogarsza, podczas<br />
gdy <strong>trazodon</strong> dzia∏a korzystnie na wi´kszoÊç parametrów snu: porównanie wp∏ywu <strong>trazodon</strong>u i grupy SSRI na zmiany<br />
architektury snu u pacjentów z depresjà.<br />
Wg Oberndorfera (139), 2000, modyfikacja.<br />
33
Wp∏yw <strong>trazodon</strong>u na sen<br />
Wp∏yw <strong>trazodon</strong>u na sen jest odmienny w stosunku do SSRI i leków trójcyklicznych.<br />
Wià˝e si´ to z jego dzia∏aniem antagonistycznym wobec receptorów<br />
5–HT2, dzi´ki czemu nie powoduje tak silnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych jak SSRI<br />
zwiàzanych z aktywacjà uk∏adu serotoninergicznego, hamujàc jednoczeÊnie wychwyt<br />
zwrotny serotoniny.<br />
Trazodon wp∏ywa na wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu snu oraz skrócenie okresu zasypiania<br />
(4,34,35,65,143,157) obserwowane ju˝ w pierwszych dniach leczenia.<br />
CA¸KOWITY CZAS TRWANIA SNU (MINUTY)<br />
OKRES KONTROLNY OKRES POCZÑTKOWY OKRES KO¡COWY<br />
POCZÑTEK LECZENIA TRAZODONEM<br />
Wykres 22: Wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu trwania snu u pacjentów z du˝à depresjà,<br />
zaburzeniami l´kowymi i snu leczonych <strong>trazodon</strong>em. Wg Moureta (34), 1988.<br />
Zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z depresjà <strong>trazodon</strong> znaczàco pog∏´bia sen,<br />
wyd∏u˝ajàc sen wolnofalowy NREM3 i NREM4 (33–35,37,38,143,157) oraz zmniejsza iloÊç wybudzeƒ<br />
(33–35,143,157). Odsetek snu NREM1 spada (33,34,38,157), natomiast wp∏yw na sen NREM2<br />
wydaje si´ niesta∏y.<br />
CZAS TRWANIA SNU G¸¢BOKIEGO (MINUTY)<br />
Wykres 23: Wyd∏u˝enie czasu trwania snu g∏´bokiego (NREM3 i NREM4) u pacjentów z depresjà<br />
w trakcie 28-dniowego leczenia <strong>trazodon</strong>em. Wg Moureta (34), 1988.<br />
34<br />
OKRES KONTROLNY OKRES POCZÑTKOWY OKRES KO¡COWY<br />
POCZÑTEK LECZENIA TRAZODONEM
Trazodon nie wp∏ywa na d∏ugoÊç snu REM (34,35,37,38) lub wp∏ywa umiarkowanie<br />
w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, nieznacznie<br />
zmniejszajàc jego iloÊç (33,140). Wyd∏u˝a natomiast latencj´ snu REM (34–36)<br />
i „przenosi” go na drugà po∏ow´ nocy (35) co bardziej odzwierciedla prawid∏owà<br />
struktur´ snu.<br />
Korzystny wp∏yw <strong>trazodon</strong>u na efektywnoÊç i jakoÊç snu u pacjentów z depresjà lub bezsennoÊcià<br />
psychofi zjologicznà jest potwierdzony w wielu badaniach (4,33–35,65,141,143,157). W cz´Êci z nich<br />
(34,35) ju˝ w pierwszych dniach nastàpi∏a poprawa efektywnoÊci snu ze stanu klinicznej bezsennoÊci<br />
do poziomu normy (wykres 24).<br />
EFEKTYWNOÂå SNU (%)<br />
Wykres 24: Poprawa efektywnoÊci snu u pacjentów z depresjà w trakcie 5-tygodniowego<br />
leczenia <strong>trazodon</strong>em. Wg Scharfa (35), 1990.<br />
W badaniu z podwójnie Êlepà próbà porównujàcym <strong>trazodon</strong>, amitryptylin´, mianseryn´ i dotiepin´,<br />
<strong>trazodon</strong> w dawce 150mg/dob´ charakteryzowa∏ si´ najlepszà poprawà parametrów snu (65).<br />
W innym badaniu porównawczym z mianserynà oba leki cechowa∏y si´ takà samà skutecznoÊcià<br />
przeciwdepresyjnà i tolerancjà, natomiast poprawa jakoÊci snu nast´powa∏a szybciej w grupie pacjentów<br />
stosujàcych <strong>trazodon</strong> w dawce 150 mg/dob´ (141).<br />
Trazodon okaza∏ si´ tak˝e skutecznym lekiem w bezsennoÊci towarzyszàcej dystymii, w zakresie<br />
efektywnoÊci snu a tak˝e w redukowaniu objawów l´kowych i objawu „niespokojnych nóg” (restless<br />
legs) (142,143).<br />
W poszczególnych badaniach stosowano <strong>trazodon</strong> w szerokim przedziale dawek od 50 do 600<br />
mg/dob´, w wi´kszoÊci jednak powy˝ej 150 mg/dob´.<br />
Zastosowanie kliniczne <strong>trazodon</strong>u w leczeniu bezsennoÊci<br />
Badania nad wp∏ywem <strong>trazodon</strong>u na sen wskazujà, i˝ lek ten modyfi kuje sen w sposób najbardziej<br />
zbli˝ony do fi zjologicznego (34,35,143 - wykres 21). Jego unikalnà cechà jest zwi´kszanie iloÊci<br />
g∏´bokiego snu wolnofalowego, czego nie powodujà tradycyjne leki nasenne z grupy benzodiazepin<br />
i inne leki wp∏ywajàce na uk∏ad GABA–ergiczny (zopiklon, zolpidem i in.). Wp∏yw ten nie anga˝uje<br />
równie˝ uk∏adu histaminergicznego, dzi´ki czemu nie wyst´puje sedacja cz´sto zwiàzana z tradycyjnymi<br />
lekami przeciwdepresyjnymi, neuroleptykami i lekami antyhistaminowymi stosowanymi sporadycznie<br />
jako leki u∏atwiajàce zasypianie.<br />
35
Trazodon mo˝e byç bezpiecznie stosowany u osób starszych, u których przeciwwskazane<br />
sà z ró˝nych przyczyn inne leki: benzodiazepiny ze wzgl´du na silny<br />
efekt amnestyczny, kumulacj´ i ryzyko paradoksalnego pobudzenia, leki trójcykliczne<br />
ze wzgl´du na interakcje, dzia∏ania antycholinergiczne i kardiotoksyczne<br />
oraz leki antyhistaminowe g∏ównie ze wzgl´du na wywo∏ywanie sedacji w ciàgu<br />
dnia (144).<br />
W leczeniu zaburzeƒ depresyjnych zasadniczym wskazaniem do stosowania <strong>trazodon</strong>u jest depresja<br />
zw∏aszcza o cechach endogennych, przebiegajàca z trudnoÊciami w zasypianiu, sp∏yceniem snu<br />
i bezsennoÊcià drugiej po∏owy nocy, a tak˝e z objawami nasilonego l´ku i niepokoju. Inne wskazania<br />
to: depresja maskowana z dominujàcymi objawami somatycznymi (w tym bezsennoÊcià) oraz dystymia<br />
z bezsennoÊcià (145). Trazodon w tego typu <strong>zaburzeniach</strong> okazuje si´ skuteczny w monoterapii<br />
(stosowany jednorazowo wieczorem lub dwukrotnie w ciàgu dnia z wi´kszà dawkà wieczornà)<br />
(146,147).<br />
U wielu pacjentów wskazaniem do zastosowania <strong>trazodon</strong>u jest uporczywa bezsennoÊç, b´dàca<br />
cz´sto pozosta∏oÊcià epizodu depresyjnego, który uleg∏ remisji dzi´ki zastosowaniu innego leku<br />
przeciwdepresyjnego. Terapia do∏àczona <strong>trazodon</strong>em dzia∏a nie tylko stabilizujàco na sen, ale wzmaga<br />
dzia∏anie przeciwdepresyjne leku podstawowego.<br />
Równie˝ w bezsennoÊci psychofi zjologicznej leki przeciwdepresyjne o dzia∏aniu antagonistycznym<br />
na receptory 5–HT2, a wÊród nich <strong>trazodon</strong>, okaza∏y si´ lekami skutecznymi.<br />
Wiele leków przeciwdepresyjnych mo˝e zarówno wywo∏ywaç, jak i nasilaç istniejàce wczeÊniej:<br />
bezsennoÊç, niepokój i pobudzenie (SSRI, wenlafaksyna, klomipramina i in.), których nie udaje si´<br />
uniknàç poprzez modyfi kacj´ dawkowania. Wystàpienie dzia∏aƒ niepo˝àdanych tego rodzaju cz´sto<br />
sk∏ania do zamiany leku na inny, o odmiennym profi lu, podczas gdy w wielu przypadkach terapia<br />
do∏àczona <strong>trazodon</strong>em (w dawce 50–150 mg wieczorem) wystarcza do ich ustàpienia (148). Równie˝<br />
w leczeniu zaburzeƒ snu wywo∏anych przyjmowaniem bupropionu i fl uoksetyny (4) oraz inhibitorów<br />
monoaminooksydazy (39,40), <strong>trazodon</strong> wykazuje skutecznoÊç i dobrà tolerancj´.<br />
Trazodon jest pomocny w redukowaniu bezsennoÊci wtórnej do innych zaburzeƒ, zw∏aszcza<br />
bezsennoÊci z odbicia po odstawieniu benzodiazepin lub alkoholu (126,149).<br />
Dost´pne sà publikacje dowodzàce jego skutecznoÊci w leczeniu bezsennoÊci i koszmarów nocnych<br />
wyst´pujàcych w zaburzeniu stresowym pourazowym (151,152) oraz w leczeniu bezsennoÊci<br />
o pod∏o˝u organicznym (153).<br />
Opisano równie˝ skuteczne stosowanie <strong>trazodon</strong>u w innych <strong>zaburzeniach</strong> snu takich, jak l´ki<br />
nocne i narkolepsja (154,155).<br />
Podsumowanie<br />
• Wykazane powy˝ej normalizujàce sen dzia∏anie <strong>trazodon</strong>u, szybkie wystàpienie poprawy oraz<br />
bezpieczeƒstwo stosowania powodujà, ˝e <strong>trazodon</strong> jest jednym z najkorzystniej dzia∏ajàcych leków<br />
w <strong>zaburzeniach</strong> snu ró˝nego pochodzenia: bezsennoÊci w chorobach afektywnych, psychofi zjologicznej<br />
oraz o innym pod∏o˝u (wykres 20).<br />
• Liczne badania opierajàce si´ na polisomnografii wykaza∏y, ˝e <strong>trazodon</strong> ma okreÊlony i powtarzalny<br />
wp∏yw na parametry snu (tabela 4), z czego wynika jego skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo w tej<br />
grupie zaburzeƒ.<br />
• Powy˝sze wnioski pozwalajà stwierdziç, ˝e zastosowanie <strong>trazodon</strong>u (TRITTICO ® CR) jest leczeniem<br />
z wyboru w <strong>zaburzeniach</strong> snu ró˝nego pochodzenia.<br />
36
TRAZODON<br />
W ZABURZENIACH<br />
SEKSUALNYCH<br />
Zaburzenia seksualne w depresji<br />
Rosnàcy wachlarz nowych metod farmakoterapii zaburzeƒ <strong>seksualnych</strong>, zw∏aszcza zaburzeƒ<br />
erekcji, nadaje szczególnego znaczenia kwestii ich w∏aÊciwej diagnostyki. Wiele wskazuje na to, ˝e<br />
cz´stoÊç pierwotnych i wtórnych (w tym jatrogennych) zaburzeƒ <strong>seksualnych</strong> by∏a dotàd znacznie<br />
niedoszacowana. Na podstawie badaƒ amerykaƒskich ocenia si´ obecnie, ˝e ponad po∏owa (52%)<br />
m´˝czyzn w wieku 40–70 lat cierpi na zaburzenia erekcji lub impotencj´. Znaczàca wi´kszoÊç z nich<br />
(82%) to zaburzenia o lekkim i umiarkowanym nasileniu i stosunkowo krótkim okresie trwania,<br />
prawdopodobnie najlepiej reagujàce na farmakoterapi´ (158).<br />
Spadek zainteresowaƒ <strong>seksualnych</strong> i ogólnie zaburzenia tej sfery funkcjonowania sà cz´stym objawem<br />
wyst´pujàcym w depresji. Zarówno u kobiet jak i u m´˝czyzn odnosiç si´ one mogà praktycznie<br />
do wszystkich faz pobudzenia seksualnego. U kobiet ponadto wyst´powaç mogà zwiàzane<br />
z depresjà zaburzenia miesiàczkowania.<br />
Najcz´stszym objawem jest spadek libido zwiàzany z niemo˝noÊcià czerpania satysfakcji oraz brak<br />
prawid∏owej reakcji na bodêce seksualne. W rezultacie prowadzi to do unikania kontaktów <strong>seksualnych</strong>,<br />
co negatywnie rzutuje na sytuacj´ rodzinnà i mo˝e doprowadziç do konfl iktu ma∏˝eƒskiego.<br />
Tego typu trudnoÊci cz´sto przes∏aniajà pierwotny problem jakim jest depresja.<br />
U m´˝czyzn obni˝enie lub brak libido prowadziç mo˝e do zaburzeƒ erekcji, co jest cz´sto<br />
przyczynà konsultacji endokrynologicznej lub urologicznej. Niejednokrotnie wystàpienie objawów<br />
depresyjnych mylnie uwa˝ane jest za wtórne do zaburzeƒ <strong>seksualnych</strong>, a odpowiednie leczenie przeciwdepresyjne<br />
jest odroczone ze wzgl´du na nadmiernà koncentracj´ lekarza na zg∏aszanych przez<br />
pacjenta objawach <strong>seksualnych</strong>. W tego typu przypadkach standardowe metody leczenia zaburzeƒ<br />
wzwodu bez odpowiedniego leczenia zaburzeƒ nastroju rzadko sà skuteczne (159).<br />
Wp∏yw leków przeciwdepresyjnych na funkcje seksualne<br />
Cz´sto wyst´pujàce dysfunkcje oraz brak satysfakcji seksualnej zwiàzane ze stosowaniem leków<br />
przeciwdepresyjnych stanowià szczególne wyzwanie dla lekarza, tak˝e ze wzgl´du na fakt, i˝ pacjenci<br />
rzadko zg∏aszajà spontanicznie tego typu dolegliwoÊci. Obni˝one libido i dysfunkcje poszczególnych<br />
faz pobudzenia seksualnego w trakcie prowadzonego leczenia mogà mieç zwiàzek z resztkowymi<br />
objawami depresji lub Êwiadczyç o nawrocie jej objawów. Pewnà rol´ mogà odgrywaç tak˝e choroby<br />
somatyczne, uzale˝nienia, nak∏adajàce si´ pierwotne zaburzenia seksualne lub przyjmowanie innych<br />
leków, poza przeciwdepresyjnymi.<br />
Mechanizm polekowych dysfunkcji <strong>seksualnych</strong> mo˝e byç z∏o˝ony, ze wzgl´du na fakt, ˝e w kolejne<br />
fazy pobudzenia seksualnego zaanga˝owane sà ró˝ne uk∏ady przekaêników. W przypadku wi´kszoÊci<br />
leków przeciwdepresyjnych g∏ówny mechanizm wynika z poÊredniej lub bezpoÊredniej stymulacji<br />
receptorów 5–HT2A (zw∏aszcza w przypadku leków hamujàcych wychwyt zwrotny serotoniny<br />
z przestrzeni synaptycznej). Prowadzi to do obni˝enia libido, zmniejszenia reaktywnoÊci seksualnej<br />
i zaburzeƒ orgazmu. Negatywny wp∏yw na funkcje seksualne odbywa si´ równie˝ poprzez redukcj´<br />
st´˝enia dopaminy oraz dzia∏anie antycholinergiczne lub nadmiernà sedacj´. Niektóre leki przeciwdepresyjne<br />
mogà tak˝e wp∏ywaç na os∏abienie dzia∏ania syntetazy tlenku azotu (NO) (160).<br />
37
Cz´stoÊç wyst´powania zaburzeƒ <strong>seksualnych</strong> w trakcie leczenia lekami przeciwdepresyjnymi<br />
jest szacowana w szerokich granicach od kilku do 80% pacjentów.<br />
Najcz´stsze zaburzenia zwiàzane z terapià to opóêniona ejakulacja oraz brak lub<br />
opóênienie orgazmu. Wp∏yw niektórych leków na funkcje seksualne mo˝e byç<br />
równie˝ zwiàzany z ich sk∏onnoÊcià do kumulowania si´ w czasie d∏ugotrwa∏ego<br />
stosowania.<br />
TLPD – leki trojpierÊcieniowe<br />
Liczne badania wskazujà na to, i˝ zarówno u m´˝czyzn, jak i u kobiet leki te mogà upoÊledzaç<br />
wszystkie fazy cyklu seksualnego. U m´˝czyzn redukujà libido, upoÊledzajà erekcj´ i ejakulacj´,<br />
hamujà orgazm. Na tle ca∏ej grupy najsilniejszy negatywny wp∏yw wywiera klomipramina. U kobiet<br />
zaburzenia orgazmu i spadek libido obserwowano po wszystkich TLPD. Niestety wi´kszoÊç publikacji<br />
na ten temat nie ma charakteru systematycznego.<br />
SSRI i SNRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego<br />
W tej grupie leków prawie wszystkie mogà u m´˝czyzn obni˝aç libido oraz upoÊledzaç erekcj´<br />
i ejakulacj´. Niektóre publikacje wskazujà, i˝ obni˝one libido stanowi najcz´Êciej problem w trakcie<br />
leczenia fl uoksetynà i citalopramem. Natomiast zaburzenia erekcji powodujà g∏ównie wenlafaksyna<br />
i paroksetyna, rzadziej fl uwoksamina i citalopram (wenlafaksyna > paroksetyna > fl uoksetyna<br />
> sertralina > fl uwoksamina > citalopram) (199). Wi´kszoÊç SSRI mo˝e opóêniaç ejakulacj´ lub<br />
powodowaç anorgazmi´. Brak jest wiarygodnych danych na temat wp∏ywu SSRI na libido u kobiet:<br />
zaburzenia orgazmu mogà wyst´powaç po ka˝dym z leków tej grupy, ponadto po fl uoksetynie sporadycznie<br />
obserwowano spontaniczne orgazmy.<br />
SARI oraz inne leki przeciwdepresyjne<br />
Trazodon, mirtazapina i mianseryna wydajà si´ nie mieç negatywnego wp∏ywu na funkcje seksualne.<br />
Trazodon, g∏ównie ze wzgl´du na wp∏yw na receptory α1, α2 i 5–HT2 mo˝e powodowaç<br />
u m´˝czyzn wzrost libido, wyd∏u˝enie czasu erekcji oraz opóênienie ejakulacji. DoÊç cz´sto dysfunkcje<br />
seksualne wyst´pujà po reboksetynie (impotencja).<br />
Farmakoterapia polekowych zaburzeƒ <strong>seksualnych</strong><br />
W leczeniu polekowych zaburzeƒ <strong>seksualnych</strong> post´powanie powinno byç zawsze zindywidualizowane.<br />
Cz´Êç zaburzeƒ <strong>seksualnych</strong> wywo∏anych lekami przeciwdepresyjnymi mo˝e mieç charakter<br />
samoograniczajàcy, poprzez pojawienie si´ tolerancji wobec tego typu dzia∏ania niepo˝àdanego.<br />
Druga mo˝liwoÊç to redukcja dawki lub okresowa przerwa w przyjmowaniu leku.<br />
Najcz´Êciej konieczna jest zmiana lub do∏àczenie innego leku przeciwdepresyjnego o bezpoÊrednim<br />
dzia∏aniu antagonistycznym na receptory 5–HT2A oraz α2 (<strong>trazodon</strong>, mirtazapina i inne) lub agonistycznym<br />
na receptory dopaminergiczne (bupropion).<br />
Kolejnà mo˝liwoÊcià jest do∏àczenie leku niepsychotropowego ∏agodzàcego objawy dysfunkcji,<br />
jednak wiele z tych leków mo˝e mieç negatywne dzia∏anie na przebieg depresji: johimbina (antagonista<br />
rec. α2) – l´kotwórcze, a cyproheptadyna (antagonista rec. 5–HT2A) – nasilajàce inne objawy<br />
depresji.<br />
Wreszcie mo˝liwe jest zastosowanie inhibitorów fosfodiesterazy (PDE5) np. sildenafi lu oraz<br />
innych leków (papaweryny, PGE1, fentolaminy), których skutecznoÊç ogranicza si´ jedynie do<br />
zaburzeƒ erekcji (160–162).<br />
38
Zastosowanie <strong>trazodon</strong>u w leczeniu zaburzeƒ <strong>seksualnych</strong><br />
Trazodon nale˝y do leków ∏àczàcych w sobie dzia∏anie hamujàce wychwyt<br />
zwrotny serotoniny i antagonizm wobec receptorów 5–HT2A, co pozbawia go<br />
wielu typowych niepo˝àdanych dzia∏aƒ serotoninergicznych przy zachowanej<br />
jednoczeÊnie skutecznoÊci przeciwdepresyjnej. Nie hamuje przewodnictwa histaminergicznego, dopaminergicznego<br />
i cholinergicznego w OUN. Dzi´ki tym cechom jego wp∏yw na libido jest mniejszy,<br />
ni˝ wi´kszoÊci innych leków przeciwdepresyjnych. Ponadto bezpoÊrednie dzia∏anie antagonistyczne<br />
<strong>trazodon</strong>u na receptory α1 i α2 jest g∏ównym mechanizmem nasilajàcym erekcj´ (163). Jego wp∏yw<br />
na mechanizm powstawania zaburzeƒ erekcji, zwiàzany z tlenkiem azotu (NO), nie jest jeszcze<br />
dok∏adnie poznany (164).<br />
Pierwsze sugestie na temat mo˝liwoÊci wykorzystania leku w terapii zaburzeƒ wzwodu powsta∏y<br />
w wyniku obserwacji leków o podobnym dzia∏aniu α–adrenergicznym oraz na podstawie doniesieƒ<br />
o przypadkach przed∏u˝ajàcych si´ erekcji podczas leczenia <strong>trazodon</strong>em.<br />
Badania kontrolowane <strong>trazodon</strong>u na szerszej populacji w kierunku jego skutecznoÊci w <strong>zaburzeniach</strong><br />
<strong>seksualnych</strong>, poprzedzone zosta∏y badaniami in vivo na izolowanej tkance cia∏a jamistego,<br />
badaniami przedklinicznymi na zwierz´tach, jak i otwartymi badaniami kontrolowanymi z udzia∏em<br />
zdrowych ochotników i pacjentów z dysfunkcjami seksualnymi (166). Potwierdzono dodatni wp∏yw<br />
<strong>trazodon</strong>u na erekcj´, nie tak silny jak papaweryny (wywo∏ujàcej relaksacj´ mi´Êni g∏adkich), ale<br />
zbli˝ony do innych substancji o dzia∏aniu receptorowym (johimbina, prazosyna).<br />
Kurt i wsp. przeprowadzili badanie randomizowane, z podwójnie Êlepà próbà, kontrolowane<br />
placebo, w którym badali dzia∏anie <strong>trazodon</strong>u (150 mg), ketanseryny i mianseryny. W trwajàcym<br />
30 dni badaniu udzia∏ wzi´∏o 100 pacjentów w wieku od 23 do 68 lat, u których stwierdzono zaburzenia<br />
wzwodu o pod∏o˝u nieorganicznym. Chocia˝ wszystkie 3 testowane leki przejawia∏y dzia∏anie<br />
antyserotoninergiczne, jedynie w przypadku <strong>trazodon</strong>u dowiedziono wyraênà popraw´ w zakresie<br />
funkcji <strong>seksualnych</strong>. Odsetek osób, u których zaobserwowano pozytywne skutki leczenia wynosi∏<br />
w przypadku <strong>trazodon</strong>u 65.2%, ketanseryny – 19.1%, mianseryny – 31.6% a w przypadku placebo<br />
– 13.6% (167).<br />
Podobnà skutecznoÊç (67% vs placebo 39%) odnotowano równie˝ w kontrolowanym badaniu<br />
Aydina i wsp. (41) w grupie 79 pacjentów z nieorganicznymi zaburzeniami wzwodu.<br />
W otwartym badaniu przeprowadzonym przez Lance’a i wsp. prawie 78% ze 127 pacjentów<br />
skar˝àcych si´ na zaburzenia wzwodu odnotowa∏o popraw´; najlepszà skutecznoÊç uzyskano u osób<br />
o wzgl´dnie krótkim okresie trwania zaburzeƒ (poni˝ej 12 mieÊ.) i pozbawionych czynników ryzyka<br />
choroby naczyniowej (5).<br />
W badaniu Montorsiego i wsp. (42), odsetek skutecznoÊci leczenia impotencji psychogennej<br />
<strong>trazodon</strong>em w po∏àczeniu z johimbinà wyniós∏ oko∏o 71% ze znamiennà przewagà wobec placebo.<br />
Wykonano równie˝ badanie (169) w grupie pacjentów z zaburzeniami organicznymi wzwodu.<br />
Efekt poprawy po 5–tygodniowym leczeniu wystàpi∏ u 68.6% pacjentów leczonych <strong>trazodon</strong>em<br />
i u 11.4% w grupie placebo.<br />
W zakresie zaburzeƒ libido u kobiet zosta∏o dotychczas przedstawionych wiele opisów przypadków,<br />
jak równie˝ wyniki badania otwartego (170), z udzia∏em 30 kobiet z rozpoznaniem utraty potrzeb <strong>seksualnych</strong><br />
(I.S.D. - Inhibited Sexual Desire) w wieku od 20 do 40 lat. W ciàgu 4 miesi´cy przyjmowa∏y one<br />
codziennie 100 mg <strong>trazodon</strong>u. 60% kobiet bioràcych udzia∏ w badaniu zaobserwowa∏o wzrost libido,<br />
podczas gdy pozosta∏e nie zauwa˝y∏y zmiany w zakresie doznaƒ <strong>seksualnych</strong>. Podobne badanie na 17<br />
pacjentkach wykona∏a dr Hirch otrzymujàc zbli˝one wyniki, jednak dane te wymagajà potwierdzenia<br />
w kolejnych badaniach kontrolowanych.<br />
39
Podczas leczenia <strong>trazodon</strong>em mo˝e powstaç bolesna, nie ust´pujàca erekcja<br />
czyli priapizm – zjawisko niepo˝àdane, ale na szcz´Êcie bardzo rzadkie. Wyst´puje<br />
jako dzia∏anie uboczne podczas stosowania ró˝nych leków. Dla <strong>trazodon</strong>u ryzyko<br />
wystàpienia waha si´ od 1 na 10.000 (165) do 1 na ok. 34.000 (okresowe<br />
raporty producenta) leczonych m´˝czyzn. Dla porównania incydenty priapizmu<br />
w populacji ogólnej wyst´pujà z cz´stoÊcià ok. 1:66.000 m´˝czyzn (200). Ryzyko wystàpienia priapizmu,<br />
w przypadku <strong>trazodon</strong>u nie ma zwiàzku z wysokoÊcià stosowanych dawek.<br />
Trazodon jest lekiem z wyboru w sytuacjach, gdy dotychczas stosowane leczenie przeciwdepresyjne<br />
wywo∏uje dysfunkcje seksualne: zarówno w postaci spadku libido, jak i zaburzeƒ erekcji<br />
i orgazmu. Zale˝nie od nasilenia objawów ubocznych <strong>trazodon</strong> mo˝e byç alternatywà wobec stosowanego<br />
leku lub mo˝e byç bezpiecznie i skutecznie do∏àczony do wi´kszoÊci leków o dzia∏aniu<br />
serotoninergicznym.<br />
W przypadku ca∏kowitej zmiany innego leku przeciwdepresyjnego na <strong>trazodon</strong>, powinien byç<br />
on zastosowany w indywidualnie dostosowanej dawce skutecznej (maksymalnie do 600 mg/d).<br />
W przypadku, gdy jest stosowany jako lek do∏àczony (np. do fl uoksetyny), skutecznoÊç zapewnia<br />
zwykle dawka rz´du 150 mg/d (168).<br />
Podsumowanie<br />
• AktywnoÊç seksualna uwarunkowana jest dzia∏aniem neurotransmiterów. Pobudzenie serotoninergicznych,<br />
oÊrodkowych zakoƒczeƒ nerwowych mo˝e prowadziç do zmniejszenia aktywnoÊci<br />
dopaminergicznej i wp∏ywaç na os∏abienie libido. W ten sposób mo˝na wyt∏umaczyç najcz´stsze<br />
dzia∏ania niepo˝àdane w zakresie sfery seksualnej, podczas stosowania leków nasilajàcych transmisj´<br />
serotoninergicznà np. SSRI.<br />
• Dzia∏anie <strong>trazodon</strong>u opiera si´ na hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i jednoczesnym<br />
blokowaniu receptorów 5–HT2, dzi´ki czemu nie dochodzi do wystàpienia wy˝ej wspomnianych<br />
dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Za pozytywne dzia∏anie <strong>trazodon</strong>u na funkcje seksualne odpowiedzialne<br />
jest jego wyraênie zaznaczone dzia∏anie α–adrenolityczne, powodujàce rozluênienie ∏o˝yska naczyniowego<br />
w obr´bie pràcia.<br />
• Powy˝sze w∏asnoÊci farmakologiczne <strong>trazodon</strong>u sprawiajà, ˝e stanowi on alternatyw´ zarówno<br />
w pierwotnych czynnoÊciowych <strong>zaburzeniach</strong> wzwodu, jak i w dysfunkcjach <strong>seksualnych</strong><br />
zwiàzanych z leczeniem przeciwdepresyjnym, g∏ównie lekami serotoninergicznymi. Charakteryzuje<br />
si´ wówczas korzystnym wp∏ywem zarówno na obni˝one libido, jak i zmniejszonà sprawnoÊç<br />
seksualnà. Z tego wzgl´du mo˝e byç stosowany jak lek zamienny lub w terapii dodanej do innych<br />
leków przeciwdepresyjnych.<br />
40
ZASTOSOWANIE<br />
TRAZODONU U PACJENTÓW<br />
GERIATRYCZNYCH<br />
Szacuje si´, ˝e zaburzenia psychiczne u osób starszych (po 65 r.˝.) wyst´pujà u ok. 25% populacji,<br />
co stanowi w Polsce ponad 1,2 mln osób (171). Rozpowszechnienie konkretnych zaburzeƒ psychicznych<br />
w tej grupie chorych nie zawsze jest ∏atwe do oceny, g∏ównie ze wzgl´du na niejednorodnoÊç<br />
kategorii diagnostycznych stosowanych w badaniach epidemiologicznych.<br />
Nie istniejà zaburzenia psychiczne specyfi czne dla wieku podesz∏ego, natomiast zmieniajà si´<br />
proporcje wyst´powania: cz´stsze sà ot´pienia i zaburzenia depresyjne, natomiast inne zaburzenia<br />
wyst´pujà rzadziej ni˝ w pozosta∏ych grupach wiekowych. Czynnikami szczególnie obcià˝ajàcymi ryzykiem<br />
wystàpienia zaburzeƒ psychicznych w tym wieku sà cz´ste przewlek∏e choroby somatyczne:<br />
cukrzyca, choroby uk∏adu krà˝enia, choroby neurologiczne oraz samotnoÊç i izolacja spo∏eczna.<br />
Przeci´tny pacjent w wieku podesz∏ym przyjmuje Êrednio 4 leki na recept´ i 4 leki bez recepty<br />
(OTC). Dzia∏ania niepo˝àdane leków oraz interakcje sà istotnym problemem, któremu mo˝na<br />
jednak zaradziç poprzez racjonalnà farmakoterapi´. Osoby po 70 r.˝. siedmiokrotnie cz´Êciej skar˝à<br />
si´ na dzia∏ania niepo˝àdane ni˝ 30–latkowie, zaÊ co szósty starszy pacjent przyjmowany jest do<br />
szpitala z powodu dzia∏aƒ niepo˝àdanych leków. Nie sam wiek jednak warunkuje koniecznoÊç zmian<br />
w dawkowaniu leków, lecz tak˝e wspó∏istniejàce choroby (niewydolnoÊç nerek, wàtroby, choroby<br />
uk∏adu krà˝enia) oraz przyjmowane równolegle leki.<br />
Dobór w∏aÊciwego leku w terapii zaburzeƒ psychicznych wieku podesz∏ego, zale˝y wi´c szczególnie<br />
od wiedzy na temat cz´stoÊci wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych oraz ryzyka interakcji<br />
z innymi lekami. Idealny lek dla osoby starszej to taki, który oprócz skutecznoÊci charakteryzuje<br />
si´ dobrà tolerancjà, jest bezpieczny, ma prosty tor metaboliczny i rzadko wchodzi w interakcje<br />
z innymi lekami. Dodatkowo powinien posiadaç mo˝liwoÊç prostego dawkowania.<br />
Zaburzenia depresyjne u osób starszych<br />
Depresja u osób starszych, pomimo du˝ego rozpowszechnienia (w zale˝noÊci od autorów<br />
i przyj´tych kryteriów: od kilku do 40% populacji) jest cz´sto zaniedbywana (niektóre dane wskazujà,<br />
˝e poni˝ej 10% chorych otrzymuje leczenie przeciwdepresyjne). Jej oznaki bywajà przypisywane<br />
procesowi starzenia si´, a na pierwszy plan wysuwajà si´ zwykle objawy somatyczne, „maskujàce”<br />
obni˝enie nastroju. Cz´sto równie˝ depresja pojawia si´ w nast´pstwie przewlek∏ej choroby<br />
somatycznej (przewlek∏ej obturacyjnej choroby p∏uc, zawa∏u mi´Ênia sercowego, nowotworów) lub<br />
zaburzenia neurologicznego.<br />
Depresja towarzyszy prawie po∏owie pacjentów z ot´pieniem, zarówno typu alzheimerowskiego<br />
(17–31%), jak i naczyniowego (ok. 25%), a zw∏aszcza w przebiegu choroby Parkinsona (50%) (172).<br />
Coraz cz´stsze sà sugestie, ˝e depresja wieku podesz∏ego u wielu pacjentów mo˝e byç zapowiedzià<br />
choroby organicznej mózgu i ot´pienia, które w pierwszej chwili sà trudno uchwytne. Sugestie te<br />
oparte sà na obserwacji pewnych ró˝nic pomi´dzy depresjà wieku podesz∏ego o wczesnym i póênym<br />
poczàtku; w tej drugiej rzadsze jest obcià˝enie rodzinne chorobami afektywnymi, natomiast cz´stsze<br />
s∏abe wyniki w testach neuropsychologicznych, defi cyty s∏uchu, poszerzenie przestrzeni p∏ynowych<br />
mózgu w badaniach obrazowych i wreszcie wi´ksza cz´stoÊç narastania objawów ot´pienia w czasie<br />
d∏ugoletniej obserwacji.<br />
Ponadto niektóre zespo∏y czo∏owe mogà cz´Êciowo przypominaç depresj´, zw∏aszcza gdy w ich<br />
symptomatologii dominuje apatia, spowolnienie, pobudzenie lub zaburzenia koncentracji.<br />
41
Jak wynika z powy˝szego, zacieranie si´ ró˝nic mi´dzy „depresjà” jako objawem<br />
i chorobà oraz nak∏adanie si´ ró˝nych jednostek chorobowych mo˝e byç<br />
przyczynà trudnoÊci diagnostycznych w depresji wieku podesz∏ego.<br />
Zastosowanie <strong>trazodon</strong>u u osób starszych<br />
Decyzja o zastosowaniu <strong>trazodon</strong>u w grupie pacjentów geriatrycznych wià˝e si´ z jego profi lem<br />
klinicznym: przeciwdepresyjnym z silnie zaznaczonym dzia∏aniem uspokajajàco–przeciwl´kowym<br />
i normalizujàcym w <strong>zaburzeniach</strong> snu (szczególnie cz´sto wyst´pujàcych w wieku podesz∏ym).<br />
W zastosowaniach geriatrycznych stawia go to na wyjàtkowej pozycji, gdy˝ w tej grupie pacjentów<br />
bardzo ograniczone zastosowanie majà benzodiazepiny (g∏ównie ze wzgl´du na ryzyko kumulacji<br />
i reakcje paradoksalnego pobudzenia).<br />
Badania porównujàce skutecznoÊç leków przeciwdepresyjnych w populacji geriatrycznej majà<br />
najcz´Êciej doÊç ograniczony liczebnie charakter. Najcz´Êciej w∏àczani sà do nich pacjenci w dobrym<br />
stanie ogólnym i w wieku poni˝ej 80 lat, a ró˝nice w kryteriach w∏àczenia pacjentów utrudniajà porównanie<br />
wyników, niemniej jednak mo˝liwe sà pewne uogólnienia.<br />
W metaanalizie 5 badaƒ z 1994 roku (114), oceniono skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w populacji geriatrycznej<br />
w porównaniu do 4 innych leków przeciwdepresyjnych: amitryptyliny, imipraminy,<br />
mianseryny i fl uoksetyny. We wszystkich badaniach <strong>trazodon</strong> wykaza∏ równowa˝nà skutecznoÊç<br />
przeciwdepresyjnà z lekami porównywanymi (tabela 5). Charakteryzowa∏ si´ natomiast lepszà lub<br />
porównywalnà tolerancjà, wykazujàc mniej dzia∏aƒ niepo˝àdanych szczególnie w zakresie uk∏adu<br />
autonomicznego i sercowo–naczyniowego (63,174).<br />
Badanie<br />
Altamura et al.<br />
1989<br />
(63)<br />
Ather et al.<br />
1985<br />
(45)<br />
Falk et al.<br />
1989<br />
(178)<br />
Gerner et al.<br />
1980<br />
(174)<br />
Skardigli & Jans<br />
1982<br />
(62)<br />
Liczba<br />
pacjentów<br />
Wiek Stosowany<br />
lek<br />
106 60-83 TRA<br />
AMI<br />
MIA<br />
149 >59 TRA<br />
AMI<br />
27 >62 TRA<br />
FLU<br />
60 60-90 TRA<br />
IMI<br />
PLA<br />
87 51-88 TRA<br />
MIA<br />
NOM<br />
AMI - amitryptylina<br />
IMI - imipramina<br />
TRA - <strong>trazodon</strong><br />
MIA - mianseryna<br />
NOM - nomifenzyna (wycofana w 1986)<br />
FLU - fl uoksetyna<br />
PLA - placebo<br />
Dawki<br />
150<br />
75<br />
60<br />
100-300<br />
50-150<br />
50-400<br />
20-60<br />
100-400<br />
50-200<br />
202-405<br />
30-60<br />
75-150<br />
Tygodnie Skale oceny SkutecznoÊç Tolerancja<br />
leczenia<br />
5 HAMD, GDS TRA = AMI = MIA TRA > AMI = MIA<br />
6 HAMD, VAS TRA = AMI TRA = AMI<br />
6 HAMD, CGI TRA = FLU TRA = FLU<br />
4 HAMD, HAMA,<br />
BDS<br />
BDS - Skala Depresji Becka<br />
CGI - Ogólne Wra˝enie Kliniczne<br />
GDS - Geriatryczna Skala Depresji<br />
HAMA - Skala L´ku Hamiltona<br />
HAMD - Skala Depresji Hamiltona<br />
VAS - Wizualna Skala Analogowa<br />
TRA = IMI > PLA<br />
PLA ≥ TRA ≥ IMI<br />
4 HAMD, BDS TRA = MIA = NOM MIA ≥ TRA ≥ NOM<br />
= wskazuje równowa˝nà skutecznoÊç<br />
lub tolerancj´<br />
> wskazuje, ˝e pierwszy lek mia∏<br />
znamiennie wi´kszà skutecznoÊç lub<br />
lepszà tolerancj´ (p
Wyniki kilku innych badaƒ klinicznych i analiz w lecznictwie otwartym<br />
i zamkni´tym (19,57,175) sà zbie˝ne z przedstawionymi powy˝ej. Trazodon<br />
prezentuje w nich równowa˝nà skutecznoÊç w leczeniu depresji wieku<br />
podesz∏ego z lekami przeciwdepresyjnymi z innych grup, jednak zakres i cz´stoÊç<br />
wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych sà w porównaniu z nimi (zw∏aszcza lekami<br />
I generacji) zdecydowanie mniejsze.<br />
Ponad 2400 mieszkaƒców domów spokojnej staroÊci w wieku Êrednio 82 lat wzi´∏o udzia∏<br />
w wielooÊrodkowym badaniu (177), w którym porównywano leki trójcykliczne (nortryptylin´,<br />
amitryptylin´, doksepin´, imipramin´), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (paroksetyn´,<br />
fl uoksetyn´, sertralin´) oraz <strong>trazodon</strong>. Szczególnà uwag´ zwrócono na cz´stoÊç upadków,<br />
które zdarzajà si´ cz´Êciej u ludzi starszych poddawanych leczeniu przeciwdepresyjnemu, ni˝<br />
w przeci´tnej populacji. Badanie wykaza∏o, ˝e pacjenci przyjmujàcy leki trójpierÊcieniowe doznawali<br />
dwa razy wi´cej upadków w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali ˝adnych leków<br />
przeciwdepresyjnych. Wraz ze wzrostem dawki zwi´ksza∏a si´ cz´stoÊç upadków, a jednoczesne<br />
podawanie leków kardiologicznych wywiera∏o negatywny wp∏yw w tym zakresie. U pacjentów<br />
przyjmujàcych leki z grupy SSRI, cz´stoÊç upadków by∏a wi´ksza o 80% w porównaniu z grupà nie<br />
otrzymujàcà leczenia przeciwdepresyjnego, równie˝ w tym przypadku wzrost dawek zwiàzany by∏<br />
z cz´stszymi upadkami. Podczas terapii <strong>trazodon</strong>em wzrost cz´stoÊci upadków w porównaniu<br />
z grupà nie przyjmujàcà leków przeciwdepresyjnych wynosi∏ zaledwie 20%, niezale˝nie od stosowanej<br />
dawki dziennej. Okaza∏o si´ równie˝, ˝e dodatkowe leczenie kardiologiczne nie wywiera∏o<br />
wp∏ywu na cz´stoÊç upadków. Wyniki trwajàcego 4 lata badania pokazujà, ˝e <strong>trazodon</strong> pomimo<br />
dzia∏ania α–adrenolitycznego wp∏ywa w mniejszym stopniu ni˝ leki z innych grup na wzrost<br />
cz´stoÊci upadków wÊród starszych pacjentów leczonych przeciwdepresyjnie.<br />
WSKAèNIK CZ¢STOÂCI UPADKÓW<br />
TRAZODON<br />
Wykres 25: Cz´stoÊç upadków w grupie starszych pacjentów (Êrednia wieku 82 lata) leczonych ró˝nymi lekami przeciwdepresyjnymi<br />
w porównaniu do grupy pacjentów nie leczonych. Populacja badana - 2428 osób.<br />
Wg Thapy (177), 1998.<br />
Oceniano równie˝ skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u w farmakoterapii pobudzenia behawioralnego<br />
u pacjentów z ot´pieniem. W badaniu z podwójnie Êlepà próbà <strong>trazodon</strong> (50–250 mg/d) wykaza∏<br />
porównywalnà skutecznoÊç do haloperidolu i lepszà tolerancj´. Zaobserwowano przewag´ <strong>trazodon</strong>u<br />
w ∏agodzeniu agresji werbalnej i zachowaƒ negatywistycznych, natomiast haloperidolu<br />
w redukcji treÊci o charakterze oskar˝ajàcym oraz pobudzenia ruchowego (6).<br />
43
Trazodon okaza∏ si´ tak˝e racjonalnà alternatywà wobec nieskutecznoÊci<br />
neuroleptyków u pacjentów z organicznymi zespo∏ami behawioralnymi, bez ewidentnego<br />
pod∏o˝a depresyjnego (176).<br />
Korzystny efekt odnotowano w badaniu oceniajàcym przydatnoÊç leków<br />
o dzia∏aniu antagonistycznym wobec receptorów 5–HT2, w tym <strong>trazodon</strong>u,<br />
jako uzupe∏niajàcych wobec neuroleptyków w przewlek∏ej schizofrenii u osób starszych. Trazodon<br />
(podobnie jak mianseryna) nie wp∏ywa∏ na nasilenie objawów pozytywnych, ale redukowa∏ takie objawy<br />
negatywne jak „bladoÊç afektywna” i „alogia”. Ponadto <strong>trazodon</strong> zmniejsza∏ nasilenie dyskinez<br />
póênych (50).<br />
Trazodon okaza∏ si´ tak˝e bezpieczny i skuteczny w leczeniu abstynencji benzodiazepinowej<br />
u pacjentów geriatrycznych. ¸agodzi∏ objawy abstynencyjne, a ogólna subiektywna jakoÊç snu po<br />
<strong>trazodon</strong>ie by∏a podobna, jak w grupie przyjmujàcej lormetazepam (149).<br />
Farmakokinetyka i farmakodynamika<br />
<strong>trazodon</strong>u u osób starszych<br />
Badania oceniajàce farmakokinetyk´ <strong>trazodon</strong>u nie wykazujà zale˝nej od wieku ró˝nicy w jego<br />
biodost´pnoÊci po podaniu doustnym.<br />
Obj´toÊç dystrybucji jest nieznacznie wi´ksza u kobiet, osób starszych i oty∏ych (111).<br />
Metabolizm <strong>trazodon</strong>u odbywa si´ w wàtrobie poprzez hydroksylacj´, oksydacj´ i N–oksydacj´<br />
przy udziale enzymów nale˝àcych do systemu cytochromu P450. Lek jest substratem dla enzymów:<br />
CYP3A4 i CYP2D6, nie posiada natomiast w∏aÊciwoÊci indukujàcych je lub hamujàcych.<br />
W wyniku przemian w wàtrobie powstajà g∏ównie nieaktywne metabolity (ok. 99%), wydalane<br />
nast´pnie z moczem i ˝ó∏cià. Badania u osób starszych wskazujà na wyd∏u˝enie czasu po∏owicznej<br />
eliminacji <strong>trazodon</strong>u (t½). Wynika ono ze zmniejszenia szybkoÊci oczyszczania (klirensu) leku,<br />
os∏abienia aktywnoÊci metabolicznej wàtroby, jak i zwi´kszenia obj´toÊci dystrybucji w tej grupie wiekowej<br />
(111,179). Efekt anksjolityczno–sedatywny mo˝e byç u osób starszych nieco przed∏u˝ony.<br />
Powy˝sze obserwacje sk∏oni∏y do ustalenia ni˝szych dawek terapeutycznych <strong>trazodon</strong>u u pacjentów<br />
geriatrycznych. W badaniach w tej grupie chorych stosowano maksymalnie do 300–400 mg leku<br />
na dob´ i dawkowanie takie wydaje si´ ca∏kowicie bezpieczne w leczeniu przewlek∏ym. Wykazano<br />
równie˝, ˝e dawka dobowa – 150 mg mo˝e byç skuteczna i wystarczajàca (173).<br />
Bezpieczeƒstwo stosowania <strong>trazodon</strong>u<br />
w populacji pacjentów geriatrycznych<br />
Trazodon charakteryzuje si´ niskà cz´stoÊcià wyst´powania i ∏agodnym profi lem dzia∏aƒ<br />
niepo˝àdanych. Nie dzia∏a, lub dzia∏a minimalnie kardiotoksycznie (89–91,174) i antycholinergicznie<br />
(76,174,180–183), w bardzo niewielkim stopniu wp∏ywa na funkcje poznawcze (20 – wykres 27,<br />
83,84,184) i nie wp∏ywa na mas´ cia∏a (174).<br />
44
Wykres 26: Cz´stoÊç wyst´powania antycholinergicznych dzia∏aƒ niepo˝àdanych w grupie 379 pacjentów w trakcie<br />
leczenia depresji endogennej: <strong>trazodon</strong>em, imipraminà lub placebo. Wg Newtona (183), 1981.<br />
Wykres 27: Ocena zdolnoÊci gromadzenia i odtwarzania informacji u zdrowych ochotników (w wieku 60-75 lat) na podstawie<br />
testu przypominania s∏ów Bushkego. Trazodon w przeciwieƒstwie do klasycznych leków przeciwdepresyjnych ma<br />
niewielki wp∏yw na funkcje poznawcze, nie wywo∏uje znacznych ubytków w czasie reakcji, nauce i odtwarzaniu informacji<br />
z pami´ci trwa∏ej.<br />
Wg Branconniera (20), 1981.<br />
Trazodon wykazuje du˝e bezpieczeƒstwo w populacji pacjentów geriatrycznych ze wzgl´du na<br />
rzadkie wyst´powanie interakcji lekowych w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.<br />
Ryzyko interakcji farmakokinetycznych jest niewielkie. Interakcje farmakodynamiczne ograniczajà si´<br />
do dzia∏ania synergistycznego z lekami o dzia∏aniu sedatywnym i hipotensyjnym.<br />
Trazodon jest bezpieczny w przypadku przedawkowania, co jest istotne w odniesieniu do pacjentów<br />
mogàcych mieç k∏opoty z przestrzeganiem zaleceƒ lekarskich lub z tendencjami samobójczymi<br />
(53,96,185–189).<br />
45
Lek przeciwdeprsyjny<br />
MAOIs<br />
TLPD<br />
maprotylina<br />
<strong>trazodon</strong><br />
bupropion<br />
fl uoksetyna<br />
sertralina<br />
paroksetyna<br />
wenlafaksyna<br />
ToksycznoÊç<br />
przy przedawkowaniu<br />
wysoka<br />
bardzo wysoka<br />
bardzo wysoka<br />
niska<br />
niska<br />
niska<br />
niska<br />
niska<br />
niska<br />
Tabela 6: Ocena wzgl´dnej toksycznoÊci leków przeciwdepresyjnych przy przedawkowaniu.<br />
Wg Richelsona (53), 1994.<br />
Szczególnie korzystnie w zakresie bezpieczeƒstwa stosowania i skutecznoÊci przedstawia si´<br />
forma <strong>trazodon</strong>u o kontrolowanym uwalnianiu – TRITTICO ® CR. W badaniu na 166 pacjentach<br />
w starszym wieku (118) zaobserwowano popraw´ wyników w Skali HAM–D o 10% wi´kszà po zastosowaniu<br />
postaci CR, w stosunku do formy konwencjonalnej. Wykazano, ˝e przy podawaniu <strong>trazodon</strong>u<br />
w postaci CR cz´stoÊç pojawiania si´ sennoÊci (jako dzia∏ania niepo˝àdanego) zmniejsza si´ dwukrotnie<br />
(136). Równie˝ stosowanie klasycznego <strong>trazodon</strong>u wieczorem, w jednej dawce dobowej<br />
redukuje cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych przy zachowanej skutecznoÊci (137,147,150).<br />
Podsumowanie<br />
Z kilku powodów <strong>trazodon</strong> uznawany jest za lek z wyboru w leczeniu depresji wieku<br />
podesz∏ego:<br />
• Wiele badaƒ w grupie pacjentów geriatrycznych wykaza∏o wysokà skutecznoÊç <strong>trazodon</strong>u<br />
– równowa˝nà w stosunku do innych grup leków przeciwdepresyjnych.<br />
• W obrazie depresji u osób starszych, wi´kszà rol´ ni˝ w innych grupach wiekowych odgrywajà<br />
takie objawy, jak bezsennoÊç, l´k, hipochondria, czy myÊlenie obsesyjne, wymagajàce nierzadko<br />
stosowania farmakoterapii ∏àczonej. Nale˝y dà˝yç do ograniczania iloÊci leków u pacjentów<br />
geriatrycznych, majàc na uwadze równie˝ preparaty stosowane z powodu schorzeƒ somatycznych.<br />
Redukcja iloÊci leków pociàga za sobà wiele pozytywnych skutków: mniej interakcji, mniej dzia∏aƒ<br />
niepo˝àdanych, uproszczonà procedur´ przyjmowania leków. Leczenie <strong>trazodon</strong>em pozostaje<br />
w zgodzie z tendencjà do unikania polipragmazji, poniewa˝ poza dzia∏aniem przeciwdepresyjnym,<br />
posiada tak˝e wp∏yw normalizujàcy na zaburzenia snu oraz zmniejsza l´k i pobudzenie i doskonale<br />
sprawdza si´ jako lek wy∏àczny w ró˝nych postaciach zaburzeƒ depresyjnych.<br />
• Kolejnym wa˝nym powodem dla stosowania <strong>trazodon</strong>u u pacjentów geriatrycznych jest jego dobra<br />
tolerancja i bezpieczeƒstwo stosowania. Trazodon wykazuje niskie ryzyko dzia∏aƒ niepo˝àdanych<br />
wobec uk∏adu sercowo–naczyniowego, bardzo niskie ryzyko zwiàzane z przedawkowaniem, brak<br />
objawów antycholinergicznych (mo˝liwoÊç stosowania w jaskrze i ∏agodnym rozroÊcie stercza),<br />
niewielki wp∏yw na sfer´ poznawczà i brak wp∏ywu na mas´ cia∏a.<br />
• Trazodon posiada postaç o kontrolowanym uwalnianiu – TRITTICO ® CR, umo˝liwiajàcà wygodne<br />
i bezpieczniejsze ni˝ w postaci klasycznej dawkowanie (raz na dob´).<br />
46
BEZPIECZE¡STWO<br />
STOSOWANIA<br />
Trazodon jest lekiem dobrze tolerowanym przez chorych i bezpiecznym w stosowaniu. Dzia∏ania<br />
niepo˝àdane wyst´pujà z niskà cz´stoÊcià i majà ∏agodniejszy przebieg, ni˝ przy stosowaniu innych<br />
leków przeciwdepresyjnych np. TLPD.<br />
Bezpieczeƒstwo stosowania <strong>trazodon</strong>u wià˝e si´ z:<br />
• niskà cz´stoÊcià wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych oraz ich ∏agodnym przebiegiem<br />
• niewyst´powaniem uzale˝nienia i objawów abstynencyjnych<br />
• bardzo niskà toksycznoÊcià przy przedawkowaniu<br />
• niskim ryzykiem wyst´powania interakcji lekowych<br />
• dobrà tolerancjà osiàganà poprzez stosowanie postaci CR leku<br />
(Controlled Release – kontrolowane uwalnianie) i jednej dawki wieczorem<br />
Dzia∏ania niepo˝àdane zwiàzane ze stosowaniem <strong>trazodon</strong>u<br />
SennoÊç, zawroty g∏owy, zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe oraz suchoÊç b∏on Êluzowych jamy ustnej<br />
to najcz´stsze dzia∏ania niepo˝àdane wyst´pujàce przy stosowaniu <strong>trazodon</strong>u.<br />
Dzia∏ania niepo˝àdane %<br />
sennoÊç 9.5<br />
zawroty g∏owy 6.1<br />
zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe 4.9<br />
suchoÊç w ustach 4.5<br />
zm´czenie 3.1<br />
ból g∏owy 2.9<br />
bezsennoÊç 1.9<br />
spadek ciÊnienia 1.5<br />
zamazane widzenie 1.3<br />
nerwowoÊç 1.2<br />
pobudzenie 1.1<br />
Tabela 7: Cz´stoÊç wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych w grupie 3047 pacjentów leczonych <strong>trazodon</strong>em.<br />
Wg Agnoliego i wsp. (11), 1984.<br />
W innej metaanalizie (114) u 1621 pacjentów leczonych <strong>trazodon</strong>em najcz´Êciej wyst´pujàcymi<br />
dzia∏aniami niepo˝àdanymi by∏y: sennoÊç (5,6%), zm´czenie (3,1%), zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe<br />
(3%), zawroty g∏owy (2,6%) oraz suchoÊç w ustach (2,5%).<br />
Warto podkreÊliç, ˝e wcià˝ brakuje dostatecznej iloÊci publikacji do metaanalizy okreÊlajàcej<br />
cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych <strong>trazodon</strong>u w formie CR w du˝ej populacji. Dost´pne badania kliniczne<br />
oraz badania farmakokinetyczne dostarczajà jednak informacji o lepszej tolerancji tej postaci<br />
47
SNRI<br />
SARI<br />
SSRI<br />
czteropieræcieniowe<br />
Leki<br />
Leki tr—jpieræcieniowe<br />
Grupa<br />
(dotyczà g∏ównie rzadszego wyst´powania sennoÊci i ortostatycznych spadków<br />
ciÊnienia). Zebrane tutaj zestawienia opierajà si´ na badaniach formy konwencjonalnej<br />
<strong>trazodon</strong>u o natychmiastowym uwalnianiu.<br />
Poni˝sza tabela przedstawia najcz´stsze dzia∏ania niepo˝àdane wybranych<br />
leków przeciwdepresyjnych:<br />
Profil dzia∏aƒ niepo˝àdanych<br />
AMITRYPTYLINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
DEZIPRAMINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
antycholiner-<br />
uspokajajˆce hipotensyjne zaburzajˆce<br />
seksualne<br />
giczne<br />
DOKSEPINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
IMIPRAMINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
KLOMIPRAMINA 100-250 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
ýo¸ˆdkowojelitowe<br />
/zaburzajˆce pobudzajˆce<br />
sen<br />
mi«dzynarodowa<br />
dawki (mg/d)<br />
przeciwdepresyjnych<br />
lek—w<br />
Nazwa<br />
Stosowane<br />
funkcje<br />
MAPROTYLINA 150-225 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
CITALOPRAM 20-60 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
FLUOKSETYNA 10-80 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
FLUWOKSAMINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
PAROKSETYNA 20-60 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
SERTRALINA 50-200 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
TRAZODON 150-600 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
WENLAFAKSYNA 75-375 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚<br />
DZIA¸ANIE NIEPO˚ÑDANE<br />
❚ ❚ ❚ ❚ ❚ - bardzo silne ❚ ❚ ❚ - umiarkowane ❚ - bardzo s∏abe<br />
❚ ❚ ❚ ❚ - silne ❚ ❚ - s∏abe - brak dzia∏ania<br />
Tabela 8: Porównanie profilu dzia∏aƒ niepo˝àdanych g∏ównych leków przecidepresyjnych.<br />
Wg Puzantiana (198), 2002, modyfikacja.<br />
• Dzia∏anie na OUN<br />
Trazodon mo˝e wywo∏ywaç uspokojenie zale˝ne od dawki leku. Nie dzia∏a depresyjnie na<br />
oÊrodek oddechowy w OUN i nie powoduje niewydolnoÊci oddechowej u chorych ze spoczynkowà<br />
hiperkapnià (8,81). Nie hamuje przewodnictwa dopaminergicznego w mózgu i nie nasila objawów<br />
psychotycznych u chorych na schizofreni´. Nale˝y do grupy leków przeciwdepresyjnych<br />
przedstawiajàcych najmniejsze ryzyko wywo∏ania napadów drgawkowych (93).<br />
• Wp∏yw na funkcje poznawcze<br />
Przeprowadzono wiele badaƒ dotyczàcych wp∏ywu <strong>trazodon</strong>u na funkcje poznawcze u zdrowych<br />
ochotników oraz osób leczonych z powodu depresji. Pierwsze badania (20) dowiod∏y, ˝e <strong>trazodon</strong><br />
nie wp∏ywa na funkcje poznawcze potwierdzajàc hipotez´ antycholinergicznà uszkodzenia pami´ci<br />
przez TLPD. Dalsze badania wykaza∏y brak (83,84) lub umiarkowany wp∏yw os∏abiajàcy <strong>trazodon</strong>u na<br />
funkcje poznawcze oceniane w testach uczenia i pami´ci (86,87).<br />
48
• Wp∏yw na autonomiczny uk∏ad nerwowy<br />
Trazodon mo˝e wywo∏aç suchoÊç w ustach zale˝nà od zablokowania receptorów<br />
α1 (jako, ˝e wydzielanie Êliny jest kontrolowane zarówno przez uk∏ad adrenergiczny<br />
jak i cholinergiczny). Cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych <strong>trazodon</strong>u zwiàzanych<br />
z dzia∏aniem cholinolitycznym jest zbli˝ona do cz´stoÊci dzia∏aƒ zwiàzanych<br />
z przyjmowaniem placebo.<br />
Dzi´ki temu <strong>trazodon</strong> jest lekiem bezpiecznym dla pacjentów z grup ryzyka: starszych, z ∏agodnym<br />
rozrostem stercza, czy z jaskrà (z wàskim kàtem przesàczania). Niemniej jednak, jak wczeÊniej<br />
wspomniano u pacjentów w podesz∏ym wieku nale˝y podawaç mniejsze dawki leku, w zale˝noÊci od<br />
indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji.<br />
• Wp∏yw na uk∏ad sercowo-naczyniowy<br />
Trazodon u niektórych pacjentów wywo∏uje ortostatyczne spadki ciÊnienia w wyniku zablokowania<br />
receptorów α1–adrenergicznych. W przeciwieƒstwie do spadków ciÊnienia wywo∏anych przez<br />
TLPD sà one przejÊciowe i wià˝à si´ z maksymalnym st´˝eniem leku w osoczu (88). Stosowanie<br />
jednej dawki wieczornej <strong>trazodon</strong>u w postaci o kontrolowanym uwalnianiu (TRITTICO ® CR) powoduje,<br />
˝e najwi´ksze ryzyko wystàpienia hipotonii ortostatycznej pojawia si´ w nocy, w okresie<br />
ma∏ej aktywnoÊci pacjentów. U chorych leczonych z powodu nadciÊnienia t´tniczego nale˝y w czasie<br />
stosowania <strong>trazodon</strong>u zmniejszyç odpowiednio dawki leków hipotensyjnych.<br />
Wy˝ej opisanym spadkom ciÊnienia mo˝e towarzyszyç odruchowa tachykardia. Niemniej <strong>trazodon</strong><br />
bezpoÊrednio, w dawkach terapeutycznych nie ma wp∏ywu na prac´ serca i nie jest uznawany<br />
za kardiotoksyczny (89-91). Opisano 3 przypadki zaostrzenia istniejàcej wczeÊniej arytmii komorowej<br />
w prawdopodobnym zwiàzku z leczeniem <strong>trazodon</strong>em (92). Mimo, ˝e dzia∏ania takie sà bardzo<br />
rzadkie, u pacjentów z zaburzeniami rytmu i przewodzenia w wywiadzie nale˝y monitorowaç prac´<br />
serca. Nie zaleca si´ równie˝ stosowania <strong>trazodon</strong>u u pacjentów z zawa∏em mi´Ênia sercowego<br />
i w okresie wczesnej rekonwalescencji po zawale.<br />
• Wp∏yw na funkcje seksualne<br />
Dzi´ki w∏aÊciwoÊciom blokujàcym w stosunku do receptora α1, <strong>trazodon</strong> wykazuje korzystny<br />
wp∏yw na funkcje seksualne, w szczególnoÊci zaburzenia wzwodu pochodzenia psychogennego. Niemniej,<br />
w tym samym mechanizmie mo˝e powstawaç priapizm, czyli bolesna, nie ust´pujàca erekcja.<br />
Jest to zjawisko bardzo rzadkie, wynikajàce z indywidualnych predyspozycji pacjenta. Wyst´puje<br />
jako dzia∏anie niepo˝àdane podczas stosowania ró˝nych leków (oko∏o 70, w tym 10 LPD), w chorobach<br />
neurologicznych, uk∏adu krwiotwórczego lub najcz´Êciej samoistnie (50–70% wszystkich przypadków).<br />
Dla <strong>trazodon</strong>u ryzyko wystàpienia priapizmu waha si´ od 1 na 10.000 (165) do 1 na ok.<br />
34.000 (okresowe raporty producenta) leczonych m´˝czyzn. Dla porównania incydenty priapizmu<br />
w populacji ogólnej wyst´pujà z cz´stoÊcià ok. 1:66.000 m´˝czyzn (200). Ryzyko jego wystàpienia,<br />
w przypadku <strong>trazodon</strong>u nie ma zwiàzku z wysokoÊcià stosowanych dawek.<br />
Cz´sto zwiastunem priapizmu jest pojawianie si´ spontanicznych, przed∏u˝ajàcych si´ erekcji.<br />
M´˝czyêni powinni byç uprzedzeni o mo˝liwoÊci wystàpienia takiego dzia∏ania oraz pouczeni<br />
o koniecznoÊci przerwania leczenia i kontaktu z lekarzem. Zaprzestanie przyjmowania <strong>trazodon</strong>u<br />
w tym okresie zwykle jest wystarczajàce, aby zapobiec rozwini´ciu si´ pe∏no objawowego priapizmu<br />
(58). W przeciwnym razie konieczna jest konsultacja urologa.<br />
49
• Wywo∏anie hipomanii<br />
Jak przy wszystkich lekach przeciwdepresyjnych, tak i po <strong>trazodon</strong>ie obserwowano<br />
przypadki hipomanii zarówno w chorobie afektywnej jedno– i dwubiegunowej<br />
(94). Niemniej nie ma wystarczajàcej iloÊci danych, ˝eby okreÊliç cz´stoÊç<br />
wyst´powania manii w zwiàzku z leczeniem <strong>trazodon</strong>em lub innymi lekami przeciwdepresyjnymi.<br />
Uzale˝nienie i objawy abstynencyjne<br />
W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzale˝nienia<br />
od leku. Objawy abstynencyjne dla <strong>trazodon</strong>u sà praktycznie nieznane, jednak zalecane jest jego<br />
ostro˝ne, stopniowe odstawianie.<br />
Przedawkowanie<br />
Najwa˝niejsze objawy przedawkowania <strong>trazodon</strong>u to: uczucie sennoÊci, utrata ÊwiadomoÊci,<br />
nudnoÊci, wymioty, suchoÊç b∏on Êluzowych jamy ustnej, zaburzenia oddychania, drgawki. Wskaênik<br />
ÊmiertelnoÊci po celowym lub przypadkowym przedawkowaniu <strong>trazodon</strong>u jest minimalny i porównywalny<br />
z benzodiazepinami (95,96). ZejÊcia Êmiertelne sà bardzo rzadkie nawet przy du˝ym<br />
przedawkowaniu i zawsze zwiàzane z polipragmazjà. Opisano pe∏ne wyzdrowienie bez nast´pstw po<br />
spo˝yciu od 6 000 do 9 200 mg (97). Najwy˝sze opisane st´˝enia <strong>trazodon</strong>u w surowicy to 15–19<br />
µg/ml. Dominujàcymi objawami w tych przypadkach by∏y zawroty g∏owy i ataksja (98). Przy przedawkowaniu<br />
nale˝y jak najszybciej udzieliç choremu pomocy: we wczesnym okresie opró˝niç ˝o∏àdek<br />
pacjenta (poprzez sprowokowanie wymiotów lub wykonanie p∏ukania) a nast´pnie zastosowaç leczenie<br />
objawowe z uzupe∏nieniem p∏ynów ustrojowych. W razie koniecznoÊci stosowaç podtrzymanie<br />
oddychania oraz monitorowaç prac´ serca i ciÊnienie. Wyzdrowienie jest zwykle szybkie i ca∏kowite<br />
przy zastosowaniu typowych metod interwencyjnych. Nie jest znane specyfi czne antidotum.<br />
Interakcje farmakologiczne<br />
Interakcje farmakologiczne obejmujàce <strong>trazodon</strong> sà rzadkie i majà niewielkie znaczenie kliniczne.<br />
W porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi <strong>trazodon</strong> ma ma∏à mo˝liwoÊç wchodzenia<br />
w interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.<br />
Lek<br />
Ryzyko interakcji<br />
FARMAKOKINETYCZNYCH FARMAKODYNAMICZNYCH<br />
Inh. MAO niskie Êmiertelne z SSRI<br />
TLPD Êrednie Êrednie<br />
maprotylina Êrednie Êrednie<br />
<strong>trazodon</strong> niskie niskie<br />
fl uoksetyna wysokie Êmiertelne z inhibitorami MAO<br />
sertralina Êrednie/niskie Êmiertelne z inhibitorami MAO<br />
paroksetyna wysokie Êmiertelne z inhibitorami MAO<br />
wenlafaksyna niskie Êmiertelne z inhibitorami MAO<br />
Tabela 9: Ryzyko interakcji niektórych leków przeciwdepresyjnych. Wg Richelsona (53), 1994.<br />
50
Podanie <strong>trazodon</strong>u równoczeÊnie z substancjami wp∏ywajàcymi depresyjnie na<br />
OUN np. z alkoholem mo˝e spowodowaç dzia∏anie synergistyczne. U szczurów<br />
obserwuje si´ wyd∏u˝enie czasu snu wywo∏anego barbituranami (1). Stosowanie<br />
<strong>trazodon</strong>u w skojarzeniu z lekami z grupy benzodiazepin jest bezpieczne, nale˝y<br />
jednak wziàç pod uwag´ wzmo˝enie dzia∏ania uspokajajàcego. Trazodon mo˝e<br />
nasilaç dzia∏anie Êrodków zwiotczajàcych mi´Ênie szkieletowe oraz lotnych Êrodków znieczulajàcych.<br />
Przeciwdzia∏a w∏aÊciwoÊciom hipotensyjnym klonidyny i α–metyldopy (99). Z drugiej strony <strong>trazodon</strong><br />
sam mo˝e wywo∏ywaç ortostatyczne spadki ciÊnienia szczególnie w po∏àczeniu z lekami<br />
adrenolitycznymi takimi jak chlorpromazyna (100). Opisano mo˝liwe interakcje farmakokinetyczne<br />
<strong>trazodon</strong>u z digoksynà (101) i fenytoinà (102) przebiegajàce ze wzrostem st´˝eƒ w surowicy tych<br />
dwóch leków.<br />
Trazodon ∏àczono z fenelzynà (nieodwracalny inhibitor MAO), fl uoksetynà oraz litem i nie<br />
obserwowano dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Niemniej nie zaleca si´ jednoczesnego stosowania <strong>trazodon</strong>u<br />
i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub stosowania <strong>trazodon</strong>u w ciàgu dwóch tygodni od<br />
ich odstawienia. Nie zaleca si´ tak˝e podawania inhibitorów MAO w ciàgu tygodnia po odstawieniu<br />
<strong>trazodon</strong>u. Niezmiernie rzadko (103,104) po∏àczenie <strong>trazodon</strong>u ze Êrodkami serotoninergicznymi<br />
wywo∏uje zespó∏ serotoninowy (na który sk∏ada si´ l´k, niepokój, dr˝enie, poty i wzrost temperatury).<br />
Dobra tolerancja przy zwolnieniu wch∏aniania<br />
Wzrost tolerancji osiàga si´ przez stosowanie postaci CR (formy o kontrolowanym uwalnianiu leku)<br />
(136), w jednej dawce dobowej – wieczorem i przestrzeganie niskich dawek poczàtkowych, stopniowo<br />
zwi´kszanych do dawek terapeutycznych. Preparat TRITTICO ® wyst´puje w Polsce wy∏àcznie<br />
w postaci CR.<br />
Ârodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania<br />
• Stosowanie u dzieci<br />
Brak odpowiednich badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania <strong>trazodon</strong>u w postaci tabletek<br />
o przed∏u˝onym uwalnianiu u pacjentów poni˝ej 18 lat.<br />
• Stosowanie w okresie cià˝y i laktacji<br />
Kategoria bezpieczeƒstwa stosowania leku w cià˝y C.<br />
Lek mo˝e byç stosowany w cià˝y jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyÊç dla matki<br />
przewa˝a nad potencjalnym zagro˝eniem dla p∏odu (nie przeprowadzono odpowiednich badaƒ klinicznych<br />
u kobiet ci´˝arnych).<br />
Trazodon przenika w niewielkich iloÊciach do mleka i nie nale˝y stosowaç go u kobiet karmiàcych<br />
piersià.<br />
• Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi maszyn<br />
Leki przeciwdepresyjne mogà zaburzaç sprawnoÊç psychofi zycznà niezb´dnà do wykonywania<br />
czynnoÊci potencjalnie niebezpiecznych. Dlatego pacjent powinien byç poinformowany, ˝e lek mo˝e<br />
zaburzaç zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi urzàdzeƒ mechanicznych.<br />
51
DAWKOWANIE<br />
TRITTICO ® CR<br />
Dawkowanie leku ustala si´ w zale˝noÊci od nasilenia choroby, masy cia∏a, wieku i ogólnego stanu<br />
zdrowia pacjenta. Dzi´ki temu, ˝e tabletki TRITTICO ® CR (75 mg i 150 mg) sà trójdzielne, ∏atwe jest<br />
dobranie indywidualnej dawki terapeutycznej.<br />
Leczenie rozpoczyna si´ od ma∏ych dawek, stopniowo powi´kszanych wed∏ug poni˝szego schematu:<br />
Dawka<br />
Obserwowane efekty<br />
1-3 dzieƒ 50 mg wieczorem Poprawa jakoÊci snu<br />
(=1/3 tabletki)<br />
4-6 dzieƒ 100 mg wieczorem Ust´powanie objawów l´kowych<br />
(=2/3 tabletki)<br />
7-14 dzieƒ 150 mg wieczorem Ust´powanie objawów depresji<br />
(=1 tabletka)<br />
od 15 dnia<br />
utrzymanie dawki<br />
lub podwy˝szenie<br />
do 300 mg (=2 tabl.)<br />
Sugerowane dawkowanie<br />
100 mg (=2/3 tabl.) ok. 16.00<br />
+ 200 mg (=1 1/3 tabl.) wieczorem.<br />
Najcz´stsze dawki docelowe w leczeniu depresji to 150–300 mg/dob´.<br />
W ci´˝kich przypadkach w lecznictwie zamkni´tym mo˝na podawaç do 600 mg/dob´, w dwóch<br />
dawkach podzielonych.<br />
W leczeniu ambulatoryjnym nie nale˝y przekraczaç 400 mg/dob´.<br />
U pacjentów geriatrycznych stosuje si´ ten same zasady i schemat dawkowania, ale dawki do dwóch<br />
razy ni˝sze (w zale˝noÊci od indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji). Z tego powodu dost´pne sà<br />
tabletki 75 mg. Maksymalna dawka dobowa dla pacjentów w wieku podesz∏ym to 300 mg.<br />
W leczeniu zaburzeƒ erekcji w przebiegu depresji zaleca si´ stosowanie dawek 150–200 mg/dob´.<br />
Leczenie depresji powinno trwaç przynajmniej pó∏ roku.<br />
Podczas odstawiania leku nale˝y stopniowo zmniejszaç stosowanà dawk´.<br />
Tabletki nale˝y po∏ykaç nie rozgryzajàc, popijajàc niewielkà iloÊcià p∏ynu.<br />
Zaleca si´ przyjmowanie dawki dobowej jednorazowo wieczorem lub w 2 dawkach podzielonych:<br />
jeÊli po˝àdany jest efekt sedacji w ciàgu dnia – rano i wieczorem, w przeciwnym razie – po po∏udniu<br />
i wieczorem, przy czym wi´kszà cz´Êç dawki nale˝y przyjmowaç wieczorem.<br />
53
BIBLIOGRAFIA<br />
1. Silvestrini B, Cioli V, Burberi S et al.: Phar macological properties of AF 1161, a new psychotropic agent. Int J Neuropharmacol<br />
7:587-599, 1968.<br />
2. Silvestrini B: Trazodone - a new type of antidepressant: a discussion of pharmacologi cal data and their clinical implications.<br />
In: Typical and Atypical Antidepressants: Mol ecular Mechanisms. Costa E, Racagni G (eds) Raven Press, New York, 327-340,<br />
1982.<br />
3. Burke MJ, Preskorn SEE: Short-term treatment of mood disorders with standard antidepressants. In: Bloom FE, Kupfer DJ<br />
(eds) Psychopharmacology: The Fourth Genera tion of Progress. Raven Press. New York, 1053-1065, 1995.<br />
4. Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E et al.: Tra zodone for antidepressant-associated in somnia. Am J Psychiatry 151: 1069-<br />
1072, 1994.<br />
5. Lance R, Albo M, Costabile RA et al.: Oral tra zodone as empirical therapy for erectile dys function: a retrospective review.<br />
Urology 46:117, 1995.<br />
6. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I et al.: Double-blind comparison of <strong>trazodon</strong>e and haloperidol in the treatment of agitation in<br />
patients with dementia. Am J Ger Psychiatry 5:60-69, 1997.<br />
7. Ansseau M, De Roeck J: Trazodone in benzodiazepine dependence. J Clin Psychiatry 54:189-191, 1993.<br />
8. Salazar-Grueso EF, Rosenberg RS, Roos RP: Sleep apnea in olivopontocerebellar de generation: treatment with <strong>trazodon</strong>e. Ann<br />
Neurol 23, 399-401, 1988.<br />
9. Decina P, Mukherjee S, Bocola V et al.: Adjunctive <strong>trazodon</strong>e in the treatment of negative symptoms of schizophrenia. Hosp<br />
Com Psychiatry 45:1220-1223, 1994.<br />
10. Hudson JI, Pope HG, Keck PE et al.: Treatment of bulimia nervosa with <strong>trazodon</strong>e: short-term response and long-term followup.<br />
Clin Neuropharmacol 12(sl):38-46, 1989.<br />
11. Agnoli A, De Gregorio M, Dionisio A: Tra zodone, a review of clinical literature and personal experience. Psychopathology 17,<br />
suppl. 2, 88-103, 1984.<br />
12. Ventafridda V, Caraceni A, Saita L, Bonezzi C, De Conno F, Guarise G, Ramella G, Silvani V, Tamburini M, Toscani F:<br />
Trazodone for deafferentation pain. Comparison with amitriptyline. Symposium on <strong>trazodon</strong>e - Re cent advances in psychiatric<br />
treatment, J. Gerlach, Psychopharmacology 95<br />
13. Stahl SM: Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press, 1996.<br />
14. Dubovsky SL et al.: Beyond specificity: effects of serotonin and serotonergic treatments on psychobiological dysfunction.<br />
J Psychosom Res 1995 May; 39(4):429-44.<br />
15. Marek GJ, McDougle CJ, Price LH et al.: A comparison of <strong>trazodon</strong>e and fluoxetine: im plications for a serotonergic mechanism<br />
of antidepressant action. Psychopharmacology 109:2-11,1992.<br />
16. Sharpley AL, Cowen PJ: Effect of pharmacologic treatments on the sleep of depressed patients. Biol Psychiatry 37:645-652,<br />
1995.<br />
17. Scher M, Krieger JN, Juergens S: Trazodone and priapism. Am J Psychiatry 140:1362-1363, 1983.<br />
18. Smith TM, Suckow RF: Trazodone and m-chlorophenylpiperazine: concentration in brain and receptor activity in regions in the<br />
brain associated with anxiety. Neuropharmacology 24:1067-1071, 1985.<br />
19. Gershon S: Comparative side effects profile of <strong>trazodon</strong>e and impramine: special refer ence to the geriatric population.<br />
Psychopathology 17(s2):39-50, 1984.<br />
20. Branconnier RJ, Cole JO: Effects of acute ad ministration of <strong>trazodon</strong>e and amitriptyline on cognition, cardiovascular function<br />
and salivation in the normal geriatric subject. J Clin Psychopharmacology 1:82-88, 1981.<br />
21. Garattini S, De Gaetano G, Samanin R et al.: Effects of <strong>trazodon</strong>e on serotonin in the brain and platelets of the rat. Biochem<br />
Pharmacol 25:13-16, 1976.<br />
22. Stefanini E, Fadda F, Medda L et al.: Se lective inhibition of serotonin uptake by <strong>trazodon</strong>e, a new antidepressant agent. LifeSci<br />
18:1459-1466, 1976.<br />
23. Frazer A: Pharmacology of antidepressants. J Clin Psychopharmacology 17(2s):2-18, 1997.<br />
24. Maes M, Westenberg H, Vandoolaeghe E et al.: Effects of <strong>trazodon</strong>e and fluoxetine in the treatment of major depression:<br />
thera peutic pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions through formation of m-chlorophenylpiperazine. J Clin<br />
Psychopharmacology 17:358-364, 1997.<br />
25. Blier P, de Montigny C, Chaput Y: Modifica tions of the serotonin system by antidepressant treatments: implications for the<br />
therapeutic response in major depression. J Clin Psychopharmacology 7(2s):24-35, 1987.<br />
26. Palazzo G: Chemistry of <strong>trazodon</strong>e. Cur Ther Res 15:745-748, 1973.<br />
27. Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ et al.: Neurotransmitter receptor and transporter bind ing profile of antidepressants and their<br />
metabolite. J Pharmacol Exp Ther 283:1305-1322, 1997.<br />
28. Leysen JE, De Chaffoy, De Courcelles D, De Clerk F et al.: Serotonin-S2 receptor bind ing sites and functional correlates.<br />
Neuropharmacology 23:1493-1501, 1984.<br />
29. Clements-]ewery S, Robson PA, Chidley EJ: Biochemical investigation into the mode of action of <strong>trazodon</strong>e. Neuropharmacology<br />
19:1165-1173,1980.<br />
30. Friedman E, Cooper TB, DallobA: Effects of chronic antidepressant treatments on sero tonin receptor activity in mice. EurJ<br />
Pharmacol 86:69-76, 1983.<br />
31. Sulser F: Mode of action of antidepressant drugs. J Clin Psychiatry 44:14-20, 1983.<br />
32. Riblet EA, Taylor DP: Pharmacology and neurochemistry of <strong>trazodon</strong>e. J Clin Psy chopharmacology l(s): 17-22, 1981.<br />
55
33. Montgomery I, Oswald I, Morgan K et al.: Tra zodone enhances sleep in subjective qual ity but not in<br />
objective duration. Br J Clin Pharmacol 16:139-144, 1983.<br />
34. Mouret J, Lemoine P, Minuit MP, Benkelfat C, Renardet M: Effects of <strong>trazodon</strong>e on the sleep of<br />
depressed subjects - A polygraphic study. Symposium on <strong>trazodon</strong>e - Recent advances in psychiatric<br />
treatment, Gerlach J Psychopharmacology 95 (suppl.), S37-S43, 1988.<br />
35. Scharf MB, Sachais BA: Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of tra zodone in depressed<br />
insomniac patients. J Clin Psychiatry 51/9 (Suppl.), 13-17, 1990.<br />
36. Van Bemmel AL, Havermans RG, van Diest R: Effects of <strong>trazodon</strong>e on EEC sleep and clinical state in major depression. Psychopharmacology<br />
107:569-574, 1992.<br />
37. Ware JC, Pittard JT: Increased deep sleep af ter <strong>trazodon</strong>e use: a double blind placebo-controlled study in healthy adults.; J Clin<br />
Psy chiatry 51 (s) 18-22, 1990.<br />
38. Yamadera H, Nakamura S, Suzuki H et al.: Ef fects of <strong>trazodon</strong>e hydrochloride and imipramine on polysomnography in healthy<br />
subjects. Psychiatry Clin Neurosci 52:439-443, 1998.<br />
39. Jacobsen FM: Low-dose <strong>trazodon</strong>e as a hyp notic in patients treated with MAOI’s and other psychotropics: a pilot study. J Clin<br />
Psychiatry 51:298-302, 1990.<br />
40. Nierenberg AA, Keck PE Jr: Management of monoamine oxidase inhibitor-associated insomnia with <strong>trazodon</strong>e. J Clin Psychopharmacology<br />
9:42-45, 1989.<br />
41. Aydin S, Obadas O, Ercan M et al.: Efficacy of testosterone, <strong>trazodon</strong>e and hypnotic sug gestion in the treatment of non-organic<br />
male sexual dysfunction. Br J Urol 77:256, 1996.<br />
42. Montorsi F, Strambi EF, Guazzoni G et al.: Ef fect of yohimbine-<strong>trazodon</strong>e on psychogenic impotence: a randomized a doubleblind,<br />
placebo controlled trial. Urology 44:732, 1995.<br />
43. Al-Yassiri MM, Ankier SI, Bridges PK: Tra zodone: a new antidepressant. Life Sci 28, 2449-2458, 1981.<br />
44. Carney PA, Healy D, Leonard BE: A double-blind study to compare <strong>trazodon</strong>e with amitriptyline in depressed patients.<br />
The role of <strong>trazodon</strong>e in antidepressant therapy: safety and clinical efficacy. Psychapathology 17, suppl. 2, 37-38, 1984.<br />
45. Ather SA, Ankier SI, Middleton RSW: A double-blind evaluation of <strong>trazodon</strong>e in the treatment of depression in the elderly.<br />
Br J Clin Pract 39 / 5, 192-199, 1985.<br />
46. Ivanets NN, IgoninAE, Savchenko LM: Tra zodone in chronic alcoholism. In: Depres sion and the role of <strong>trazodon</strong>e in antidepressant<br />
therapy, 105-108, 1978, G. Morozov, J. Saarma, B. Silvestrini, Edizioni Luigi Pozzi.<br />
47. Santos O, Rodrigues AM: O emprego de tra zodone no tratamento auxiliar de pacientes farmaco-dependentes e alcoolatras.<br />
Folha Med 75, 597-602, 1977.<br />
48. Janiri 1, Hadjichristos A, Buonanno R et al.: Ad juvant <strong>trazodon</strong>e in the treatment of alcoholism: an open study. Alcohol<br />
Alcoholism 33:362-365, 1998.<br />
49. Rickels K, Schweizer E, Garcia Espana F et al.: Trazodone and valproate in patients dis continuing long term benzodiazepine<br />
ther apy: effects on withdrawal symptoms and ta per outcome. Psychopharmacology 141:1-5, 1999.<br />
50. Hayashi T, Yokota N, Takahashi T et al.: Ben efits of <strong>trazodon</strong>e and mianserin for patients with late life chronic schizophrenia<br />
and tar dive dyskinesia: an add-on, double blind, placebo controlled study. Int Clin Psychopharmacol 12:199-205, 1997.<br />
51. Singh AN, Saxena B, Nelson HE: A controlled study of <strong>trazodon</strong>e in chronic schizophrenic patients with pronounced depressive<br />
symp tomatology. Cur Ther Research 23:485-499, 1978.<br />
52. Loeb C, Roccatagliata G: Clinical evaluation of the effect of <strong>trazodon</strong>e on involuntary movements. In: Depression and the role<br />
of <strong>trazodon</strong>e in antidepressant therapy, 124-130, 1978, G. Morozov, J. Saarma, B. Silvestrini, Edizioni Luigi Pozzi.<br />
53. Richelson E: Pharmacology of antidepressants characteristics of the ideal drug. Mayo Clin Proc 69: 1069-1081, 1994.<br />
54. Fimiani C, Mundo P: Trittico nelle discinesie tardive da neurolettici. Convivia Med. 3, 186-190, 1982.<br />
55. Papini M, Martinetti MG, Pasquinelli A, Milani Comparetti A, Gidoni EA, Fantini ME: Primi risultati di una ricerca sull’uso del<br />
<strong>trazodon</strong>e nel trattamento delle discinesie. Riv Neurobiol 27, 591-596, 1981.<br />
56. Rubino R, Provera P, Gilardengo P, Penza MT: Il <strong>trazodon</strong>e nei movimenti involontari patologici. Riv Neurol 54, 52-73, 1984.<br />
57. Gerner RH: Geriatric depression and treat ment with <strong>trazodon</strong>e. Psychopathology 20(sl):82-91, 1987.<br />
58. Lader M: Recent experience with <strong>trazodon</strong>e. Psychopathology 20(sl):39-47, 1987.<br />
59. Schatzberg AF: Trazodone: a 5-year review of antidepressant efficacy. Psychopathology 20(sl):48-56, 1987.<br />
60. Mann J, Georgotas A, Newton R, Gershon S: A controlled study of Trazodone, Imipramine, and Placebo in outpatients with<br />
endogenous depression. J ClinPsychopharmacol 1, 75-80, 1981.<br />
61. Bennie EH, Khan MC, Tyrer SP, Siddiqui U, Ankier SI: Comparison of <strong>trazodon</strong>e and mi anserin in depressive illness. Current<br />
Med ical Research and Opinion 9/4, 253-258, 1984.<br />
62. Scardigli G, Jans G: Comparative double-blind study on efficacy and side-effects of tra zodone, nomifensine, mianserin in elderlypatients.<br />
Adv Biochem Psychopharmacol. 32, 229-236, 1982.<br />
63. Altamura AC, Mauri MC, Rudas N et al.: Clin ical activity and tolerability of <strong>trazodon</strong>e, mianserin and amitriptyline in elderly<br />
subjects with major depression: a controlled multicenter trial. Clin Neuropharmacol 12(sl):25-33, 1989.<br />
64. Beaumont G, Gringras M, Ankier SI: Tra zodone and mianserin in general practice. The role of <strong>trazodon</strong>e in antidepressant<br />
ther apy: safety and clinical efficacy. Psychopatology 17, suppl. 2, 24-29, 1984.<br />
65. Blacker R, Shanks NJ, Chapman N et al.: The drug treatment of depression in general prac tice: a comparison of nocte administration<br />
of <strong>trazodon</strong>e with mianserin, dothiepin and amitriptyline. Psychopharmacology 95(s): 18-24, 1988.<br />
66. Aprile F, Dionisio A, De Gregorio M: Etoperidone, maprotiline and <strong>trazodon</strong>e for the ther apy of severe depressive conditions<br />
requir ing hospital admission - A standard con trolled study - Acta Ther 9, 353-366, 1983.<br />
67. Robinson DS, Corcella J, Feighner JP, Pohl R, Kelwala S, Mann JJ, Chien CP, Gerner RH: A comparison of <strong>trazodon</strong>e, amoxapine<br />
and maprotiline in the treatment of endogenous depression: results of a multicenter study. Curr. Ther. Res. 35, 549-560,<br />
1984.<br />
68. Perry PP, Garvey MJ, Kelly MW et al.: A com parative trial of fluoxetine versus <strong>trazodon</strong>e in outpatients wit major depression.<br />
J Clin Psychiatry 50:290-294, 1989.<br />
56
69. Weisler RH, Johnston JA, Lineberry CG et al.: Comparison of bupropion and tra zodone for the<br />
treatment of major depres sion. J Clin Psychopharmacology 14:170-179, 1994.<br />
70. Beasley CM, Dornseif BE, Pultz JA et al.: Fluoxetine versus <strong>trazodon</strong>e: efficacy and ac tivating sedating<br />
effects. J Clin Psychiatry 52:294-299,1991.<br />
71. Debus JR, Rush A, Himmel C et al.: Fluoxetine versus <strong>trazodon</strong>e in the treatment of out patients with<br />
major depression. J Clin Psy chiatry 49:422-426, 1988.<br />
72. Tsutsui S: A clinical evaluation of sertraline hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor<br />
in the treatment of depression and depressive state; A double-blind, group com parison study of sertraline HC1 vs. <strong>trazodon</strong>e<br />
HC1. Jpn J Neuropsychopharmacol 19, 549-568, 1997.<br />
73. Namiki M et al.: A clinical phase III Study of SME3110 (Fluvoxamine Maleate) in De pressed Patients at the Department of<br />
Internal Medicine. A Double-blind, Compar ative Study with Trazodone Hydrochloride. Rinsho Iyaku (Journal of Clinical Therapeutics<br />
and Medicines) vol.12, no.4, pp. 651-677, 1996.<br />
74. Cunningham EA, Borison RE, Carman JS et al.: A comparison of venlafaxine, <strong>trazodon</strong>e and placebo in major depression. J Clin<br />
Psy chopharmacology 14:99-106, 1994.<br />
75. Cusack B, Nelson A, Richelson E: Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds.<br />
Psychopharmacology 114:559-565, 1994.<br />
76. Fabre LF, Feighner JP: Long-term therapy for depression with <strong>trazodon</strong>e. J Clin Psychia try 44, 17-21, 1983.<br />
77. Wheatley D: Evaluation of <strong>trazodon</strong>e in the treatment of anxiety. Curr Ther Res 20:74-83, 1976.<br />
78. Moon CA, Chapman JP, Healey JC, Hannington JA: The treatment of mixed affective disorders in general practice: a comparison<br />
of <strong>trazodon</strong>e and dothiepin. Curr Med Res Opin; 12(1):34-42, 1990.<br />
79. Rickels K, Downing R, Schweizer E et al.: An tidepressants for the treatment of general ized anxiety disorder: a placebo controlled<br />
comparison with imipramine, <strong>trazodon</strong>e and diazepam. Arch Gen Psychiatry 50:884-895, 1993.<br />
80. Fabre LF Jr: United States Experience and Perspective with Trazodone. Clinical Neuropharmacology Vol. 12, Suppl. 1, pp. S11-<br />
S17, 1989.<br />
81. Gunnella G: Trazodone’s effects on patients with partial or total ventilatory insufficien cy. Mod Probl Pharmacopsychiatry 9:<br />
167-172,1974.<br />
82. Patten SB et al.: The comparative efficacy of <strong>trazodon</strong>e and imipramine in the treatment of depression. Can Med Assoc J<br />
146(7):1179-1182, 1992.<br />
83. Rush CR, Madakasira S, Haves Ca et al.: Tra zodone and triazolam: acute subject-rated and performance-impairing effects in<br />
healthy volunteers. Psychopharmacology 131:9-18, 1997.<br />
84. Fudge JL, Perry PJ, Garvey MJ, Kelly MW: A comparison of the effect of fluoxetine and <strong>trazodon</strong>e on the cognitive functioning<br />
of de pressed outpatients. J Affective Disorders 18, 275-280, 1990.<br />
85. Kent JM, Coplan JD, Gorman JM: Clinical utility of the selective serotonin reuptake inhibitors in the spectrum of anxiety. Biol<br />
Psychiatry 44:812– 824, 1998.<br />
86. Rush CR, Baker RW, Wrigth K: Acute be havioral effects and abuse potential of tra zodone, zolpidem and triazolam in hu mans.<br />
Psychopharmacology 144:220-233, 1999.<br />
87. Sakulsripong M, Curran HV, Lader M: Does tolerance develop to the sedative and amnestic effects of antidepressants. Eur J<br />
Phychopharmacol 40:43-48, 1991.<br />
88. Glassman AH: The new antidepressant drugs and their cardiovascular effects. Psychopharmacol Bull 2:72-79, 1984.<br />
89. Hayes RL, Gerner RH, Fairbanks L et al.: EGG findings in geriatric depressives given <strong>trazodon</strong>e, placebo or imipramine. J Clin<br />
Psychiatry 44:180-183, 1983.<br />
90. Himmelhoch JM, Schechtman K, Auchenback R: The role of <strong>trazodon</strong>e in the treatment of depressed cardiac patients.<br />
Psychopathology 17, suppl. 2, 51-63, 1984.<br />
91. Van der Merwe TJ, Silverstone T, Ankier SI: Electrophysiological and haemodynamic changes with <strong>trazodon</strong>e, amitriptyline and<br />
placebo in depressed outpatients. Curr Med Res Opin 9:339-352, 1984.<br />
92. Janowski D, Curtis G, Zisook S et al.: Ven tricular arrhythmias possibly aggravated by <strong>trazodon</strong>e. Am J Psychiatry 140:796-797,<br />
1983.<br />
93. Pisani F et al.: Effects of Psychotropic Drugs on Seizure Threshold Drug Safety 25(2):91-110, 2002.<br />
94. Warren M, Bick PA: Two case reports of <strong>trazodon</strong>e-induced mania. Am J Psychiatry 141,1103-1104,1984.<br />
95. De Jonghe F, Swinkles JA: The safety of antidepressants. Drugs 43(s2):40-47. 1992.<br />
96. Crome P: The toxicity of drugs used for sui cide. Acta Psychiat Scand 371(s):33-37, 1993.<br />
97. Ayd FJ: Which antidepressant to choose - part II. The overdose factor. Psychiatr Ann 14:212-214, 1984.<br />
98. Hayes PE, Kristoff CA: Adverse reactions to five new antidepressants. Clin Pharm 5:471-480, 1986.<br />
99. Van Zweiten PA: Inhibition of the central hypotensive effects of clonidine by <strong>trazodon</strong>e, a novel antidepressant. Pharmacology<br />
15:331-336, 1977.<br />
100. Asayesh K: Combination of <strong>trazodon</strong>e and phenothiazines: a possible additive hypotensive effect. Can J Psychiatry 31:857,<br />
1986.<br />
101. Rauch PK, Jenike MA: Digoxin toxicity pos sibly precipitated by <strong>trazodon</strong>e. Psychosomatics 25, 334-335, 1984.<br />
102. Dorn JM: A case of phenytoin toxicity possi bly precipitated by <strong>trazodon</strong>e. J Clin Psychiatry 47:89-90, 1986.<br />
103. Nisijima K: A case of serotonin syndrome in duced by concomitant treatment with low dose <strong>trazodon</strong>e and amitriptyline and<br />
lithi um. Int Clin Psychopharmacol 11:289-290, 1996.<br />
104. Reeves RR, Bullen JA: Serotonin syndrome produced by paroxetine and low-dose tra zodone. Psychosomatics 36:159-160,<br />
1995.<br />
105. Feighner JP: Trazodone, a triazolopyridine derivative, in primary depressive disorder. J Clin Psychiatry, 41(7):250-255, 1980.<br />
106. Goldberg HL, Finnerty RJ: Trazodone in the treatment of neurotic depression. J Clin Psychiatry, 41(12Pt 1):430-434, 1980.<br />
107. Thase MA and Rush AJ: Treatment - Resistant Depression - The Fourth Generation of Progress. Bloom & Kupfer, Raven Press,<br />
New York, 1081, 1995.<br />
57
108. Phillips KA: The assessment and treatment of refractory depression. J Clin Psychitary, 55, (2) suppl.,<br />
20-26, 1994.<br />
109. Richards HH et al.: A Double-Blind Study of Trazodone and Mianserin in the Treatment of<br />
Depression in General Practise. The Journal of International <strong>Medical</strong> Research, 10(3), 147-156,<br />
1982.<br />
110. Caccia S, Fong MH, Garattini S et al.: Plas ma concentration of <strong>trazodon</strong>e and m-chlorophenylpiperazine<br />
in man after single dose of <strong>trazodon</strong>e. J Pharm Pharmacol 34:605-606, 1982.<br />
111. Greenblatt DJ, Friedman H, Burstein ES et al.: Trazodone kinetics: effect of age, gender and obesity. J Clin Pharmacol Ther,<br />
42:193-200, 1987.<br />
112. Rotzinger S, Fang J, Baker GB: Trazodone is metabolised to m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources. Drug<br />
Met Dis 26:572-575, 1998.<br />
113. Nilsen OG, Dale O: Single dose pharmacokinetics of <strong>trazodon</strong>e in healthy subjects. Pharmacol Toxicol 71:150-153, 1992.<br />
114. Haria M, Fitton A, McTavish D: Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic<br />
potential in other disorders. Drugs Aging, 4:331-355, 1994.<br />
115. Lawlor BA, Radcliffe J et al.: Plasma levels of m-chlorophenylpiperazine following single oral dose administration of m-chlorophenylpiperazine<br />
and <strong>trazodon</strong>e in human volunteers. Biol Psychiatry, 41(6):756-757, 1997.<br />
116. Mihara K et al.: Relationship between plasma concentrations of <strong>trazodon</strong>e and its active metabolite, m-chlorophenylpiperazine,<br />
and its clinical effect in depressed patients. Ther Drug Monit, 24(4):563-566, 2002.<br />
117. El-Awar M, Freedman M, Seeman P: Response of tardive dyskinesia and L-Dopa-induced dyskinesia to antidepressants. Can J<br />
Neurol Sci 14:629-631, 1987.<br />
118. Bayer AJ et al.: A comparative study of conventional and controlled-release formulations of Trazodone in elderly depressed<br />
patients. Clin Neuropharmacology Vol 12, suppl 1, 1989.<br />
119. Kim SW: Trazodone in the treatment of ob sessive-compulsive disorder: a case report. J Clin Psychopharmacology 7:278-279,<br />
1987.<br />
120. Al-Yassiri MM et al.: A double blind comparison of the effi cacy and safety of <strong>trazodon</strong>e and imipramine in endogenous<br />
depression. Journal of Affective Disorders 5(4):333-40, 1983.<br />
121. Lydiard RB: Obsessive-compulsive disorder successfully treated with <strong>trazodon</strong>e. Psychosomatics 27:858-859, 1986.<br />
122. Prasad AJ: Obsessive-compulsive disorder and <strong>trazodon</strong>e. Am ] Psychiatry 141:612-613, 1984.<br />
123. Thase ME: Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. The Journal of Clinical Psychiatry 60 Suppl 17:<br />
28-31; discussion 46-8, 1999.<br />
124. Nierenberg AA et al.: Possible <strong>trazodon</strong>e potentiation of fl uoxetine: a case series. The Journal of Clinical Psychiatry 53(3):83-5,<br />
1992.<br />
125. Katkov YA et al.: Antidepressants suppress bulbectomy-induced augmentation of voluntary alcohol consumption in C57B1/6j<br />
but not in DBA/2j mice. Physiology & Behavior 56(3):501-9, 1994.<br />
126. Roccatagliata G et al.: Alcohol withdrawal syndrome: treatment with <strong>trazodon</strong>e. International Pharmacopsychiatry 15(2):105-<br />
10, 1980.<br />
127. Feighner JP et al.: Maintenance Antidepressant Therapy: A Double–Blind Comparison of Trazodone and Imipramine. J Clin<br />
Psychopharmacol 1(6,Suppl):35-38S, 1981.<br />
128. Casacalenda N et al.: Pharmacologic treatments effective in both generalized anxiety disorder and major depressive disorder:<br />
clinical and theoretical implications. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie 43(7):722-30, 1998.<br />
129. Mavissakalian M et al.: Trazodone in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. The American Journal<br />
of Psychiatry 144(6):785-7, 1987.<br />
130. Silvestrini B: The paradoxical stress response: a possible common basis for depression and other conditions. The Journal of<br />
Clinical Psychiatry 51 Suppl:6-8, 1990.<br />
131. Singareddy RK et al.: Sleep in posttraumatic stress disorder. Annals of Clinical Psychiatry: Offi cial Journal of the American<br />
Academy of Clinical Psychiatrists 14(3):183-90, 2002.<br />
132. De Wit S et al.: Effi cacy and safety of <strong>trazodon</strong>e versus clorazepate in the treatment of HIV-positive subjects with adjustment<br />
disorders: a pilot study. The Journal of International <strong>Medical</strong> Research 27(5):223-32, 1999.<br />
133. Razavi D et al.: Comparative study of the effi cacy and safety of <strong>trazodon</strong>e versus clorazepate in the treatment of adjustment<br />
disorders in cancer patients: a pilot study. The Journal of International <strong>Medical</strong> Research 27(6):264-72, 1999.<br />
134. Jackson CW et al.: Pharmacologic management of obsessive-compulsive disorder. Southern <strong>Medical</strong> Journal 87(3):310-21,<br />
1994.<br />
135. Baxter LR et al.: Trazodone treatment response in obsessive-compulsive disorder correlated with shifts in glucose metabolism<br />
in the caudate nuclei. Psychopathology 20 Suppl 1:114-22, 1987.<br />
136. Monteleone P, Delrio G: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a con trolled release formulation of <strong>trazodon</strong>e<br />
versus the conventional formulation in healthy volunteers. Ital J Neurol Sci 14:443-449, 1993.<br />
137. Mungavin JM, Ankier SI: Comparison of two dosage regimens of <strong>trazodon</strong>e in the treatment of depression. Clin Trials J 20:<br />
181-188, 1983.<br />
138. Klieser E et al.: Experimental examination of <strong>trazodon</strong>e. Clinical Neuropharmacology 12 Suppl 1:S18-24, 1989.<br />
139. Oberndorfer S, Saletu-Zyhlarz G and Saletu B: Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on objective and subjective<br />
sleep quality. Neuropsychobiology 42(2):69-81, 2000.<br />
140. Ware JC, Rose FV and McBrayer RH: The acute effects of nefazodone, <strong>trazodon</strong>e and buspirone on sleep and sleep-related<br />
penile tumescence in normal subjects. Sleep 17(6):544-50, 1994.<br />
141. Moon CA and Davey A: The effi cacy and residual effects of <strong>trazodon</strong>e (150 mg nocte) and mianserin in the treatment of<br />
depressed general practice patients. Psychopharmacology 95 Suppl:S7-13, 1988.<br />
142. Saletu-Zyhlarz GM et al.: Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric comparison with normal controls<br />
and acute therapeutic trials with <strong>trazodon</strong>e. Neuropsychobiology 44(3):139-49, 2001.<br />
58
143. Saletu-Zyhlarz GM et al.: Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep<br />
and awakening quality to normal controls and acute effects of <strong>trazodon</strong>e. Progress in Neuro-<br />
Psychopharmacology & Biological Psychiatry 26(2): 249-60, 2002.<br />
144. Jones D et al.: Sleep and depression. Psychopathology 20 Suppl 1:20-31, 1987.<br />
145. Parrino L et al.: Clinical and polysomnographic effects of <strong>trazodon</strong>e CR in chronic insomnia<br />
associated with dysthymia. Psychopharmacology 116(4): 389-95, 1994.<br />
146. Davey A: A comparison of two oral dosage regimens of 150 mg <strong>trazodon</strong>e in the treatment of<br />
depression in general practice. Psychopharmacology 95 Suppl: S25-30, 1988.<br />
147. Wheatley D: Trazodone: alternative dose regimens and sleep. Pharmatherapeutica 3(9): 607-12, 1984.<br />
148. Zajecka JM: Clinical issues in long-term treatment with antidepressants. The Journal of Clinical Psychiatry 61 Suppl 2:20-5,<br />
2000.<br />
149. Petrovic M et al.: A programme for short-term withdrawal from benzodiazepines in geriatric hospital inpatients: success rate<br />
and effect on subjective sleep quality. International Journal of Geriatric Psychiatry 14(9):754-60, 1999.<br />
150. Brooks D et al.: Trazodone: a comparison of single nighttime and divided daily dosage regimens. Psychopharmacology 84:1-4,<br />
1984.<br />
151. Warner MD, Dorn MR and Peabody CA: Survey on the usefulness of <strong>trazodon</strong>e in patients with PTSD with insomnia or<br />
nightmares. Pharmacopsychiatry 34(4):128-31, 2001.<br />
152. Hertzberg MA et al.: Trial of <strong>trazodon</strong>e for posttraumatic stress disorder using a multiple baseline group design. Journal of<br />
Clinical Psychopharmacology 16(4):294-8, 1996.<br />
153. Fedoroff JP and Robinson RG: Tricyclic antidepressants in the treatment of poststroke depression. The Journal of Clinical<br />
Psychiatry 50 Suppl:18-23; discussion 24-6, 1989.<br />
154. Sandyk R: Effi cacy of <strong>trazodon</strong>e in narcolepsy. European Neurology 24(5):335-7, 1985.<br />
155. Balon R: Sleep terror disorder and insomnia treated with <strong>trazodon</strong>e: a case report. Annals of Clinical Psychiatry: Offi cial Journal<br />
of the American Academy of Clinical Psychiatrists 6(3):161-3, 1994.<br />
156. Sateia MJ et al.: Evaluation of chronic insomnia. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 23(2):243-308, 2000.<br />
157. Muratorio A et al.: Polygraphic study of the all-night sleep pattern in neurotic and depressed patients treated with <strong>trazodon</strong>e.<br />
Mod Probl Pharmacopsychiatry 9:182-189,1974.<br />
158. Feldman HA et al.: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. The<br />
Journal of Urology 151(1): 54-61, 1994.<br />
159. Akiskal HS: Mood disorders: clinical features, in Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, BJ Sadock and VA<br />
Sadock, Editors. 2000, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.<br />
160. Rosen RC, Lane RM and Menza M: Effects of SSRIs on sexual function: a critical review. Journal of Clinical Psychopharmacology<br />
19(1):67-85, 1999.<br />
161. Vitezic D, Pelcic JM: Erectile dysfunction: oral pharmacotherapy options. International Journal of Clinical Pharmacology and<br />
Therapeutics 40(9):393-403, 2002.<br />
162. Becker AJ et al.: Pharmakologische Therapie der erektilen Dysfunktion. Der Urologe. Ausg. A, 37(5):503-8, 1998.<br />
163. Krege S et al.: Affinity of <strong>trazodon</strong>e for human penile α1- and α2- adrenoceptors. Bju International 85(7):959-61, 2000.<br />
164. Maura G et al.: Serotonin inhibition of the NMDA receptor/nitric oxide/cyclic GMP pathway in human neocortex slices: involvement<br />
of 5-HT(2C) and 5-HT(1A) receptors. British Journal of Pharmacology 130(8):1853-8, 2000.<br />
165. Warner MD et al.: Trazodone and priapism. The Journal of Clinical Psychiatry 48(6):244-5, 1987.<br />
166. Azadzoi KM et al.: Effects of intracavernosal <strong>trazodon</strong>e hydrochloride: animal and human studies. The Journal of Urology<br />
144(5):1277-82, 1990.<br />
167. Kurt U et al.: The efficacy of anti-serotoninergic agents in the treatment of erectile dysfunction. The Journal of Urology 152(2<br />
Pt 1):407-9, 1994.<br />
168. Michael A, O’Donnell EA: Fluoxetine-induced sexual dysfunction reversed by <strong>trazodon</strong>e. Canadian Journal of Psychiatry. Revue<br />
Canadienne de Psychiatrie 45(9):847-8, 2000.<br />
169. Chiang PH et al.: The role of <strong>trazodon</strong>e in the treatment of erectile dysfunction. Kaohsiung J Med Sci 10:287-294, 1994.<br />
170. Tordjman G: Treatment of inhibition of sexual desire in woman by <strong>trazodon</strong>e. Contraception fertilite sexualite Vol.14:935-939,<br />
1986.<br />
171. Regier DA et al.: One-month prevalence of mental disorders in the United States. Based on five Epidemiologic Catchment<br />
Area sites. Archives of General Psychiatry 45(11):977-86, 1988.<br />
172. Alexopoulos GS: Psychiatric disorders of late life: mood disorders, in Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of<br />
Psychiatry, BJ Sadock and VA Sadock, Editors. 2000, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.<br />
173. Mukherjee PK, Davey A: Differential dosing of <strong>trazodon</strong>e in elderly depressed patients: a study to investigate optimal dosing.<br />
The Journal of International <strong>Medical</strong> Research 14(5):279-84, 1986.<br />
174. Gerner R et al.: Treatment of geriatric depression with <strong>trazodon</strong>e, imipramine and placebo. A double-blind study. J Clin<br />
Psychiatry 41:216-220, 1980.<br />
175. Flint AJ: Choosing appropriate antidepressant therapy in the elderly. A risk-benefit assessment of available agents. Drugs &<br />
Aging 13(4):269-80, 1998.<br />
176. Simpson DM, Foster D: Improvement in organically disturbed behavior with <strong>trazodon</strong>e treatment. The Journal of Clinical<br />
Psychiatry 47(4):191-3, 1986.<br />
177. Thapa PB et al.: Antidepressants and the risk of falls among nursing home residents: a comparison study of tricyclics antidepressants<br />
with SSRI and Trazodone. The New England Journal of Medicine 13 Vol.339:875-882, 1998.<br />
178. Falk WE et al.: Fluoxetine versus <strong>trazodon</strong>e in depressed geriatric patients. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology<br />
2:208-214, 1989.<br />
179. Bayer AJ, Pathy MS, Ankier SI: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of <strong>trazodon</strong>e in the elderly. British<br />
Journal of Clinical Pharmacology 16(4):371-6, 1983.<br />
59
180. Richelson E: Pharmacology of antidepressants in use in the United States. The Journal of Clinical<br />
Psychiatry 43: 4-11, 1982.<br />
181. Gershon S, Newton R: Lack of anticholinergic side effects with a new antidepressant - <strong>trazodon</strong>e.<br />
The Journal of Clinical Psychiatry 41:100-104, 1980.<br />
182. Gershon S, Newton R et al.: Evaluation of <strong>trazodon</strong>e in the treatment of endogenous depression.<br />
Results of a multicenter double-blind study. Journal of Clinical Psychopharmacology 1/6:39s-44s,<br />
1981.<br />
183. Newton R: The side effect profile of <strong>trazodon</strong>e in comparison to an active control and placebo. Journal of Clinical<br />
Psychopharmacology 1/6:89s-93s, 1981.<br />
184. Moskowitz H et al.: Cognitive performance in geriatric subjects after acute treatment with antidepressants. Neuropsychobiology<br />
15,suppl.1:38-43, 1986.<br />
185. Henry JA, Ali CJ: Trazodone overdosage: experience from a poisons information service. Hum. Toxicol. 2:353-356, 1983.<br />
186. Henry JA, Ali CJ: Acute <strong>trazodon</strong>e poisoning: clinical signs in plasma concentrations. Psychopathology 17,suppl.2:77-81, 1984.<br />
187. Lesar T et al.: Trazodone overdosage. Ann. Emerg. Med. 12:221-223, 1983.<br />
188. Lippman S et al.: A <strong>trazodon</strong>e overdose. Am J Psychiat 139: 1373, 1982.<br />
189. Hassan E et al.: Toxicity and elimination of <strong>trazodon</strong>e after overdosage. Clin Pharmacol 4:97-100, 1985.<br />
190. Klein DF, Fink M: Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am J Psychiatry 119:432-438, 1962.<br />
191. Friedman MJ: Current and future drug treatment for posttraumatic stress disorder patients. Psychiatric Annals 28:462-468,<br />
1998.<br />
192. Charney DS et al.: Drug treatment of panic disorder: The comparative efficacy of imipramine, alprazolam and <strong>trazodon</strong>e. J Clin<br />
Psychiatry 47:580-586, 1986.<br />
193. Gale C: „Clinical Review”.Extracts from Clinical Evidence: Anxiety Disorder. BMJ 321:1204-1207, 2000.<br />
194. Kapczinski F et al.: The use of antidepressants for generalized anxiety disorder (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,<br />
Issue 2, 2002.<br />
195. Pigott TA et al.: A double-blind, placebo controlled study of <strong>trazodon</strong>e in patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin<br />
Psychopharmacology 12(3):156-162, 1992.<br />
196. Liebowitz NR, El-Mallakh RS: Trazodone for the treatment of anxiety symptoms in substance abusers. J Clin Psychopharmacol<br />
9:449-451, 1989.<br />
197. Lebert F et al.: Behavioral Effecs of Trazadone in Alzheimer’s Disease. J Clin Psychiatry 55:536-538, 1994.<br />
198. Puzantian T, Stimmel G: Review of Psychotropic Drugs. CNS News Special Edition. December 2002.<br />
199. Montejo AL et al.: Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of<br />
1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. Journal of Clinical Psychiatry<br />
62 Suppl 3: 10-21, 2001.<br />
200. Eland IA et al.: Incidence of priapism in the general population. Urology 57:970-972, 2001.<br />
60
CHARAKTERYSTYKA<br />
PRODUKTU LECZNICZEGO<br />
1. NAZWA HANDLOWA PRODUKTU LECZNICZEGO<br />
TRITTICO ® CR<br />
2. SK¸AD JAKOÂCIOWY I ILOÂCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ<br />
Jedna tabletka o przed∏u˝onym uwalnianiu zawiera:<br />
Trazodoni hydrochloridum (chlorowodorek <strong>trazodon</strong>u) 75 mg lub 150 mg.<br />
3. POSTAå FARMACEUTYCZNA<br />
Tabletki o przed∏u˝onym uwalnianiu<br />
4. SZCZEGÓ¸OWE DANE KLINICZNE<br />
4.1.Wskazania<br />
Stany depresyjne o ró˝nej etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem.<br />
4.2. Dawkowanie i sposób podawania<br />
Tabletki preparatu Trittico ® CR sà podzielne na trzy cz´Êci, co u∏atwia indywidualne dobranie dawki leku w zale˝noÊci od nasilenia<br />
choroby, masy cia∏a, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.<br />
Zwykle podaje si´ 150 do 300 mg/ dob´ w jednej lub dwóch dawkach podzielonych.<br />
W ci´˝kich przypadkach podaje si´ 300 do 600 mg/ dob´ w dwóch dawkach podzielonych, natomiast w l˝ejszych wystarcza podawanie<br />
leku raz na dob´, wieczorem, w dawce 75 do150 mg.<br />
Zaleca si´ rozpoczàç leczenie od podania wieczornej dawki. W razie potrzeby dawk´ leku mo˝na stopniowo zwi´kszaç. Lek nale˝y<br />
przyjmowaç po posi∏ku a leczenie powinno trwaç co najmniej miesiàc.<br />
Pacjentom w podesz∏ym wieku nale˝y podawaç mniejsze dawki, w zale˝noÊci od indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji. Zaleca si´<br />
w tych przypadkach rozpoczynaç leczenie od najmniejszych dawek leku.<br />
4.3. Przeciwwskazania<br />
Nadwra˝liwoÊç na substancj´ czynnà lub inne sk∏adniki preparatu.<br />
4.4. Ostrze˝enia i Êrodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania<br />
Nie zaleca si´ stosowania <strong>trazodon</strong>u u pacjentów z zawa∏em mi´Ênia sercowego i w okresie wczesnej rekonwalescencji po zawale.<br />
Nale˝y zachowaç ostro˝noÊç stosujàc preparat u pacjentów z chorobami serca, w szczególnoÊci z: zaburzeniami przewodnictwa,<br />
blokiem przedsionkowo–komorowym ka˝dego stopnia i po przebytym zawale mi´Ênia sercowego.<br />
Ostro˝noÊç równie˝ nale˝y zachowaç stosujàc lek u pacjentów z chorobami wàtroby i nerek.<br />
Wystàpienie bolesnego, d∏ugotrwa∏ego i nieprawid∏owego wzwodu pràcia (priapizm) jest wskazaniem do natychmiastowego odstawienia<br />
leku.<br />
W zwiàzku z dzia∏aniem α–adrenolitycznym, <strong>trazodon</strong> mo˝e zmniejszaç obwodowy opór naczyniowy, a u osób szczególnie wra˝liwych<br />
mo˝e spowodowaç wystàpienie hipotonii i ortostatycznych spadków ciÊnienia t´tniczego. Dlatego te˝, u pacjentów leczonych z powodu<br />
nadciÊnienia t´tniczego, nale˝y w czasie stosowania <strong>trazodon</strong>u odpowiednio zmniejszyç dawki leków hipotensyjnych.<br />
W przypadku pojawienia si´, w trakcie leczenia <strong>trazodon</strong>em, goràczki, bólu gard∏a lub innych objawów infekcji, nale˝y skontrolowaç<br />
iloÊç leukocytów we krwi obwodowej ze wzgl´du na mo˝liwoÊç wystàpienia leukopenii.<br />
Stosowanie u dzieci.<br />
Brak odpowiednich badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania <strong>trazodon</strong>u w postaci tabletek o przed∏u˝onym uwalnianiu<br />
u pacjentów poni˝ej 18 lat.<br />
4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji<br />
Trazodon mo˝e nasilaç dzia∏anie Êrodków zwiotczajàcych mi´Ênie szkieletowe oraz lotnych Êrodków znieczulajàcych.<br />
Trazodon podawany jednoczeÊnie z pochodnymi fenotiazyny mo˝e powodowaç nasilenie dzia∏ania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie<br />
<strong>trazodon</strong>u wraz z guanetydynà, prazosynà, hydralazynà lub pochodnymi fenotiazyny zwi´ksza ryzyko wystàpienia zaburzeƒ<br />
erekcji.<br />
Istniejà doniesienia o zwi´kszeniu st´˝enia digoksyny i fenytoiny w surowicy krwi u pacjentów otrzymujàcych równoczeÊnie <strong>trazodon</strong>.<br />
Trazodon mo˝e nasilaç dzia∏anie alkoholu, barbituranów oraz innych leków dzia∏ajàcych hamujàco na OUN.<br />
Nie zaleca si´ jednoczesnego stosowania <strong>trazodon</strong>u i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub stosowania <strong>trazodon</strong>u w ciàgu<br />
dwóch tygodni od ich odstawienia. Nie zaleca si´ tak˝e podawania inhibitorów MAO w ciàgu tygodnia po odstawieniu <strong>trazodon</strong>u.<br />
Donoszono o wahaniach czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujàcych równoczeÊnie warfaryn´ i <strong>trazodon</strong>. Stosowanie<br />
<strong>trazodon</strong>u w skojarzeniu z lekami z grupy benzodiazepin jest bezpieczne, nale˝y jednak wziàç pod uwag´ wzmo˝enie dzia∏ania<br />
uspokajajàcego.<br />
4.6. Stosowanie w okresie cià˝y i laktacji<br />
Kategoria bezpieczeƒstwa stosowania leku w cià˝y C.<br />
Lek mo˝e byç stosowany w cià˝y jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyÊç dla matki przewa˝a nad potencjalnym<br />
zagro˝eniem dla p∏odu (nie przeprowadzono odpowiednich badaƒ klinicznych u kobiet ci´˝arnych).<br />
Trazodon przenika w niewielkich iloÊciach do mleka i nie nale˝y stosowaç go u kobiet karmiàcych piersià<br />
61
4.7. Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi maszyn<br />
Leki przeciwdepresyjne mogà zaburzaç sprawnoÊç psychofizycznà niezb´dnà do wykonywania czynnoÊci<br />
potencjalnie niebezpiecznych. Dlatego pacjent powinien byç poinformowany, ˝e lek mo˝e zaburzaç<br />
zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi urzàdzeƒ mechanicznych.<br />
4.8. Dzia∏ania niepo˝àdane<br />
Najcz´Êciej obserwowano: sennoÊç i zm´czenie, bóle i zawroty g∏owy, os∏abienie, nudnoÊci, suchoÊç b∏on<br />
Êluzowych jamy ustnej.<br />
Sporadycznie zg∏aszane dolegliwoÊci to: bezsennoÊç, brak apetytu, wymioty, zaparcia lub biegunka, leukopenia o niewielkim nasileniu,<br />
hipotonia (spowodowana niewielkim dzia∏aniem α–adrenolitycznym), zmniejszenie koncentracji, splàtanie, wysypka skórna oraz zespó∏<br />
serotoninergiczny zw∏aszcza podczas stosowania <strong>trazodon</strong>u w skojarzeniu z innymi lekami psychotropowymi.<br />
W rzadkich przypadkach opisywano: zaburzenia rytmu serca (tachykardia, bradykardia) i zaburzenia przewodnictwa (np. bloki<br />
A–V), zmiany morfologii krwi (leukocytopenia, trombocytopenia i niedokrwistoÊç) oraz zaburzenia czynnoÊci wàtroby (˝ó∏taczka,<br />
uszkodzenie komórek wàtrobowych). Podobnie jak inne leki o dzia∏aniu α–adrenolitycznym, <strong>trazodon</strong> mo˝e w rzadkich przypadkach<br />
spowodowaç wystàpienie priapizmu. W razie wystàpienia takich dzia∏aƒ niepo˝àdanych nale˝y natychmiast przerwaç leczenie<br />
<strong>trazodon</strong>em.<br />
Donoszono o pojedynczych przypadkach wystàpienia: delirium, manii, psychozy paranoidalnej z omamami, drgawek kloniczno–tonicznych,<br />
jednak ich zwiàzek przyczynowy z podawaniem <strong>trazodon</strong>u nie zosta∏ jednoznacznie ustalony.<br />
Trazodon nie hamuje przewodnictwa dopaminergicznego w mózgu i nie nasila objawów psychotycznych u chorych na schizofreni´.<br />
Cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych zwiàzanych z dzia∏aniem cholinolitycznym jest zbli˝ona do cz´stoÊci dzia∏aƒ zwiàzanych z przyjmowaniem<br />
placebo.<br />
4.9. Przedawkowanie<br />
Najwa˝niejsze objawy przedawkowania <strong>trazodon</strong>u to: uczucie sennoÊci, utrata ÊwiadomoÊci, nudnoÊci, wymioty, suchoÊç b∏on<br />
Êluzowych jamy ustnej, zaburzenia oddychania, drgawki lub zmiany w EKG.<br />
W przypadku przedawkowania nale˝y najszybciej jak to mo˝liwe opró˝niç ˝o∏àdek pacjenta (poprzez sprowokowanie wymiotów<br />
lub wykonanie p∏ukania ˝o∏àdka) i nast´pnie zastosowaç leczenie objawowe z uzupe∏nieniem p∏ynów ustrojowych. Nie jest znane<br />
specyficzne antidotum.<br />
5. W¸AÂCIWOÂCI FARMAKOLOGICZNE<br />
Kod ATC: N06AX05<br />
5.1 W∏aÊciwoÊci farmakodynamiczne<br />
Trazodon jest lekiem o dzia∏aniu przeciwdepresyjnym z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Trazodon zmniejsza<br />
zahamowanie psychomotoryczne, wp∏ywa korzystnie na popraw´ nastroju, a tak˝e dzia∏a anksjolitycznie i przywraca fizjologiczny<br />
rytm snu. Trazodon wp∏ywa na przewodnictwo serotoninergiczne w mózgu; hamuje specyficznie synaptyczny wychwyt zwrotny<br />
serotoniny (wykazuje du˝e powinowactwo do receptorów typu 5HT2, dzia∏ajàc na nie antagonistycznie oraz pobudza receptory<br />
5HT1a). Ponadto wywiera pewne dzia∏anie α–adrenolityczne, poprzez blokowanie receptorów α1–adrenergicznych. Trazodon jest<br />
praktycznie pozbawiony powinowactwa do receptorów muskarynowych i dopaminergicznych.<br />
Tabletki o przed∏u˝onym uwalnianiu, dzi´ki zmniejszeniu maksymalnego st´˝enia leku w osoczu (Cmax) i wyd∏u˝eniu czasu, w którym<br />
st´˝enie leku w osoczu utrzymuje si´ w granicach st´˝eƒ terapeutycznych (Tmax) – w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami<br />
farmaceutycznymi <strong>trazodon</strong>u – umo˝liwiajà stosowanie leku raz na dob´.<br />
5.2 W∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne<br />
Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg preparatu Trittico ® CR maksymalne st´˝enie leku w osoczu (Cmax) wynoszàce oko∏o 0,7 µg/ ml<br />
jest osiàgane po oko∏o 4 godzinach przy wartoÊci AUC wynoszàcej oko∏o 8 µg/ ml /h. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg preparatu<br />
Trittico ® CR, Cmax wynoszàce oko∏o 1,2 µg/ ml jest osiàgane po oko∏o 4 godzinach od podania. Okres pó∏trwania leku wynosi<br />
oko∏o 12 godzin, a wartoÊç AUC oko∏o 18 µg/ ml/ h.<br />
Trazodon wydala si´ g∏ównie z moczem, w wi´kszoÊci w postaci metabolitów.<br />
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeƒstwie<br />
ToksycznoÊç ostra: WartoÊç LD50 <strong>trazodon</strong>u po podaniu doustnym wynosi∏a u myszy 610 mg/ kg masy cia∏a, u szczura 486 mg/ kg<br />
masy cia∏a a u królika 560 mg/ kg masy cia∏a. Po podaniu du˝ych dawek leku obserwowano takie dzia∏ania, jak dzia∏anie sedatywne,<br />
nadmierne wydzielanie Êliny, opadanie powiek i drgawki kloniczne.<br />
Dzia∏anie toksyczne powtarzanych dawek: Badania dotyczàce toksycznoÊci podostrej <strong>trazodon</strong>u przeprowadzono na szczurach,<br />
królikach i psach a badania nad toksycznoÊcià przewlek∏à na szczurach, psach i ma∏pach. Lek podawano doustnie: szczurom<br />
w dawkach od 15 do 450 mg/ kg mc. na dob´, królikom w dawkach od 15 do 100 mg/ kg mc. na dob´, psom w dawkach od 3 do 100<br />
mg/ kg mc. na dob´ oraz ma∏pom w dawkach od 20 do 80 mg/ kg mc. na dob´. W badaniach na szczurach stwierdzono wyst´powanie<br />
przerostu komórek wàtrobowych oraz g∏adkiej siateczki endoplazmatycznej, czego nast´pstwem by∏o powi´kszenie wàtroby.<br />
Dzia∏anie to jest nast´pstwem nasilenia si´ procesów metabolicznych i nie mo˝e byç interpretowane jako zdarzenie patologiczne.<br />
Ponadto, dawki Êmiertelne powodowa∏y dzia∏ania obserwowane tak˝e w badaniach nad toksycznoÊcià ostrà. Maksymalna dawka,<br />
po której nie obserwowano ˝adnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych (No Observed Adverse Effect Level = NOEL), wynosi∏a 30 mg/ kg mc.<br />
na dob´. W badaniach na królikach obserwowano jedynie dzia∏anie hamujàce na oÊrodkowy uk∏ad nerwowy ze wzgl´dnà wartoÊcià<br />
NOEL 50 mg/ kg mc. na dob´. W badaniach na psach objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasila∏y si´ po wielokrotnym przyjmowaniu<br />
<strong>trazodon</strong>u, a wartoÊç NOEL wynosi∏a 10 mg/ kg mc. na dob´.<br />
U ma∏p dzia∏anie toksyczne leku by∏o mniej zaznaczone ni˝ u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikajàce z profilu farmakodynamicznego<br />
leku. WartoÊç NOEL wynosi∏a 20 mg/ kg mc. na dob´.<br />
Dzia∏anie toksyczne na p∏odnoÊç i rozwój p∏odu. Niekorzystny wp∏yw na p∏odnoÊç i rozwój p∏odu obserwowano po dawce<br />
300 mg/ kg mc. na dob´. Badania dotyczàce dzia∏ania teratogennego leku, przeprowadzone na szczurach, wykaza∏y zwi´kszenie<br />
liczby zgonów p∏odów po stosowaniu dawek, które sà toksyczne dla organizmu matki (300 – 450 mg/ kg mc. na dob´). W bada-<br />
62
niach na królikach, zwi´kszenie liczby zgonów p∏odów i rzadkie przypadki wad rozwojowych obserwowano<br />
po stosowaniu dawek, które sà toksyczne dla organizmu matki (210 – 450 mg/ kg mc. na dob´).<br />
Brak bezpoÊredniego dzia∏ania toksycznego na p∏ód potwierdzono w badaniach na szczurach, które<br />
wykaza∏y, ˝e <strong>trazodon</strong> przenika przez barier´ ∏o˝yskowà w minimalnym stopniu. W tkankach p∏odów<br />
oraz w p∏ynie owodniowym stwierdzono jedynie nieistotne st´˝enia leku. Badania przeprowadzone<br />
w okresie przed porodem i po porodzie, na szczurach, wykaza∏y zmniejszenie masy cia∏a noworodków po<br />
dawkach powy˝ej 30 mg/ kg mc. na dob´.<br />
Dzia∏anie mutagenne: testy in vitro dotyczàce mutagennoÊci (na komórkach bakteryjnych, komórkach V77 chomików chiƒskich,<br />
mysich komórkach ch∏oniaka, testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/ IU oraz na ludzkich limfocytach) oraz<br />
testy in vivo dotyczàce mutagennoÊci (test mikrojàderkowy na komórkach myszy oraz analiza metafazy chromosomowej u szczura)<br />
nie wykaza∏y ˝adnego dzia∏ania mutagennego leku.<br />
Potencjalne dzia∏anie karcynogenne: badania przeprowadzone na myszach i na szczurach nie wykaza∏y ˝adnego potencjalnego<br />
ryzyka powstawania guzów.<br />
W∏aÊciwoÊci antygenowe. Wykazano, ˝e <strong>trazodon</strong> nie ma w∏aÊciwoÊci antygenowych.<br />
Dzia∏anie toksyczne na serce. Wp∏yw <strong>trazodon</strong>u na uk∏ad sercowo–naczyniowy badano na szczurach, Êwinkach morskich, kotach<br />
i psach. Lek prawie w ogóle nie wykazywa∏ dzia∏ania kardiotoksycznego – nie stwierdzono ˝adnych zaburzeƒ zapisu elektrokardiograficznego<br />
po podawaniu w dawkach, które nie powodujà hipotonii.<br />
Wp∏yw na czynnoÊç gruczo∏ów dokrewnych. Po wstrzykni´ciu pojedynczych dawek 20 mg <strong>trazodon</strong>u na kg mc. dootrzewnowo<br />
samicom szczura stwierdzono niewielkie zwi´kszenie st´˝enia prolaktyny. Dzia∏anie to ust´powa∏o przy d∏ugotrwa∏ym podawaniu<br />
leku z pokarmami.<br />
Uzale˝nienie od leku. W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania<br />
uzale˝nienia od leku.<br />
6. SZCZEGÓ¸OWE DANE FARMACEUTYCZNE<br />
6.1 Sk∏ad i wykaz substancji pomocniczych<br />
Trittico ® CR, 75 mg:<br />
Sacharoza<br />
42 mg<br />
wosk Carnauba<br />
12 mg<br />
poliwinylopirolidon 12 mg<br />
stearynian magnezu 3 mg<br />
Trittico ® CR, 150 mg:<br />
Sacharoza<br />
84 mg<br />
wosk Carnauba<br />
24 mg<br />
poliwinylopirolidon 24 mg<br />
stearynian magnezu 6 mg<br />
6.2 NiezgodnoÊci Nie sà znane<br />
6.3 Okres trwa∏oÊci 3 lata<br />
6.4 Przechowywanie W temperaturze pokojowej tj. od 15ºC do 25ºC.<br />
6.5 Rodzaj i zawartoÊç pojemnika<br />
Trittico ® CR, 75 mg:<br />
Opakowanie bezpoÊrednie:<br />
blister Al/ PVC zawierajàcy 30 tabletek.<br />
Opakowanie zewn´trzne:<br />
kartonowe pude∏ko zawierajàce 1 blister<br />
(30 tabletek w opakowaniu)<br />
Trittico ® CR, 150 mg:<br />
Opakowanie bezpoÊrednie:<br />
blister Al/ PVC zawierajàcy 20 tabletek<br />
Opakowanie zewn´trzne:<br />
kartonowe pude∏ko zawierajàce 1 blister po 20 tabletek<br />
(20 tabletek w opakowaniu)<br />
6.6 Instrukcja dotyczàca u˝ytkowania leku zatwierdzona<br />
7. Wytwórca posiadajàcy Êwiadectwo rejestracji<br />
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF S.p.A.<br />
Viale Amelia 70<br />
00181 Rzym, W∏ochy.<br />
Informacja naukowa<br />
Medagro International ul. PodleÊna 83, 05–552 ¸azy k. Warszawy<br />
8. Nr Êwiadectwa rejestracji 9186, 9187<br />
9. Data pierwszego wpisu do rejestru 21.01.2002<br />
10. Data sporzàdzenia tekstu Charakterystyki produktu leczniczego 3.10.2001<br />
63
...dla Ciebie te˝<br />
zaÊwieci s∏oƒce<br />
30 tabletek - 75 mg<br />
20 tabletek - 150 mg