2012年第03期 - 中国科学院生物物理研究所

阎 锡 蕴 组 发 现 细 胞 黏 附 分 子 CD146 促 进 肿 瘤 转 移 新机 制【 供 稿 : 阎 锡 蕴 研 究 组 】中 国 科 学 院 生 物 物 理 研 究 所 阎 锡 蕴 研 究 组 在 国 家 自 然 科 学 基 金 重 点 项 目 以及 国 家 “973” 计 划 等 项 目 的 支 持 下 , 继 发 现 细 胞 黏 附 分 子 CD146 是 肿 瘤 血 管 新靶 标 分 子 之 后 , 新 近 又 发 现 其 促 进 肿 瘤 转 移 的 新 机 制 , 其 研 究 结 果 分 别 发 表 在 国际 顶 级 期 刊 《PNAS,2012,109(4):1127-1132》 以 及 《Oncogene,2012,31:306-321》杂 志 。阎 锡 蕴 研 究 员 的 研 究 组 通 过 与 天 津 肿 瘤 医 院 付 丽 教 授 合 作 研 究 发 现 , 在 乳腺 癌 细 胞 中 细 胞 粘 附 分 子 CD146 过 表 达 将 导 致 上 皮 - 间 质 转 化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT), 从 而 使 原 本 恶 性 程 度 较 低 的 肿 瘤细 胞 获 得 极 高 的 细 胞 侵 袭 迁 移 能 力 以 及 乳 腺 癌 干 细 胞 的 特 征 。 体 内 实 验 研 究 表明 ,CD146 高 表 达 的 乳 腺 癌 肿 瘤 细 胞 在 SCID 小 鼠 内 更 易 形 成 分 化 程 度 低 的 肿 瘤 ,并 迅 速 侵 袭 到 周 围 正 常 组 织 , 进 而 转 移 到 肺 、 肝 脏 等 重 要 脏 器 , 提 示 CD146 在 体内 能 显 著 促 进 肿 瘤 原 位 侵 袭 及 远 端 迁 移 。 进 一 步 的 研 究 发 现 CD146 介 导 的 上 皮 -间 质 转 化 过 程 是 由 小 G 蛋 白 RhoA 及 转 录 因 子 Slug 所 调 控 。 同 时 , 通 过 对 505例 乳 腺 癌 肿 瘤 组 织 分 析 表 明 ,CD146 的 表 达 与 肿 瘤 分 级 及 预 后 密 切 相 关 , 且 在 临床 上 致 死 率 最 高 、 最 容 易 发 生 复 发 转 移 的 三 阴 性 乳 腺 癌 ( 雌 激 素 受 体 (ER)、 孕激 素 受 体 (PR) 和 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 (HER2) 均 为 阴 性 ) 中 CD146 呈 高 表 达 ,并 与 上 皮 - 间 质 转 化 关 键 分 子 E-cadherin 的 表 达 呈 负 相 关 。 这 些 结 果 表 明 CD146通 过 EMT 的 机 制 促 进 乳 腺 癌 的 侵 袭 转 移 ,CD146 有 望 作 为 治 疗 乳 腺 癌 的 一 个 新 靶标 。此 外 , 在 深 入 探 讨 CD146 促 进 肿 瘤 细 胞 运 动 的 分 子 机 制 时 , 发 现 CD146 通 过直 接 结 合 ezrin–radixin–moesin (ERM) 接 头 蛋 白 与 细 胞 骨 架 相 连 来 促 进 细 胞伪 足 伸 长 和 细 胞 运 动 , 且 CD146-ERM 复 合 物 可 以 结 合 小 G 蛋 白 抑 制 分 子 Rho-GDI从 而 激 活 RhoA, 而 Rho-PI4P5K 通 路 的 激 活 又 进 一 步 增 强 了 CD146 与 ERM 的 结 合参 与 肿 瘤 细 胞 的 迁 移 。 这 项 研 究 成 果 为 阐 明 临 床 上 过 表 达 CD146 的 黑 色 素 瘤 呈 高转 移 性 的 分 子 机 制 提 供 了 新 线 索 。上 述 研 究 结 果 不 仅 丰 富 了 恶 性 肿 瘤 转 移 的 分 子 机 制 , 同 时 也 为 临 床 靶 向 治 疗肿 瘤 转 移 , 尤 其 是 针 对 三 阴 性 乳 腺 癌 , 提 供 了 新 的 标 记 分 子 及 理 论 依 据 。详 见 国 家 自 然 科 学 基 金 委 员 会 网 站 :http://health.nsfc.gov.cn/html/shouye/QA/2012-05/158.htm9