Rola ścieżki przekazywania sygnału sonic hedgehog w procesie ...

Rola ścieżki przekazywania sygnału sonic hedgehog w procesie skórnej kancerogenezy 141
Rola ścieżki przekazywania sygnału sonic hedgehog
w procesie skórnej kancerogenezy
ALEKSANDRA LESIAK, ANNA SYSA-JĘDRZEJOWSKA, JOANNA NARBUTT
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii, kierownik: prof. dr hab. med. A. Sysa-Jędrzejowska
Rola ścieżki przekazywania sygnału sonic hedgehog
w procesie skórnej kancerogenezy
Lesiak A., Sysa-Jędrzejowska A., Narbutt J.
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Katedra i Klinika Dermatologii
i Wenerologii
Niemelanocytowe nowotwory skóry (NMSC), do których zaliczamy raki
podstawno- (BCC) i kolczystokomórkowe (SCC) należą do najczęstszych
nowotworów występujących u ludzi rasy kaukaskiej. Głównym czynnikiem
środowiskowym odgrywającym rolę w ich rozwoju jest promieniowanie
ultrafioletowe, stanowiące składową światła słonecznego.
Celem pracy było przedstawienie współczesnych poglądów dotyczących
roli ścieżki transdukcji sygnału wewnątrzkomórkowego sonic
hedgehog w rozwoju niemelanocytowych raków skóry.
Wyniki badań dotyczących patogenezy tych nowotworów wskazują,
że wewnątrzkomórkowa ścieżka przekazywania sygnału poprzez
białko Shh (sonic hedgehog) i jego receptor Ptch1 mogą być jednym
z wielu elementów biorących udział w tym procesie. W warunkach
fizjologicznych ścieżka przekazywania sygnału sonic hedgehog
odpowiada za prawidłowy rozwój embrionalny, a także za regenerację
uszkodzeń w życiu postnatalnym. Jest także konieczna dla
odpowiedniej regulacji proliferacji komórek. Wyniki badań eksperymentalnych
wskazują na udział szlaku Shh w rozwoju NMSC. Wykazano,
że promieniowanie ultrafioletowe powoduje uszkodzenie w
obrębie genu PATCHED kodującego receptor Ptch1 (mutacja inaktywująca).
Dochodzi wówczas do rozregulowania ścieżki transdukcji
sygnału białka Shh, poprzez niekontrolowane działanie białka Smo
i czynników transkrypcyjnych Gli. Prowadzi to do nadmiernej proliferacji
komórek, a w konsekwencji do kancerogenezy.
Poznanie molekularnego podłoża raków skóry może w przyszłości
przyczynić się do wprowadzenia nowych celowanych strategii terapeutycznych
NMSC z uwzględnieniem inhibitorów tej ścieżki przekazywania
sygnału wewnątrzkomórkowego.
Słowa kluczowe: nowotwory skóry, leczenie
Pol. Merk. Lek., 2010, XXIX, 170, 141
Niemelanocytowe nowotwory skóry – NMSC (ang. non melanoma
skin cancers), do których zaliczamy raki podstawno – BCC
(ang. basal cell carcinoma) i kolczystokomórkowe – SCC (ang.
squamous cell carcinoma) należą do najczęstszych nowotworów
występujących u ludzi rasy kaukaskiej [1]. Jednym z uznanych
czyników środowiskowych zaangażowanych w ich rozwój
jest promieniowanie ultrafioletowe UVR – (ang. ultraviolet radiation).
Na podstawie przeprowadzonych obserwacji wynika, że w
rozwoju raków podstawnokomórkowych przede wszystkim znaczenie
ma ostra ekspozycja skóry na UVR, powodująca oparzenia,
a z kolei w rakach kolczystokomórkowych – dawka kumulacyjna
światła [13, 15, 22, 32]. Absorpcja UVR przez DNA prowadzi
do powstania fotoproduktów (cyklobutylowe dimery pirymidynowe
(CPD) oraz (6-4) fotoprodukty), a przy ich nadmiernym nagromadzeniu
i braku odpowiednio wydolnych systemów naprawczych
może powodować powstawanie mutacji [6, 9, 13, 18, 20].
Dochodzi wówczas do zaburzenia transkrypcji protoonkogenów
i zatrzymania procesu cyklu komórkowego oraz zaburzeń szlaku
apoptozy. Zjawiska te uznawane są za znaczące w procesie fotostarzenia
i fotokancerogenezy [10, 33].
The role of sonic hedgehog pathway in skin carcinogenesis
Lesiak A., Sysa-Jędrzejowska A., Narbutt J.
Medical University of Lodz, Poland, Department of Dermatology
Non melanoma skin cancers (NMSC) involving basal (BCC) - and
squamosus cell carcinomas (SCC) and are the most frequent skin
cancers in Caucasians. Ultraviolet radiation is the main environmental
risk factor for NMSC development.
The aim of this paper is to review the latest opinions concerning
the role of sonic hedgehog pathway in non-melanoma skin cancers
development.
Experimental data indicate that sonic hedgehog pathway might be
involved in skin carcinogenesis. Under physiological conditions sonic
hedgehog pathway is responsible for normal embryogenesis,
regeneration of damaged tissues and for regulation of cell proliferation.
It was revealed that UVR caused inactivated mutation in PAT-
CHED gene encoding Ptch1 protein. These events lead to deregulation
of sonic hedgehog pathway trough activation of Smo protein
and Gli transcriptional factors what stimulates cell proliferation and
in consequence NMSC development.
Literature data indicate that understanding of molecular background
of skin cancers might be a reason for introduction of new therapeutic
approaches including sonic hedgehog pathway inhibitors.
Key words: skin cancer, therapy
Pol. Merk. Lek., 2010, XXIX, 170, 141
PODŁOŻE GENETYCZNE NIEMELANOCYTOWYCH
NOWOTWORÓW SKÓRY
Najlepiej poznana mutacja powstająca pod wpływem UVR
występuje w genie supresorowym P53 [7, 20]. Produkt tego
genu – białko p53 – zaangażowane jest w procesy transkrypcji,
regulacji cyklu komórkowego oraz w apoptozę. Mutację
tę stwierdza się w 90% przypadków SCC oraz w 50%
BCC [24, 31]. Występuje ona też w zmianach przednowotworowych,
np. w rogowaceniu słonecznym bądź w chorobie
Bowena [16, 28]. Uszkodzenia genu P53 stwierdzane w rakach
skóry, których rozwój mediowany jest działaniem UVR
są odmienne od występujących w innych nowotworach [14,
20]. Mutacje tego typu wykazano również w skórze klinicznie
pozornie niezmienionej, eksponowanej na UVR. Do tej pory
nie są jednak znane dawki progowe UVR inicjujące proces
skórnej fotokancerogenezy.
Dzieki rozwojowi biologii molekularnej udowodniono, że
do powstania nowotworu dochodzi w wyniku wielu nieletalnych
mutacji w kwasie deoksyrybonukleinowym komórki so-

142
matycznej. Kumulujące się w komórkach mutacje stopniowo
powodują utratę kontroli nad proliferacją, wzrostem oraz różnicowaniem,
co w konsekwencji przyczynia się do uruchomienia
procesu nowotworowego.
Kancerogeneza jest procesem wieloczynnikowym i wieloetapowym,
w którym zmiany narastają w miarę pogłebiania
się niestabilności genomu. Do transformacji nowotworowej
dochodzi w wyniku powstawania zaburzeń w obrębie czterech
klas genów: protoonkogenów, genów supresorowych, kontrolujących
apoptozę oraz regulujących naprawę DNA.
Proces kancerogenezy w przypadku wszystkich nowotworów
składa się z fazy inicjacji, promocji i progresji. Inicjacja,
czyli zapoczątkowanie procesu nowotworowego, jest wynikiem
zadziałania czynników mutagennych powodujących uszkodzenie
materiału genetycznego komórki. W okresie promocji powstają
komórki potomne, zmienione wskutek błędnie odczytanej
informacji w DNA macierzystym. Na tym odwracalnym
jeszcze etapie obserwuje się klinicznie zmiany typu guzków
rozrostowych, brodawczaków, polipów. Po zadziałaniu dodatkowych
czynników promocyjnych, jedna z takich zmian może
stać się prekursorem następnego etapu, czyli progresji, w którym
dochodzi do selektywnego rozrostu komórek nowotworowych.
Komórki te charakteryzują się niekontrolowanym wzrostem,
zdolnością naciekania tkanek i tworzenia przerzutów [6].
MOLEKULARNE PODŁOŻE ŚCIEŻKI SONIC
HEDGEHOG
W wielu przypadkach NMSC stwierdza się mutacje protoonkogenu
ras oraz genu supresorowego PATCHED (ang.
human homologue of Drosophilia patched gene) [37]. Zaburzenia
aktywności szlaku zależnego od genu PATCHED wykazano
w wielu nowotworach, co wskazuje na jego istotną
rolę w regulacji procesu proliferacji komórek. Gen PATCHED
koduje przezbłonową glikoproteinę, która jest negatywnym
regulatorem szlaku sygnałowego sonic hedgehog (Shh). Gen
HEDGEHOG koduje białko o masie cząsteczkowej 45 kDa.
Trzy homologi genu HEDGEHOG występującego u Drosophila
zidentifikowano u kręgowców. Należą do nich SONIC
HEDGEHOG (SHH), INDIAN HEDGEHOG (IHH), DESERT
HEDGEHOG (DHH). Formą ulegającą największej ekspresji
jest białko Shh, będące główną składową ścieżki transdukcji
sygnału wewnątrzkomórkowego sonic hedgegehog.
W warunkach fizjologicznych białko Shh odpowiada za prawidłowy
rozwój embrionalny, a także za regenerację uszkodzeń
w życiu postnatalnym. Jest także konieczne dla odpowiedniej
regulacji proliferacji komórek. Ponadto najprawdopodobniej
odpowiedzialne jest za najważniejsze etapy embrionalnego rozwoju
mózgu, rdzenia kręgowego, a także szkieletu. Forma Ihh
odpowiada za rozwój chrząstek i wzrost kości, natomiast odmiana
Dhh bierze udział w rozwoju komórek rozrodczych oraz
komórek obowodego układu nerwowego [3, 8, 30].
Zapoczątkowanie ścieżki transdukcji sygnału sonic hedgehog
ma miejsce w błonie komórkowej poprzez połączenie
białka Shh z kompleksem receptorowym Patched (Ptch)/
Smoothened – Smo. Patched jest najbardziej specyficznym
receptorem dla białka Shh, przy czym najważniejszą jego
izoformą jest białko Patched 1 (Ptch 1). Po połączeniu Shh z
receptorem Ptch (który jest jednocześnie, pod nieobecność
białka Shh, konstytutywnym supresorem białka Smo) dochodzi
do rozszczepienia kompleksu receptorowego i aktwacji
Smo. Aktywowane białko Smo powoduje rozszczepienie w
cytoplazmie białek z rodziny Gli (Gli 1, 2 i 3) i przedostanie
się części ich fragmentów do jądra komórkowego, czego
wynikiem jest kontrolowana proliferacja komórki.
W warunkach fizjologicznych aktywacja białka Smo pod
wpływem Shh zwiększa transkrypcję białka receptorowego
Ptch1 poprzez cyklinę B1, co prowadzi do zahamowania proliferacji
komórki na zasadzie pętli sprzężeń zwrotnych (ryc.
1) [4, 5, 23, 27]. W warunkach patologicznych natomiast,
cytopazmatyczne czynniki Gli nie ulegają rozszczepieniu i w
A. Lesiak, A. Sysa-Jędrzejowska, J. Narbutt
całości przedostają się do jądra komórkowego, gdzie – jako
aktywatory transkrypcji – pobudzają geny odpowiedzialne za
ciągłą proliferację komórki. Do nieprawidłowej aktywacji białka
Smo może dojść również w wyniku mutacji inaktywujących w
genie PATCHED lub mutacji typu gain of function genu SMO,
co prowadzi z kolei do konstytutywnej aktywacji białka. Ponadto
ciągła błonowa nadekspresja białka Shh na komórkach
nowotworowych pobudza je autokrynnie do stałej proliferacji
na drodze ścieżki sygnałowej sonic hedgehog [12].
błona komórkowa
Shh
cytoplazma Ptch
Ścieżka sonic hedgehog
Ryc. 1. Ścieżka transdukcji sygnału sonic hedgehog. W błonie komórkowej
znajdują się związane ze sobą białka Ptch i Smo. Po połączeniu białka Shh z
Ptch dochodzi do uwolnienia białka Smo i w konsekwencji do aktywacji transkrypcji
poprzez przejście czynnika transkrypcyjnego Gli z cytoplazmy do jądra
komórkowego
Fig. 1. The sonic hedgehog signaling involves two transmebrane proteins
Ptch and Smo. After binding of sonic hedgehog protein Shh to Ptch receptor
Smo is realased and acts as transcriptional activator through Gli nuclear factor,
which is moved from cytoplasm to nucleus
Gli
Smo
jądro
gen efektorowy
W przeprowadonych badaniach w warunkach in vitro i in
vivo lub na modelach zwierzęcych NMSC wykazano, że połączenie
receptora Ptch1 z ligandem Shh powoduje nadmierną
aktywację sygnałów jądrowych, np. smoothened, a także wzmożoną
ekspresję jądrowych czynników transkrypcyjnych typu zinc
finger z rodziny Gli (Gli 1, 2, 3) [2, 11, 17, 19, 25, 36, 38].
Wykazano że, białko Ptch1 jest istotne w hamowaniu tworzenia
nowotworów skóry, a utrata jego funkcji jest niezbędnym
i wystarczającym zjawiskiem do indukcji kancerogenezy.
Udowodniono również, że zaburzenie funkcji Ptch1, powstające
pod wpływem rumieniotwórczych dawek promieniowania
UVR powoduje nadmierną jądrową ekspresję białek
regulatorowych cyklu komórkowego, m.in. cykliny B i D.
W warunkach fizjologicznych produkt genu Ptch1 pełni rolę
inhibitora przejścia fazy G 1-S i G 2-M cyklu komórkowego i w
konsekwencji chroni przed rozwojem nowotworu [35]. Podczas
gdy w komórkach nowotworowych dochodzi do nadmiernej
ekspresji genu PATCHED, i dysregulacji szlaku transdukcji
sygnału Shh [7]. Tym samym ta ścieżka przekazywania
sygnału odgrywa istotną rolę w embriogenezie, a w sytuacji
patologicznej w indukcji procesu nowotworowego.
W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że inaktywacja
genu PATCHED z jednoczesną aktywacją genu SMO-
OTHENED zwiększa transkrypcję genów docelowych szlaku
sonic hedgehog. Jedną z częściej występujących mutacji
w sporadycznych przypadkach BCC, w których nie stwierdza
się uszkodzeń w genie supresorowym PATCHED, jest
mutacja siódmej przezbłonowej domeny genu SMOOTHE-
NED (Trp535leu) [5]. Inni autorzy [25] wykazali zwiększoną
ekspresję białek ścieżki Shh zarówno w raku kolczystokomórkowym
szyjki macicy, jak i w zmianach prekursorowych
typu śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy.
Prawidłowa ekspresja białek cyklu komórkowego jest niezbędna
do właściwej proliferacji komórek skóry, a dysregula-

Rola ścieżki przekazywania sygnału sonic hedgehog w procesie skórnej kancerogenezy 143
cja ich ekspresji jest zanagażowana w rozwój nowotworów
skóry. Zgodnie ze współczesną wiedzą na temat kancerogenezy
zakłada się, że nowotwór jest chorobą cyklu komórkowego
i jest wynikiem nieprawidłowego różnicowania się komórki
oraz zaburzeń komunikacji wewnątrzkomórkowej, międzykomórkowej
i pozakomórkowej [21]. Sims-Mourtada i wsp.
wykazali na liniach komórkowych raka przełku, że stymulacja
ścieżki przekazu sygnału sonic hedgehog promuje przejście z
fazy G 1 do fazy S poprzez zaktywowanie osi cykliny-białko
retinoblastoma. Uzyskane wyniki wskazują, że aktywacja szlaku
Shh powoduje zaburzenie cyklu komórkowego, prowadząc
w konsekwencji do nadmiernej proliferacji komórek nowotworowych
a także powstawania ognisk przerzutowych [29].
W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w rozumieniu
zjawisk molekularnych leżących u podłoża procesu
fotokancerogenezy. Obserwacje te wskazują, że dysregulacja
ścieżki sonic hedgehog, m.in. pod wpływem UVR, jest
jednym z istotnych elementów prowadzących w konsekwencji
do niekontrolowanej proliferacji komórek i rozwoju NMSC,
może więc być uznana za ich molekularny czynnik patogenetyczny.
Wyniki ostanio przeprowdzonych badań na mysich
modelach meduloblastoma, raka piersi, trzustki, płuc i dróg
żólciowych wskazują, że alkaloid występujący w ciemiężycy
(roślina należąca do rodziny lilowatych, Veratrum calcifornicum)
– cyklopamina hamuje aktywność białka Shh i pozwla
na zatrzymanie procesu nowotworowego oraz zmniejszenie
masy guza [10, 26]. W ubiegłum roku przedstawiono obiecujące
wyniki badania klinicznego I fazy z zastosowaniem swoistego
inhibitora ścieżki shh: GDC-0449 wśród 33 pacjentów
z inwazyjnymi i przerzutowymi postaciami raka podstawnokomórkowego.
Lek cechował się dość dużym profilem bezpieczeństwa
i skuteczności klinicznej. Tylko jeden chory został
wyłączony z badania z powodu działań niepożądanych
preparatu pod postacią dolegliwości żołądkowo-jelitowych,
ogólnego osłabienia i istotnej utraty masy ciała [34].
WNIOSKI
1. Dokładne poznanie molekularnego podłoża raków skóry
może w przyszłości przyczynić się do wprowadzenia na
rynek farmaceutyczny nowych celowanych strategii leczniczych
NMSC z uzględnieniem ihibitorów tej ścieżki przekazywania
sygnału wewnątrzkomórkowego.
2. Odkrycie terapeutycznego znaczenia ścieżki sygnałowej
Shh, sugeruje, że w przyszłości NMSC będą klasyfikowane
według kryteriów molekularnych, a nie histopatologicznych,
ponieważ, być może, to właśnie na molekularnych
szlakach przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego
będzie oparte rokowanie i leczenie nowotworów skóry.
PIŚMIENNICTWO
1. Adolphe C., Hetherington R., Ellis T. i wsp.: Patched1 functions as a getaekeeper
by promoting cell cycle progression. Cancer Res., 2006, 66,
2081-2088.
2. Ahmed N.U., Ueda M.: Ichihashi M. p21WAF1/CIP1 exprssion in nonmelanoma
skin tumors. J. Cutan. Pathol., 1997, 24, 223-227.
3. Altaba A., Sanchez P., Dahmane N.: Gli and hedgehog in cnacer: tumors,
embryos and stem cells. Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 361-372.
4. Ansarin H., Daliri M., Soltani-Arabshahi R.: Expression of p53 aggressive
and non-aggressive histologic variants of basal cell carcinoma. Eur. J.
Dermatol., 2006, 16, 543-547.
5. Bale A.E., Yu K.P.: The hedgehog patway and basall cell carcinomas.
Hum. Mol. Gent., 2001, 10, 757-762.
6. Beattie P.E., Finlan L.E., Kernohan N.M i wsp.: The effect of ultraviolet
(UV) A1, UVB and solar-simulated radiation on p53 activation and p21.
Br. J. Dermatol., 2005, 152, 1001-1008.
7. Brash D.E. Roles of the transcription factor p53 in keratinocyte carcinomas.
Br. J. Dermatol., 2006, 154, suppl. 1, 8-10.
8. Chiang C., Litingtung Y., Lee E. i wsp.: Cyclopia and defective axial patterning
in mice lacking sonic hedgehog functions. Nature., 1996, 383,
407-413 .
9. Cohen M.M.jr.: Hedgehog signaling network. Am. J. Med. Genet., 2003,
123, A5-A28.
10. de Vries E., van de Lcour J.P.: Carcinogenesis of basal cell carcinomas:
genetics and molecular mechanisms. Br. J. Dermatol, 2002, 146, 17-19.
11. Eichberger T., Regl G., Ikram M.S. i wsp.: FOXE1, a new transcriptional
target of GLI2 is expressed in human epidermis and basal cell carcinoma.
J. Invest. Dermatol., 2004, 122, 1180-1187.
12. Frank-Kamentsky M., Zhang X.M., Bottega S. i wsp.: Small-molecule
modulators of Hedgehoge signaling: identification and characterization
of Smoothened .agonists and antagonists. J. Biol., 2002, 1, 10-17.
13. Gailani M.R., Stahle-Backdhal M., Lefell D.J. i wsp.: The role of the human
homologue of Drosophila patched in sporadiac basal cell carcinoma.
Nat. Gent., 1996, 14, 78-81.
14. Grachtchouk M., Mo R., Yu S. i wsp.: Basal cell carcinoma in mice overexpressing
GIL2. Nat. Genet., 2000, 24, 216-217.
15. Halpern A.C., Kopp L.J.: Awareness, knowledge and attitudes to nonmelanoma
skin cancer and actinic keratosis among the general public.
Int. J. Dermatol., 2005, 44, 107-111.
16. Incardona J.P., Gaffield W., Kapur R.P. i wsp.: The teratogenic Veratrum
alkaloid cyclopamine inhibits sonichedgehog transduction. Development.,
1998, 125, 3553-3562.
17. Ji I., Kump E., Wernil M. i wsp.: Gene silencing of transcription factor Gil
-2 inhibits basal cell carcinomalike tumor growth in vivo. Int. J. Cancer,
2008; 122, 50-56.
18. Lacour J.P.: Carcinogenesis of basal cell carcinomas: genetics and molecular
mechanisms. Br. J. Dermatol., 2002, 146, suppl. 61,17-19.
19. Mackie R.M. Long-term health risk to the skin of ultraviolet radiation. Prog.
Biophys. Mol. Biol., 2006, 92, 92-96.
20. Madan V., Hoban P., Strange R.C. i wsp.: Genetics and risk factors for
basal cell carcinoma. Br. J. Dermatol., 2006, 154, suppl.1, 5-7.
21. Musani V., Gorry P., Basta-Juzbasic A. i wsp.: Mutation in exon 7 of PTCH
deregulates SHH/PTCH/SMO signaling : Possible linkage to WNT. Int. J.
Mol. Med., 2006, 17, 755-759.
22. Narbutt J., Lesiak A., Sysa-Jędrzejowska A. i wsp.: Repeated low-dose
ultraviolet (UV) B exposures of humans induce limited photoprotection
against the immune effects of erythemal UVB radiation. Br. J. Dermatol.,
2007, 156, 539-547.
23. Nilson M., Unden A.B., Krause D. i wsp.: Induction of basal cell carcinomas
and trichoepitheliomas in mice overexpressing GIL-1. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 2000, 97, 3438-3443.
24. Pezeshki A., Sari-Aslani F., Ghaderi A. i wsp.: p53 codon 72 polymorphism
in basal cell carcinoma of the skin. Pathol. Oncol. Res., 2006, 12, 29-33.
25. Poter J.A., Young K.E., Beachy P.A.: Cholesterol modification of hedgehog
signaling proteins in animal development. Science., 1996, 274, 255-259.
26. Regl G., Neill G.W., Eichberger T. i wsp.: Human GLI2 and GLI1 are part
of a positive feedback mechanism in basal cell carcinoma. Oncogene.,
2002, 21, 5529-5539.
27. Shemesh S., Spencer J.M., Phelps R.G.: Pattern of development of basal
versus squamous cell carcinoma. J. Drugs. Dermatol., 2006, 5, 40-44.
28. Sims-Mourtada J., Izzo J.G., Apisarnthanarax S. i wsp.: Hedgehog: an
attribiute to tumor regrowth after chemioradiotherapy and target to improve
radiation response. Clin. Cancer Res., 2006, 12, 6565-6572.
29. St-Jaques B., Hammersmidt M., McMahon A.P.: Indian hedgehog signaling
regulates proliferation and differentiation of chondrocytes and is essential
for bone formation. Genes. Dev., 1999, 13, 2072-2086.
30. Stratigos A.J., Kapranos N., Petrakou E. i wsp.: Immunophenotypic analysis
of the p53 gene in non-melanoma skin cancer and correlation with
apoptosis and cell proliferation. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2005,
19, 180-186.
31. Taipale J., Chen J.K., Cooper M.K. i wsp.: Effects of oncogenic mutations
in Smoothened abd Patched can be reversed by cyclopamine. Nature.,
2000, 406, 1005-1009.
32. Tilli C.M., Van Steensel M.A., Krekels G.A. i wsp.: Molecular aetiology
and pathogenesis of basal cell carcinoma. Br. J. Dermatol., 2005,
152,1108-1124.
33. Vogel U., Christensen J., Wallin H. i wsp.: Polymorphisms in COX-2, NSA-
ID use and risk of basal cell carcinoma in a prospective study of Danes.
Mutat. Res., 2007, 617, 138-146.
34. von Hoff D.D., LoRusso P.M., Rudin C.M. i wsp.: Inhibition of the hedgehog
pathway in advanced basal-cell carcinoma. N. Eng. J. Med., 2009,
361, 1164-1172.
35. Walterhause D.O., Lamm M.L.G., Villavicencio E. i wsp.: Emerging roles
for Hedgehog-Patched-Gli signal transduction in reproduction. Biol. Reprod.,
2003, 69, 8-14.
36. Xie J., Muroneb M., Luoh S.M. i wsp.: Activating Smoothened mutations
in sporadic basal cell carcinoma. Nature, 1998, 391,90-92.
37. Xuan Y.H., Jung H.S., Choi Y.L. i wsp.: Enhanced expession of hedgehog
signaling molecules in squamosus carcinoma of uterine cervix and its
precursor lesions. Modern. Pathol., 2006, 19, 1139-1147.
38. Zak-Prelich M., Narbutt J., Sysa-Jedrzejowska A.: Environmental risk factors
predisposing to the development of basal cell carcinoma. Dermatol.
Surg., 2004, 30, 248-252.
Praca finansowana z funduszu prac statutowych UM w
Łodzi nr nr 503-1152-1 oraz projektu MNiSW nr
NN402474731.
Otrzymano 5 maja 2010 r.
Adres: Aleksandra Lesiak, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika Dermatologii
i Wenerologii, 94-017 Łódź, Krzemienicka 5, tel. (42) 686 79 81, fax (42)
688 45 65, e-mail: lesiak_ola@interia.pl

144
Notatki
A. Lesiak, A. Sysa-Jędrzejowska, J. Narbutt