Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na ...

Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na POChP 5 

ARTYKUŁ REDAKCYJNY 

Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych 

u chorych na POChP 

TADEUSZ PŁUSA 

Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie, Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii CSK MON, 

kierownik: prof. dr hab. med. T. Płusa 

Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych 

u chorych na POChP 

Płusa T. 

Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie, Klinika Chorób 

Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii CSK MON 

W celu zwiększenia skuteczności leczenia chorych na przewlekłą 

obturacyjną chorobę płuc (POChP) konieczne jest komplementarne 

oddziaływanie na farmakologiczne receptory oraz zmniejszenie częstości 

dawkowania leków. Podawanie leków raz dziennie stanowi 

istotny krok wpływający na lepszą współpracę z chorym. Nowe preparaty 

długo działających bronchodilatatorów – � 2 -agoniści i ultra 

długo działający � 2-agoniści (LABA), takie jak indakaterol i karmoterol, 

są obecnie wprowadzane do leczenia chorych na POChP. Ponadto 

kolejnemu etapowi badań jest poddawanych kilka nowych długo 

działających preparatów przeciwmuskarynowych (LAMA), na przykład 

aklidyna i glikopyrolat, oraz preparatów złożonych LABA + LAMA 

o podwójnym działaniu. Zasadniczym celem prowadzonych badań 

nad lekami bronchodilatacyjnymi jest utworzenie cząsteczki określanej 

jako M 3 antagonista do � 2 agonisty (MABA), co może przyczynić 

się do opracowania nowych metod terapeutycznych. 

Słowa kluczowe: ultra długo działający � 2 -agoniści, indakaterol, długo 

działające czynniki przeciwmuskarynowe 

Pol. Merk. Lek., 2011, XXX, 175, 5 

W leczeniu chorych na POChP stosuje się dotychczas przede 

wszystkim leki przeciwzapalne, podobnie jak u chorych na 

astmę oskrzelową, z uwzględnieniem glikokortykosteroidów 

(GKS), pochodnych teofiliny, agonistów receptorów � 2 -adrenergicznych 

i leków antycholinergicznych. Wprowadzenie 

preparatów o przedłużonym działaniu oraz zwiększenie dawek 

leków nie zawsze wpływa na uzyskanie oczekiwanej 

poprawy klinicznej [4, 15]. Oceny takiego postępowania są 

rozbieżne. Z jednej strony jego skuteczność jest oceniana 

na podstawie zmniejszenia liczby zaostrzeń choroby, z drugiej 

zaś obserwuje się działania niepożądane – występowanie 

wielu powikłań układowych, przy niewielkim wpływie na 

remodeling [16]. Przesłanki te stanowią wystarczające uzasadnienie 

konieczności poszukiwania nowych sposobów leczenia 

(ryc.). 

Podstawą kierunków poszukiwań oraz badań nowych cząsteczek, 

które mogą znaleźć zastosowanie w terapii chorób 

obturacyjnych, są następujące założenia: 

� konieczność klinicznej poprawy skuteczności stosowanych 

już grup leków – � 2 -agonistów (formoterolu i salmeterolu) 

i antycholinergicznych (tiotropium) przez wydłużenie czasu 

ich działania, a także zmniejszanie działań ubocznych 

glikokortykosteroidów (flutikazonu, cyklezonidu, mometazonu, 

budezonidu) dzięki poprawie ich farmakokinetyki; 

Novel controllers of airway obstruction in COPD patients 

Płusa T. 

Military Institute of Medicine in Warsaw, Poland, Department 

of Internal Medicine, Pneumonology and Allergology, 

Central Clinical Hospital of the Ministry of National Defense 

For improving effectiveness of chronic obstructive pulmonary disease 

(COPD) therapy is necessary to influence on pharmacologic 

receptors in the complementary way and to reduce the dose frequency. 

The once-daily dose administration is an important step which 

may allow to enhance of patients compliance. Novel long-acting bronchodilators 

– � 2 -agonists or ultra long-acting � 2 -agonists (LABAs) 

such as indacaterol and carmoterol – are under clinical application 

for the treatment of COPD patients. Moreover, some new long-acting 

antimuscarinic agents (LAMA) (aclidinium, glycopyrrolate) and 

dual-action ultra LABA+LAMA combination products are under development. 

The main target of therapeutic research is to produce a 

dimmer molecule known as M 3 antagonist-� 2 agonist (MABA) bronchodilators 

which will open the door for a new range of combination 

products. 

Key words: ultra long-acting � 2 -agonists, indacaterol, long-acting 

antimuscarinic agents 

Pol. Merk. Lek., 2011, XXX, 175, 5 

� potrzeba wprowadzania nowych terapii, opracowanych 

dzięki poznaniu mechanizmów zjawisk wywołujących objawy 

kliniczne; przykładem badania nad anty-interleukiną 

5 czy nowymi inhibitorami fosfodiesterazy 4 (PDE4); 

� możliwość wykorzystania w terapii patologii układu oddechowego 

wyników obserwacji odnoszących się do innych 

dziedzin medycyny oraz zastosowania nowych metod leczenia, 

np. antagonistów TNF-�; 

� nieodzowności wyznaczania nowych celów terapeutycznych, 

polegających na oddziaływaniu na geny i białka regulatorowe. 

NOWE BRONCHODILATATORY 

Mechanizm działania leków powodujących rozszerzenie światła 

oskrzeli polega głównie na relaksacji mięśni gładkich. 

Ponadto uczestniczą one aktywnie w ograniczaniu wpływu 

mediatorów odpowiedzialnych za skurcz mięśniówki oskrzeli 

i uwalnianie neurotransmiterów. Podjęto badania nad nowymi 

cząsteczkami, które w znacznym stopniu mogą zwiększyć 

skuteczność dotychczas stosowanej terapii chorych na 

POChP, czas ich efektywnego działania jest bowiem dość 

długi (tab.1).

6 

Ryc. Cele badań nad terapią w POChP 

Fig. Targets of therapy in COPD 

Tabela 1. Grupy nowych bronchodilatatorów 

Table 1. Groups of new bronchodilators 

Nowe bronchodilatatory 

Grupa leków Przykłady 

Ultra- 

LABA 

ultra-długo działający � -agoniści 2 Indakaterol 

Karmoterol 

LAMA długo działający antagoniści Glikopyrrolat 

receptorów muskarynowych Bromek aklidinium 

MABA muskarynowy antagonista na etapie badań 

dla � -agonistów 2 doświadczalnych 

Kombinacje inhalacyjne LABA + LAMA, MABA 

Nowe cząsteczki hamujące kinazy lekkiego na etapie badań 

łańcucha miozyny doświadczalnych 

Ultra-LABA 

Nabłonek 

Fibroblasty 

Włóknienie 

Limfocyt CD 8+ 

Ultra-LABA (ultra-long acting beta-2-agonists) – karmoterol i 

indakaterol – agoniści receptora � 2 -adrenergicznego o przedłużonym 

działaniu i małej cząsteczce są obecnie na etapie 

wprowadzania do terapii klinicznej. Zaobserwowano, że właśnie 

indakaterol może być szczególnie przydatny jako dilatator 

mięśni gładkich w małych oskrzelach u chorych na POChP 

oraz ciężką astmę [32]. Opracowane kolejne preparaty LABA, 

o kodzie: GSK-159797, GSK-597901, GSK-159802, GSK- 

-642444 i GSK-678007, są poddawane jeszcze ocenom ich 

skuteczności u chorych na POChP i astmę [11] (tab. 2). Nowe 

preparaty LABA z łańcuchem saligeninowym wykazują znamiennie 

dłuższe działanie w porównaniu z salmeterolem [10]. 

Indakaterol (QAB-149) cechuje się szybko uzyskiwanym 

efektem działania rozkurczowego mięśni gładkich oskrzeli, 

który utrzymuje się ponad 24 godziny. W porównaniu z dotychczas 

stosowanymi preparatami indakaterol charakteryzuje 

się lepszymi parametrami farmakokinetycznymi [6] (tab. 3). 

W badaniach oceniających zmiany w małych oskrzelach 

po próbie z karbacholem stwierdzono, że indakaterol ma 

największą wewnętrzną skuteczność dzięki dużej subnanomolarnej 

sile preparatu już po zastosowaniu połowy stężenia 

dawki inhalowanej (IC 50 – inhaled concentration) w porównaniu 

z pozostałymi preparatami z tej grupy [32] (tab. 4). 

Makrofag 

Czynniki 

chemotaktryczne 

PROTEAZY 

MCP-1 

Neutrofil 

Inhibitory proteaz 

Rozedma Nadmierne wydzielanie śluzu 

Komórki macierzyste 

Przerwanie palenia 

Antagoniści 

mediatorów 

Leczenie 

przeciwzapalne 

Śluzowe regulatory 

T. Płusa 

Tabela 2. Nowe preparaty ultra-LABA 

Table 2. New ultra-LABA’s 

Ultra-LABA 

Preparat (firma) Działanie Faza badania 

Indakaterol szybko uzyskany efekt działania, faza III i IV 

(Novartis) utrzymujący się ponad 24 godziny, 

nie przeciwdziała SABA 

Karmoterol szybko uzyskany efekt działania, faza III 

(Chiesi) utrzymujący się 30 godzin 

GSK-159797 znamiennie poprawia wartość FEV1 (GlaxoSmithKline/ przez 24 godziny, nieznacznie 

faza IIb 

Theravance) przyspiesza czynność serca 

GSK-642444 charakteryzuje się większym faza IIa 

(GlaxoSmithKline/ wskaźnikiem terapeutycznym 

Theravance) niż GSK-159797 

Tabela 3. Początek i czas działania ultra-LABA [wg 6] 

Table 3. Onset of action and duration of ultra-LABA’s [acc. 6] 

Preparat Początek działania Długość działania 

Indakaterol 30±4 min 529±99 min 

Formoterol 32±1 min 158±30 min 

Salmeterol 169±32 min 475±130 min 

Salbutamol 28±3 min 22±9 min 

Tabela 4. Wewnętrzna skuteczność i subnanomolarna siła preparatów z 

grupy ultra-LABA [wg 32] 

Table 4. Internal efficacy and subnanomolar potency in ultra-LABA’s [acc.32] 

Preparat Wewnętrzna Subnanomolarna siła 

skuteczność preparatu z IC 50 

Indakaterol 73±27% 37±8 nM 

Formoterol 67±11% 0,3±0,1 nM 

Salmeterol 35±5% 0,7±0,2 nM 

Salbutamol 48±4% 125±11 nM 

Natomiast z badań czynnościowych wynika, że jest on 

pełniejszym (w 73%) agonistą receptora � 2-adrenergicznego 

niż salmeterol (w 38%). Przejawiając dwukrotnie większą


wewnętrzną aktywność niż salbutamol i salmeterol, nie wywołuje 

tachyfilaksji [25] i nie powoduje działania blokującego 

relaksację mięśni gładkich po SABA [32]. Równocześnie jedynie 

marginalnie oddziałuje na układ krążenia [6]. 

W kilku badaniach udokumentowano skuteczność oraz 

bezpieczeństwo stosowania indakaterolu. U 42 chorych na 

łagodną i umiarkowaną astmę uzyskiwano po podaniu pojedynczej 

dawki 200 lub 400 �g leku widoczny efekt kliniczny 

już po 5 minutach. Efekt ten utrzymywał się ponad 24 godziny, 

przy dobrej tolerancji leku [7]. W odniesieniu do 436 chorych 

w okresie stabilnym choroby, którym podawano przez 7 

dni stałą dawkę wziewnego GKS: 50, 100, 200 i 400 �g indakaterolu, 

zaobserwowano, że optymalna jest dawka 200 �g, 

przy której jest zachowany dobry profil bezpieczeństwa leku 

[22]. W przypadku dłuższego jego stosowania w badaniu trwającym 

28 dni, w czasie którego podawano większe dawki leku 

(800 i 1000 �g), nie stwierdzono niekorzystnych objawów ze 

strony układu krążenia – bez zmian odstępu QT i bez wpływu 

na częstość rytmu serca. Zaobserwowano jedynie zwiększenie 

wartości stężenia potasu i glukozy, ale nie miało ono 

istotnego znaczenia klinicznego [9]. 

Z badań klinicznych z udziałem 635 chorych na umiarkowane 

i ciężkie POChP wynika natomiast, że indakaterol w 

dawkach 50, 100, 200 i 400 �g, podawany raz dziennie z 

użyciem MDDPI (multidose dry-powder inhaler, Certihaler), 

powodował znamienną poprawę stanu ocenianych pacjentów 

wraz ze zwiększaniem wartości FEV 1 w ciągu 7 dni obserwacji. 

Lek zaczynał działać już po 5 minutach od rozpoczęcia 

inhalacji, a uzyskany efekt utrzymywał się przez dobę. 

Wykazano, że dawki 200 i 400 �g są optymalne dla tej grupy 

chorych, znamiennie poprawiając wartość FVC (forced vital 

capacity) i FEF (forced expiratory flow) w przypadku 25–75% 

chorych. Zmiana wartości FEV 1 była podobna do wyników 

uzyskanych w otwartym badaniu pacjentów, którym podawano 

bromek tiotropium [29]. Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję 

leku w odniesieniu do dużych dawek – 400 i 800 �g 

oceniano w 28-dniowym badaniu, które potwierdziło wcześniejsze 

opinie na temat tego preparatu. Wykazano, że ma 

on tzw. szerokie okno terapeutyczne [8]. W dalszych badaniach 

porównujących skuteczność indakaterolu z formoterolem, 

prowadzonych przez 52 tygodnie z udziałem chorych 

na umiarkowane i ciężkie POChP (437 otrzymujących 300 �g 

i 428 przyjmujących 600 �g leku raz dziennie), zaobserwowano, 

że lek zachowuje swoje działanie rozkurczające mięśnie 

gładkie oskrzeli przez 24 godziny [12]. Oceny skuteczności 

indakaterolu podawanego raz na dobę w porównaniu z 

tiotropium wziewanym dwa razy na dobę dokonano u 1683 

chorych na POChP w 26-tygodniowym badaniu. Okazało się, 

że oba preparaty przynoszą podobny efekt [13]. 

Karmoterol (CHF-4226, TA-2005) jest niekatecholowym 

agonistą receptora � 2 -adrenergicznego z grupą p-metoksyfenylową 

na aminowej stronie łańcucha oraz z grupą 8-hydroksylową 

na aromatycznym karbostyrylowym pierścieniu. 

Wykazuje dużą selektywność i afinicję do receptora � 2-adrenergicznego, 

wywołując długotrwały efekt bronchodilatacyjny. 

Jego działanie zależy od podanej dawki. 41% kumulację 

uzyskuje się w drogach oddechowych zarówno u chorych na 

astmę, jak i POChP, ponieważ wytworzony aerozol zawiera 

małe cząsteczki o średnicy 0,8 �m [17]. Dzięki stosowanej 

technologii Modulite i nośnikowi hydrofluoroalkanowemu 

możliwe jest uzyskanie ultramałych cząsteczek i osiągnięcie, 

z zachowaniem pełnego bezpieczeństwa, dużej skuteczności 

klinicznej leku [2]. W badaniach klinicznych u chorych 

na astmę wykazano, że podanie 2 �g karmoterolu raz dziennie 

było równoważne z zastosowaniem 12 �g formoterolu 

wdychanego dwa razy dziennie. Obserwację tę potwierdziły 

wartości parametrów spirometrycznych [20]. 

GSK-159797 (TD3327) i GSK-64244 są nowymi cząsteczkami 

– agonistami receptora � 2 -adrenergicznego. Obecnie 

są poddawane badaniom przedklinicznym. Najlepsze właściwości 

z tej grupy ma cząsteczka GlaxoSmithKline, promując 

rozwój farmakologii klinicznej. 

Cząsteczka GSK-159797 (GlaxoSmithKline-discovered 

compound) (TD3327–Theravance-discovered compound) 

należy do ultra-LABA. Znajdzie zastosowanie w leczeniu chorych 

na astmę i POChP z dawkowaniem raz na dobę. Jako 

krystaliczna pochodna formoterolu, daje wymierny efekt bronchodilatacyjny 

po dawce 10 i 20 �g, który utrzymuje się przez 

25 godzin. Poprawa stanu chorego koreluje z wartościami 

FEV 1, przy niewielkim wpływie na rytm serca [24]. 

Cząsteczka GSK-64244 także należy do ultra-LABA. W 

badaniach jest stosowana w dawkach 25, 100 i 400 �g, podawanych 

raz dziennie. Dzięki niej uzyskano lepszy efekt 

bronchodilatacyjny niż po użyciu salmeterolu dwa razy dziennie 

u chorych na astmę w czasie 14-dniowego badania, w 

którym zwiększenie wartości FEV 1 było znamienne. Trwające 

prace wskazują na możliwość włączenia leku do terapii 

chorych z obturacją dróg oddechowych [11]. 

ANTYCHOLINERGIKI O PRZEDŁUŻONYM 

DZIAŁANIU (LAMA) 

Nowe wziewne antycholinergiki o przedłużonym działaniu 

(long-acting muscarinic antagonists – LAMA), na przykład 

bromek tiotropium, stanowią istotny postęp w terapii chorych 

na POChP. Kolejne preparaty: bromek aklidinium [34] i glikopyrrolat 

(NVA-237) [18, 21], a także LAS-35201, GSK-656398, 

GSK-233705, OrM3 i CHF 5407 są poddawane badaniom 

klinicznym i przedklinicznym (tab. 5). 

Tabela 5. Nowe preparaty antycholinergiczne o przedłużonym działaniu 

Table 5. New preparates of long-acting muscarinic antagonists 

Ultra-LAMA 


Aklidinium szybko uzyskany efekt działania, faza III 

(Almirall) utrzymujący się do 24 godzin, o dużej 

sile 

NVA237 podobne do tiotropium, ma niewielki faza III 

(glikopyrrolat) 

(Ventura, 

Novartis) 

wpływ na układ krążenia 

GSK-233705 wziewny, długo działający, faza II 

(GlaxoSmithKline) do stosowania raz dziennie 

OrM3 (Merck w postaci tabletki przeznaczony faza IIb 

Research dla chorych mających problemy 

Laboratories) z używaniem inhalatorów 

CHF 5407 antagonista receptorów M 3 o długim faza I 

(Chiesi) działaniu i krótkim wpływie na M 2 

Aklidinium wykazuje dużą selektywność oraz długotrwałe 

działanie w stosunku do receptorów muskarynowych. Cechuje 

je szybsze uzyskiwanie efektu działania w porównaniu z tiotropium 

oraz utrzymywanie się efektu bronchodilatacyjnego 

przez 24 godziny. Lek jest skuteczny w przypadku skurczu 

oskrzeli wywołanego przez metacholinę [31]. W prowadzonych 

badaniach z udziałem chorych na POChP wykazano, 

że pod wpływem stosowania preparatu uzyskiwano zwiększenie 

wartości FEV 1 i FVC, przy czym początek jego działania 

był już zauważalny po 15 minutach od podania [19]. 

Glikopyrrolat (NVA237) jest na bardziej zaawansowanym 

etapie badań niż aklidinium. Charakteryzuje się mniejszą 

siłą oddziaływania na receptory muskarynowe niż tiotropium, 

ale nie ujawnia istotnego wpływu na układ krążenia. 

Nie wywołuje także suchości w jamie ustnej. Wziewne podanie 

pojedynczej dawki 320 �g powodowało utrzymywanie się 

rozkurczu oskrzeli przez 32 godziny, przy czym początek jego 

działania stwierdzono już po 5 minutach od inhalacji. Optymalne 

zwiększenie wartości FEV 1 wykazano po 28 dniach 

obserwacji po podaniu dawki 120 �g [21]. 

OrM3 jest pochodną 4-acetamidopiperidiny i charakteryzuje 

się większym stopniem selektywności (ponad 120 razy)

8 

w stosunku do receptora M 3 niż M 2. Preparat wyprodukowany 

w postaci tabletek jest przeznaczony dla chorych, którzy 

mają problemy z używaniem inhalatorów. Dane farmakokinetyczne 

leku wskazują, że OrM3 ma długi czas półtrwania (t 1/2 = 

14,20 godzin), co uzasadnia podawanie go raz na dobę. Stopień 

zwiększenia wartości FEV 1 zależał od zastosowanej 

dawki [23]. 

CHF 5407 jest antagonistą o podobnej sile i czasie działania 

na receptory M 3 jak tiotropium, ale o znamiennie krótszym 

wpływie na receptory M 2. Efekt rozkurczowy, wykazany 

w badaniach na zwierzętach, zależy od zastosowanej dawki 

[26]. Ponadto preparat zapobiega skurczowi oskrzeli prowokowanemu 

przez acetylocholinę przez ponad 24 godziny [35]. 

TERAPIA ŁĄCZONA – LABA + LAMA 

Leki powodujące zmniejszenie obturacji dróg oddechowych 

stanowią główny element terapii chorych na astmę i POChP. 

Z tego powodu podejmuje się badania nad łączeniem dostępnych 

klas leków, aby uzyskać optymalny efekt dilatacyjny 

[5]. Wyniki kilku badań wskazują, że łączne podawanie 

LABA i tiotropium u chorych na POChP wpływało na kliniczną 

poprawę ich stanu, nawet z ustępowaniem w indywidualnych 

przypadkach objawów choroby [33]. Połączenie LABA i 

LAMA jest skuteczniejsze w zmniejszaniu liczby zaostrzeń 

niż podawanie każdego z leków oddzielnie [3]. Z długotrwałego 

badania – Canadian Optimal Management Trial natomiast 

wynika, że kombinacja tiotropium z salmeterolem nie 

ma istotnego wpływu na obraz kliniczny [1], co wskazuje na 

konieczność podejmowania dalszych ocen. Według innych 

autorów, skuteczniejszym połączeniem u chorych na POChP 

jest tiotropium z formoterolem [11]. Prowadzone ostatnio 

badania wskazują na zróżnicowane efekty kliniczne stosowania 

tej metody (tab. 6). 

Tabela 6. Nowe połączenia LABA i LAMA 

Table 6. New combinations of LABA and LAMA 

LABA + LAMA 


Formoterol + połączenie daje lepszy efekt kliniczny 

tiotropium 

(Novartis, 

Boehringer 

Ingelheim, Dey) 

niż podawanie leków oddzielnie nebulizacja 

Salmeterol + kombinacja leków daje lepszy efekt 

tiotropium 

(Boehringer 

Ingelheim, 

GlaxoSmithKline) 

niż stosowanie ich oddzielnie faza III 

Karmoterol + wyniki są dyskusyjne, zależą 

tiotropium 

(Chiesi) 

od wprowadzonych dawek faza I 

Indakaterol + 

NVA237 

(QVA149) 

(Novartis/Sosei/ 

Vectura) 

wyników nie ujawniono faza II 

GSK-159797 + 

GSK-233705 

(GlaxoSmithKline/ 

Theravance) 

wyników nie ujawniono faza I 

GSK-961081 preparat wykazuje równoczesne faza II 

(GlaxoSmithKline) działanie typowe dla antagonisty 

receptora muskarynowego i agonisty 

receptora � -adrenergicznego 

2 

MUSKARYNOWI ANTAGONIŚCI �� 2 -AGONISTY 

(MABA) 

W kilku ośrodkach farmaceutycznych rozpoczęto prace nad 

cząsteczką w postaci dimeru, która ma zdolność działania 

T. Płusa 

blokującego receptory muskarynowe i agonistycznie wpływa 

na receptory � 2 -adrenergiczne [14]. Pojedyncze cząsteczki, 

które wiążą przy pomocy odmiennych łańcuchów antagonistę 

receptora muskarynowego M 3 do � 2-agonisty (muscarinic 

antagonist to � 2-agonist – MABA), są poddawane wstępnym 

ocenom przedklinicznym oraz badane pod kątem aktywności 

preparatu [11] (tab. 7). 

Tabela 7. Nowe syntetyczne kombinacje muskarynowych antagonistów i 

agonistów � 2 -adrenergicznych (MABA) 

Table 7. New synthetic combinations of muscarinic antagonist to � 2 -agonist 

(MABA) 

Preparat (firma) 

MABA 

Działanie Faza badania 

GSK-961081 preparat wykazuje równoczesne faza II 

(GlaxoSmithKline) działanie typowe dla antagonisty 

receptora muskarynowego i agonisty 

receptora � -adrenergicznego 

2 

Pochodne 

dwucyklo[2.2.1] 

hepto-7-ilaminy 

brak szczegółowych danych faza I 

GSK-961081 jest w II fazie ocen. Preparat wykazuje działanie 

rozkurczowe w stosunku do mięśni gładkich oskrzeli, 

które utrzymuje się przez 24 godziny od pierwszego podania 

w ciągu kolejnych 7 dni [14]. 

Pochodne dwucyklo[2.2.1]hepto-7-ilaminy są kolejnym 

preparatem typu MABA, poddawanym obecnie wstępnym 

badaniom [11]. 

NOWE POŁĄCZENIA LABA I wGKS 

Łączenie terapii wziewnymi LABA i wGKS jest obowiązującą 

praktyką w przypadku chorych na astmę oskrzelową oraz u 

części chorych na POChP. Z tego względu prowadzone są 

badania nad wprowadzaniem łączonych preparatów jako skuteczniejszej 

i łatwiejszej metody leczenia chorych. Przeprowadzone 

analizy kliniczne połączeń salmeterolu i propionianu 

flutikazonu oraz formoterolu i budezonidu wskazują na zwiększenie 

skuteczności takiego leczenia. Stosowanie nowych, 

małych cząsteczek, takich jak cyklezonid czy nowa formulacja 

beklometazonu, stwarza unikalne możliwości działania preparatów, 

mają one bowiem zdolność penetracji do małych obwodowych 

oskrzeli, gdzie proces zapalny toczy się u chorych na 

POChP oraz ciężką, trudną do leczenia astmę [27, 28]. Prowadzone 

badania z pewnością pomogą w ocenie tego zjawiska, 

zwłaszcza w aspekcie włączania nowych cząsteczek utra- 

LABA do terapii tej grupy chorych (tab. 8). 

Tabela 8. Nowe preparaty złożone LABA i wziewnych GKS 

Table 8. New combinations of LABA and inhaled glicocorticosteroids (ICS) 

LABA + wGKS 


Karmoterol + wykazuje dwukrotnie większą faza I 

budezonid skuteczność kliniczną niż połączenie 

(Chiesi) formoterolu i budezonidu 

Indakaterol + podawany raz dziennie wykazuje faza III 

mometazon lepszy profil terapeutyczny niż 

(QMF149) 

(Novartis) 

połączenie formoterolu i budezonidu 

Karmoterol z budezonidem wykazują interakcję w kontrolowaniu 

skurczu mięśni gładkich oskrzeli, która jest indukowana 

przez aldehyd acetylowy [30]. Połączenie to jest dwukrotnie 

skuteczniejsze niż kombinacja formoterolu i budezonidu, 

co z pewnością znajdzie swoje korzystne odzwierciedlenie 

w leczeniu chorych na POChP.


Kombinacje formoterolu i mometazonu lub formoterolu 

i cyklezonidu są poddawane ocenom klinicznym [14]. 

Nowe generacje preparatów łączonych – GSK-685698 i 

GSK-159797 – są przedmiotem badań klinicznych w ramach 

II fazy, podobnie jak połączenie indakaterolu z mometazonem 

lub indakaterolu z nowym GKS – QAE397 [24]. 

POŁĄCZENIE LABA, LAMA I wGKS 

Połączenie trzech preparatów – LABA, LAMA i wGKS – jest 

poddawane ocenom pod względem jakości efektów klinicznych 

możliwych do uzyskania u chorych na POChP [19]. W 

tej potrójnej terapii uwzględniono nowe postacie i formulacje 

leków. Zwrócono również uwagę na uproszczenie procesu 

leczenia chorych [11]. Przeprowadzone badania wskazują, 

że ten rodzaj terapii umożliwia znamienną poprawę wartości 

parametrów oddechowych, ustąpienie objawów chorobowych, 

zmniejszenie częstości zaostrzeń i hospitalizacji oraz 

poprawę jakości życia. Potwierdzeniem tych efektów były 

wyniki uzyskane po łącznej terapii salmeterolem, flutikazonem 

i tiotropium, stosowanej u chorych na POChP [1,11]. 

Podjęto także badania nad nowymi połączeniami, w tym indakaterolu, 

NVA237 i mometazonu [14]. 

POŁĄCZENIE LABA I LAMA Z NOWYMI 

CZĄSTECZKAMI PRZECIWZAPALNYMI 

Wprowadzenie nowych, raz dziennie podawanych ultra-LABA + 

LAMA spowodowało, że zwrócono uwagę na nowe cząsteczki o 

działaniu przeciwzapalnym, które mogłyby stanowić komplementarne 

uzupełnienie terapii. Podjęto prace nad włączeniem nowego 

inhibitora fosfodiesterazy 4 (phosphodiesterase 4 – PDE4) 

zarówno do leczenia chorych na astmę, jak i na POChP [11]. 

Ponadto rozpatruje się możliwość połączenia inhibitora 

PDE4 – tofimilastu z tiotropium oraz z MABA [14]. Trwają 

również badania nad działaniem doustnej teofiliny u chorych 

na POChP otrzymujących tiotropium i formoterol [11]. 

PODSUMOWANIE 

Złożoność patogenezy astmy i POChP zmusza do poszukiwania 

nowych terapii, w tym wpływających na poszczególne etapy 

procesu chorobowego. Uzyskane dane z badań nad nowymi 

preparatami, a zwłaszcza kombinacjami grup leków, są bardzo 

obiecujące i wskazują na możliwość zwiększenia kontroli chorób 

obturacyjnych, aby zahamować postęp przebudowy w układzie 

oddechowym i poprawić jakość życia leczonych. 

PIŚMIENNICTWO 

1. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Fergusson D. i wsp.: Tiotropium in combination 

with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment 

of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann. Intern. 

Med., 2007, 146, 545-555. 

2. Acerbi D., Brambilla G., Kottakis I.: Advances in asthma and COPD management: 

delivering CFC-free inhaled therapy using Modulite technology. 

Pulm. Pharmacol. Ther., 2007, 20, 290-303. 

3. Arievich H., Potena A., Fonay K. i wsp.: Formoterol given either alone or 

together with tiotropium, reduces the rate of exacerbations in stable COPD 

patients. Eur. Respir. J., 2006, 28, 430s. 

4. Barnes P.J., Stockley R.A.: COPD: current therapeutic interventions and 

future approaches. Eur. Respir. J., 2005, 25,1084-1106. 

5. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. i wsp.: Global strategy for asthma 

management and prevention: GINA executive summary. Eur. Respir. J., 

2008, 31, 143-178. 

6. Battram C., Charlton S.J., Cuenoud B. i wsp.: In vitro and in vivo pharmacological 

characterization of 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one 

(indacaterol), a novel inhaled 

� 2 adrenoceptor agonist with a 24-h duration of action. J. Pharmacol. 

Exp. Ther., 2006, 317, 762-770. 

7. Beeh K.M., Derom E., Kanniess F. i wsp.: Indacaterol, a novel inhaled 

�2-agonist, provides sustained 24-h bronchodilation in asthma. Eur. Respir. 

J., 2007, 29, 871-878. 

8. Beier J., Chanez P., Martinot J.B. i wsp.: Safety, tolerability and efficacy 

of indacaterol, a novel once-daily � 2 -agonist, in patients with COPD: a 

28-day randomised, placebo controlled clinical trial. Pulm. Pharmacol. 

Ther., 2007, 20, 740-749. 

9. Brookman L.J., Knowles L.J., Barbier M. i wsp.: Efficacy and safety of 

single therapeutic and supratherapeutic doses of indacaterol versus salmeterol 

and salbutamol in patients with asthma. Curr. Med. Res. Opin., 

2007, 23, 3113-3122. 

10. Brown A.D., Bunnage M.E., Glossop P.A. i wsp.: The discovery of long acting 

ß2-adrenoreceptor agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007,17, 4012-4015. 

11. Cazzola M., Matera M.G.: Novel long-acting bronchodilators for COPD 

and asthma. Br. J. Pharmacol., 2008, 155 (3), 291-299. 

12. Dahl R., Chung K.F., Buhl R. i wsp.: Efficacy of a new once-daily longacting 

inhaled ß2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in 

COPD. Thorax, 2010, 65, 473-479. 

13. Donohue J.F., Fogarty C., Lotvall J. i wsp.: Once-daily bronchodilators 

for chronic obstructive pulmonary disease. Indacaterol versus tiotropium. 

Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182,155-162. 

14. Fitzgerald M.F., Spicer D., Ma J.Y. i wsp.: Efficacy of the p38 MAP Kinase 

Inhibitor, SD-282, in an inflammatory model of COPD in A/J mice. Proc. 

Am. Thorac. Soc., 2006, 3, A850. 

15. Gan W.Q., Man S.F., Sin D.D.: Effects of inhaled corticosteroids on sputum 

cell counts in stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic 

review and a meta-analysis. BMC Pulm. Med., 2005, 5, 3. 

16. Gartlehner G., Hansen R.A., Carson S.S. i wsp.: Efficacy and safety of 

inhaled corticosteroids in patients with COPD: a systemic review and metaanalysis 

of health outcomes. Ann. Fam. Med., 2006, 4, 253-262. 

17. Haeussermann S., Acerbi A., Brand P., Poli G., Meyer T.: Lung deposition 

of carmoterol in healthy subjects, patients with asthma and patients 

with COPD. Eur. Respir. J,. 2006, 28, 211s. 

18. Hansel T.T., Neighbour H., Erin E.M. i wsp.: Glycopyrrolate causes prolonged 

bronchoprotection and bronchodilatation in patients with asthma. 

Chest, 2005, 128,1974-79. 

19. Joos G., Schelfhout V., Kanniess F. i wsp.: Bronchodilator effects of aclidinium 

bromide, a novel long-acting anticholinergic, in COPD patients: a 

phase II study. Eur. Respir. J., 2007, 30, 210s. 

20. Kottakis I., Nandeuil A., Raptis H. i wsp.: Efficacy of the novel very longacting 

� 2 -agonist carmoterol following 7 days once daily dosing: comparison 

with twice daily formoterol in patient with persistent asthma. Eur. 

Respir. J., 2006, 28, 665s. 

21. Kuna P., Vinkler I., Overend T., Snape S., Tansley R.: Efficacy and tolerability 

of NVA237, a once daily long-acting muscarinic antagonist, in COPD 

patients. Eur. Respir. J., 2007, 30, 354s. 

22. LaForce C., Alexander M., Deckelmann R. i wsp.: Indacaterol provides 

sustained 24 h bronchodilation on once-daily dosing in asthma: a 7-day 

dose-ranging study. Allergy, 2008, 63, 103-111. 

23. Lu S., Parekh D.D., Kuznetsova O. i wsp.: An oral selective M 3 anticholinergic 

receptor antagonist in COPD. Eur. Respir. J., 2006, 28, 772-780. 

24. Matera M.G., Cazzola M.: Ultra-long-acting � 2 -adrenoceptor agonists. An 

emerging therapeutic option for asthma and COPD. Drugs, 2007, 67, 

503-515. 

25. Naline E., Trifilieff A., Fairhurst R.A., Advenier C., Molimard M.: Effect of 

indacaterol, a novel long-acting � 2 -adrenoceptor agonist, on human isolated 

bronchi. Eur. Respir. J., 2007, 29, 575-581. 

26. Patacchini R., Bergamaschi M., Harrison S. i wsp.: In vitro pharmacological 

profile of CHF 5407, a potent, long-acting and selective muscarinic 

M 3 receptor antagonist. Eur. Respir. J., 2007, 30, 25s. 

27. Płusa T.: Od poznania mechanizmów zapalenia do udoskonalenia formulacji 

leków wziewnych. Przewodnik Lek., 2010, 116 (1), 47-52. 

28. Rabe K.F., Timmer W., Sagkriotis A., Viel K.: Comparison of a combination 

of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate 

COPD. Chest, 2008, 134 (2), 255-262. 

29. Rennard S.I., Schachter N., Strek M. i wsp.: Cilomilast for COPD: results 

of a 6-month, placebo-controlled study of a potent, selective inhibitor of 

phosphodiesterase 4. Chest, 2006, 129, 56-66. 

30. Rossoni G., Manfredi B., Mazzetti R. i wsp.: Positive interaction of the 

ß2-agonist CHF 4226.01 with budesonide in the control of bronchoconstriction 

induced by acetaldehyde in the guinea-pigs. Br. J. Pharmacol., 

2005, 144, 422-429. 

31. Schelfhout V., Joos G., Garcia Gil E., Massana Montejo E.: Bronchodilator/bronchoprotective 

effects of aclidinium bromide, a novel long-acting 

anticholinergic: a phase I study. Eur. Respir. J., 2007, 30, 356s. 

32. Sturton R.G., Trifilieff A., Nicholson A.G., Barnes P.J.: Pharmacological 

characterization of indacaterol, a novel once daily inhaled � 2 adrenoceptor 

agonist, on small airways in human and rat precision-cut lung slices. 

J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 324, 270-275. 

33. Tashkin D.P., Littner M., Andrews C.P. i wsp.: Concomitant treatment with 

nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebocontrolled 

trial. Respir. Med., 2008, 102, 479-487. 

34. Vestbo J., Vogelmeier C., Creemers J. iwsp.: Onset of effect of Aclidinium, 

a novel, long-acting muscarinic antagonist, in patients with COPD. 

COPD, 2010, 7(5), 331-336. 

35. Villetti G., Bassani F., Bergamaschi M. i wsp.: In vivo potent and longlasting 

bronchodilator activity of muscarinic M 3 receptor antagonist 

CHF5407. Eur. Respir. J., 2007, 30, 26s. 

Otrzymano 7 października 2010 r. 

Adres: prof. dr hab. med. Tadeusz Płusa, Klinika Chorób Wewnętrznych, 

Pneumonologii i Alergologii CSK MON, WIM, 00-909 Warszawa, ul. Szaserów 

128

Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?