Leczenie przeciwzapalne w chorobie zwyrodnieniowej stawów z ...

Leczenie przeciwzapalne w chorobie zwyrodnieniowej stawów z uwzględnieniem kwasów tłuszczowych… 329
Leczenie przeciwzapalne w chorobie zwyrodnieniowej
stawów z uwzględnieniem kwasów tłuszczowych omega 3
i omega 6
MAŁGORZATA DZIELSKA-OLCZAK, JERZY Z. NOWAK
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Zakład Farmakologii Katedry Farmakologii i Farmakologii Klinicznej,
kierownik: prof. dr hab. med. J.Z. Nowak
Leczenie przeciwzapalne w chorobie zwyrodnieniowej
stawów z uwzględnieniem kwasów tłuszczowych omega 3
i omega 6
Dzielska-Olczak M., Nowak J.Z.
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Zakład Farmakologii Katedry
Farmakologii i Farmakologii
Choroba zwyrodnieniowa stawów (chzs, osteoartroza, osteoarthritis,
OA) charakteryzuje się postępującym niszczeniem chrząstki,
przebudową kości podchrzęstnej i lokalnym zapaleniem w błonie
maziowej stawów. U chorych występuje ból, upośledzenie ruchomości
stawów i niesprawność. Badania wskazują, że OA ma podłoże
zapalne. Leczenie ma charakter postępowania farmakologicznego
oraz niefarmakologicznego i skupia się na zwalczaniu objawów.
Terapia lekami obejmuje stosowanie paracetamolu, niesterydowych
leków przeciwzapalnych (NLPZ) i leków chondroprotekcyjnych (glukozamina,
siarczan chondroityny i in.). Długie stosowanie NLPZ jest
związane z poważnymi skutkami ubocznymi. Objawy osteoartrozy
pomagają łagodzić składniki pokarmowe jak wielonienasycone kwasy
tłuszczowe (WNKT) omega 3 (EPA, DHA) i omega 6, które ograniczają
dawki leków niesterydowych i są pozbawione działań niepożądanych.
WNKT, szczególnie EPA, wywierają działanie przeciwzapalne,
hamują procesy kataboliczne w chrząstce stawowej, stymulują
odbudowę chrząstki. Wiele różnych doniesień potwierdza, że
kwasy tłuszczowe omega 3 mogą osłabiać progresję choroby zwyrodnieniowej
stawów i zapobiegać degradacji chrząstki stawowej
związanej z przewlekłym procesem zapalnym w stawach.
Słowa kluczowe: zapalenie, choroba zwyrodnieniowa stawów, nieselektywne
i selektywne inhibitory cyklooksygenaz, podwójne inhibitory
cyklooksygenaz i 5-lipooksygenazy, inhibitory cyklooksygenaz
uwalniające NO, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega 3 i
omega 6
Pol. Merk. Lek., 2012, XXXII, 191, 329
Leczenie objawowe choroby zwyrodnieniowej stawów polegające
na zwalczaniu bólu, zapalenia, regeneracji chrząstki
stawowej może być wspomagane stosowaniem odpowiedniej
diety i suplementów diety w formie farmaceutycznej.
Kwasy tłuszczowe szeregu omega 3 i omega 6 (wielonienasycone
kwasy tłuszczowe, WNKT), obecne w naszych organizmach
lub dostarczane z pożywieniem albo w wyniku suplementacji,
są źródłem mediatorów uczestniczących w
wygaszaniu zapalenia. W artykule przedstawiamy mechanizmy
odpowiedzialne za dobroczynny wpływ wyselekcjonowanych
WNKT u chorych z zapaleniem stawów (także w chorobie
zwyrodnieniowej stawów) oraz leki przeciwzapalne,
które są stosowane lub będą stosowane w przyszłości w osteoartrozie
(oczekują na zatwierdzenie jako nowe leki).
CHARAKTERYSTYKA ZAPALENIA
W odpowiedzi na uszkodzenie (drobnoustroje, czynniki chemiczne
i fizyczne oraz immunologiczne) dochodzi do nieswo-
Antiinflammatory therapy in ostheoarthritis including omega 3
and omega 6 fatty acids
Dzielska-Olczak M., Nowak J.Z.
Medical University of Lodz, Poland, Department of Pharmacology
Osteoarthritis (ostheoarthrosis, OA) is characterized by progressive
destruction of articular cartilage, remodeling of the periarticular bone
and inflammation of the synovial membrane. In patients occur joints
pain, impaired joints motion and disability. The results of many
studies indicate an inflammation as foundation of this disease. The
management of OA include a combination of pharmacological treatments
and nonpharmacological interventions. Pharmacological treatments
include used paracetamol, nonsteroidal anti-inflammatory
drugs (NSAIDs) and chondroprotectives (glucosamine, chondroitin
sulfate and so on). NSAIDs long-term use associated with serious
adverse effects. OA symptoms are effectively reduced by nutrients
such omega 3 and omega 6 fatty acids (PUFAs as EPA, DHA), which
decrease the need for non-steroidal drugs and may less adverse
events. They exerts, particularly EPA, anti-inflammatory effect,
inhibit catabolic processes, stimulate the anabolic process in the
cartilage in the joint. Many different evidence validate that omega 3
alleviate the progression of osteoarthritis and have exciting therapeutic
potential for preventing cartilage degradation associated with
chronic inflammatory in joints .
Key words: inflammation, osteoarthrosis, nonselective and selective
cyclooxygenases inhibitors, dual cyclooxygenases and 5-lipooxygenase
inhibitors, NO-NSAI omega 3 and omega 6 polyunsaturated
fatty acids
Pol. Merk. Lek., 2012, XXXII, 191, 329
istej, złożonej, dynamicznej i uporządkowanej reakcji obronnej
– do zapalenia, reakcji która ma na celu ograniczenie
działania i eliminację czynników szkodliwych, pobudzenie procesów
naprawczych i przywrócenie prawidłowej funkcji narządu,
tkanki. W zapaleniu uczestniczą mechanizmy odpowiedzi
komórkowej i humoralnej. Reakcja zapalna może mieć
przebieg ostry lub trwać długo – przewlekle np.: w reumatoidalnym
zapaleniu stawów, miażdżycy, astmie, chorobie Leśniowskiego-Crona,
cukrzycy, chorobach neurodegeneracyjnych.
Różnie nasilone zapalenie towarzyszy także chorobie
zwyrodnieniowej stawów. Przewlekły proces zapalny ma związek
z przetrwaniem w tkankach czynnika zapaleniotwórczego
bądź z autoimmunizacją. Przewlekłe zapalenie prowadzi
do uszkodzenia tkanek i trwałych dysfunkcji. Objawy zapalenia
to: zaczerwienienie, obrzęk, ocieplenie, ból (cztery objawy
opisane w I wieku n.e.), upośledzenie funkcji narządu (piąta
cecha dodana później) objętego zapaleniem. Są one wynikiem
takich zjawisk, jak rozszerzenie naczyń krwionośnych, zwiększenie
przepuszczalności ściany naczyniowej, napływ komórek
(głównie leukocytów) i uwalnianie mediatorów zapalenia.

330
W miejscu zapalenia uczynniane są makrofagi, fibroblasty,
komórki śródbłonka, mastocyty a także komórki dendrytyczne
oraz komórki Langerhansa skóry. Uczynniane są także
komórki napływające: neutrofile, limfocyty, monocyty, płytki
krwi. Wiele substancji wytwarzanych w miejscu zapalenia,
tzw. mediatory odczynu zapalnego i enzymy proteolityczne,
są odpowiedzialne za aktywację i przebieg poszczególnych
etapów zapalenia. Istotną rolę pełnią eikozanoidy, czyli produkty
przemian wielonienasyconych kwasów tłuszczowych
(WNKTs, PUFAs – polyunsaturated fatty acids): prostaglandyny
(PG, PGs), prostacyklina (PGI 2 ), tromboksany (TX, TXs),
leukotrieny (LT, LTs), lipoksyny (LX, LXs) oraz aminy biogenne
np. histamina. Eikozanoidy i histamina to mediatory komórkowe.
Mediatory pozakomórkowe uczestniczące w odpowiedzi
humoralnej to kininy, dopełniacz, białka układu
krzepnięcia i fibrynolizy. W zapaleniu ponadto znaczenie mają
składniki macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej o aktywności
prozapalnej – kolagen, proteoglikany, lamininy, fibronektyny,
małe fragmenty hialuronianu (w przeciwieństwie do
postaci wielkocząsteczkowej), które działają aktywująco na
komórki układu immunologicznego. Zaktywowane komórki
docelowe wytwarzają cytokiny prozapalne, wśród nich TNF-�
(czynnik martwicy nowotworu), interleukiny takie, jak: IL-1�/�,
IL-6, IL-8. Działanie endokrynne mediatorów zapalenia łączy
się z odpowiedzią ogólną ustroju i wytwarzaniem tzw. białek
ostrej fazy, wśród nich białka CRP (c-reactive protein) niespecyficznego
wskaźnika procesu zapalnego. Mediatory i
komórki uczestniczące w zapaleniu są ze sobą powiązane
siecią wzajemnych zależności, co komplikuje proces zapalny
i utrudnia leczenie, zwłaszcza przewlekłego zapalenia.
Zapalenie charakteryzuje równoczesne występowanie zjawisk
przeciwstawnych, na przykład w zależności od warunków te
same mediatory działają pro- i przeciwzapalnie. W okresie
wygasania w rejonie zapalenia pojawiają się cytokiny przeciwzapalne
takie, jak: IL-4, IL-10, TGF-� (transformujący czynnik
wzrostu), endogenne glikokortykosterydy. Ponadto zwiększa
się aktywność kininaz oraz działających przeciwzapalnie
pochodnych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych [10].
Ustępowanie ostrego procesu zapalnego nie jest procesem
biernym zależnym tylko od usunięcia bodźca inicjującego
zapalenie. Według najnowszych danych uczestniczą w
nim wytwarzane w miejscu uszkodzenia lipoksyny odkryte w
latach 80 ubiegłego wieku i zidentyfikowane już w obecnym
stuleciu rezolwiny, protektyny, marezyny. Powstają z WNKT
obecnych w błonie plazmatycznej każdej komórki lub dostarczonych
z zewnątrz z dietą bądź suplementami. Związki te
określa się mediatorami wygaszającymi zapalenie (pro-resolving
mediators). W świetle przedstawionych informacji
przejście zapalenia ostrego w przewlekłe stanowi zaburzenie
fazy rezolucji (wygaszania) zapalenia i wynika z niezdolności
organizmu do syntezy fizjologicznych czynników decydujących
o zakończeniu zapalenia.
Czynniki określane jako mediatory wygaszające zapalenie,
wytwarzane (w fazie wygaszania ostrej reakcji zapalnej) z wielonienasyconych
kwasów tłuszczowych są pochodnymi:
– wielonienasyconego kwasu tłuszczowego omega 6 – kwasu
arachidonowego (AA, C20:4-�6) � są to lipoksyny; należy
pamiętać że, AA jest również substratem dla wytwarzania prostaglandyn,
tromboksanów, leukotrienów przy udziale cyklooksygenaz
(COX) i lipooksygenaz (LOX) (prozapalne prostaglandyny
i tromboksany serii 2 i 4 oraz leukotrieny serii 4)
– wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega 3: kwasu
eikozapentaenowego (EPA, C20:5-�3) oraz kwasu
dokozaheksaenowego (DHA, C22:6-�3) � są to rezolwiny,
marezyny i protektyny
– kwasu dokozapentaenowego omega 6 (DPA-�6, C22:5-�6)
� dwie pochodne oksylipinowe – rezolwina 17-HDPA-�6
i – rezolwina 10,17-HDPA-�6.
Endogenne czynniki o potencjale przeciwzapalnym mogą
się stać punktem wyjścia do poszukiwania substancji wygaszających
zapalenie przez aktywację mechanizmów fizjologicznych
kończących ten proces [22].
M. Dzielska-Olczak, J.Z. Nowak
LIPOKSYNY, ATL, SYNTETYCZNE ANALOGI
Lipoksyny, ATL, syntetyczne analogi, to endogenne czynniki
przeciwzapalne o działaniu wygaszającym zapalenie. Wykazano
je u chorych na astmę, reumatoidalne zapalenim stawów,
zapalenie płuc, z sarkoidozą, w chorobach sercowonaczyniowych,
żołądka, jelit, nerek i zębów oraz w reakcjach
przeszczepu przeciw gospodarzowi. Występują zapewne we
wszystkich postaciach zapalenia.
Zaktywowane leukocyty uczestniczące w początkowej fazie
zapalenia, a w późniejszej kooperujące komórki wytwarzają
eikozanoidy: lipoksyny A 4 i B 4 (LXA 4 – kwas 5S,6R,15Strihydroksy-7,9,13-trans-11-cis-eikozatetraenowy
i LXB 4 – kwas
5S,14R,15S-trihydroksy-6,10,12-trans-8-cis-eikozatetraenowy)
przy udziale 5-, 12- i 15-lipooksygenazy (ryc. 1). Biosynteza
lipoksyn z kwasu arachidonowego – wielonienasyconego kwasu
tłuszczowego omega 6 – wymaga współdziałania różnych
typów komórek występujących w miejscu zapalenia, co jest
określane terminem biosyntezy transkomórkowej. Lipoksyny,
a właściwie lipoksyna A 4 i jej epimer (15-epi-LXA 4, znany jest
także epimer lipoksynowy 15-epi-LXB 4) działają aktywując receptor
błonowy ALX sprzężony z białkiem G, występujący
przede wszystkim na leukocytach, rzadziej na monocytach
(makrofagach), eozynofilach, bazofilach, limfocytach T, komórkach
dendrytycznych, fibroblastach i innych. Lipoksyny hamują
wiele ważnych procesów biologicznych: skurcz mięśni gładkich
i naczyń, aktywację, chemotaksję i degranulację, a także
transmigrację neutrofilów, ekspresję molekuł adhezyjnych,
uwalnianie cytokin prozapalnych oraz wytwarzanie anionów
ponadtlenkowych, stymulują aktywność fagocytarną monocytów
i makrofagów. Ponadto generują one powstawanie prostacykliny
i tlenku azotu (NO) w śródbłonku. Ograniczają wytwarzanie
cytokin pobudzających włóknienie i działają
przeciwzakrzepowo. Efekty biologiczne lipoksyn są komórkowoswoiste
i zależą od umiejscowienia – różne dla: neutrofilów,
eozynofilów, monocytów (makrofagów), komórek dendrytycznych,
komórek epitelialnych, komórek śródbłonka.
Kwas acetylosalicylowy (ASA) wskutek acetylacji seryny
w cyklooksygenazach hamuje całkowicie COX-1 oraz przekształcanie
kwasu arachidonowego w prozapalne prostanoidy.
Acetylowany zaś przez kwas acetylosalicylowy izoenzym
COX-2 (ASA-COX-2) powoduje dodatkowo konwersję kwasu
arachidonowego do kwasu 15R-hydroeikozatetraenowego
(15R-HETE), który dalej jest metabolizowany przez 5-lipooksygenazę
do 15-epi-lipoksyny-A 4 i (izomeru LXA 4 ) i
15-epi-lipoksyny-B 4 nazwanych ATL/ATLs (aspirin-tiggered lipoxin/lipoxins,
czyli lipoksyna/lipoksyny zależna/zależne od
aspiryny). Tworzenie ATL może dodatkowo wyjaśniać skuteczność
kwasu acetylosalicylowego jako leku przeciwzapalnego.
ATL nie powstaje po nieselektywnych NLPZ nie-salicylanach
(np.: indometacynie, ibuprofenie) i selektywnych
inhibitorach COX-2 (celekoksyb). Niestety, lipoksyny bardzo
szybko podlegają enzymatycznej inaktywacji w warunkach
in vivo, co uniemożliwia zastosowanie ich jako leków przeciwzapalnych.
15-epi-LXs są bardziej odporne na działanie
enzymów inaktywujących niż LXs. Szlaki przemian katalizowanych
przez lipooksygenazy mogą być drogą do poszukiwania
syntetycznych i metabolicznie trwałych analogów LXA 4 ,
LXB 4 i ATL jako nowych leków przeciwzapalnych i/lub wygaszających
zapalenie. Próby stosowania takich analogów lipoksyn
i AT-lipoksyn są podejmowane u ludzi [11, 19, 22].
REZOLWINY (RVE 1-2, RVD 1-4 ORAZ AT-RVD 1-4),
MAREZYNY (MAR 1), (NEURO)PROTEKTYNY
(DOKOZATRIENY; PD 1, NPD 1)
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega 3 stanowią,
podobnie jak AA, substrat dla COX i LOX, ale konkurują z
nim o dostęp do enzymów i w ten sposób ograniczają produkcję
prozapalnych pochodnych. W reakcjach katalizowanych
przez COX i LOX powstają prostaglandyny i trombok-

Leczenie przeciwzapalne w chorobie zwyrodnieniowej stawów z uwzględnieniem kwasów tłuszczowych… 331
sany serii 3 oraz leukotrieny serii 5, które wykazują dużo słabsze
właściwości prozapalne lub w niektórych przypadkach
nawet przeciwzapalne w odróżnieniu od analogicznych związków
serii 2 i 4 [3, 4].
WNKT są obecne w błonach komórkowych wszystkich
komórek zapewniając ich prawidłową funkcję. Suplementacja
WNKT zalecana jest w różnych sytuacjach klinicznych,
chętnie w chorobach układu krążenia (ze względu na ich m.in.
działanie przeciwarytmiczne, obniżające podwyższone ciśnienie
tętnicze, stężenie trójglicerydów we krwi, działanie
przeciwzakrzepowe, antyagregacyjne), w chorobach psychicznych
i neurodegeneracyjnych, łuszczycy, AMD (age-related
macular degeneration). Mają także korzystne działanie w cukrzycy,
przewlekłych chorobach zapalnych w tym chorobie
zwyrodnieniowej (stawów) i alergicznych [8, 20, 26].
Z kwasu eikozapentaenowego (EPA) omega 3 przy udziale
5-LOX tworzą się rezolwiny serii E – RvE1 czyli kwas
5S,12R,18R-trihydroksy-6Z,8E,10E,14Z,16E-eikozapentaenowy
i równolegle – RvE2 czyli kwas 5S,18R-dihydroksyeikozapentaenowy)
o podobnym działaniu przeciwzapalnym
(choć występują pewne różnice).
Z kwasu dokozaheksaenowego (DHA) omega 3 syntetyzowane
są rezolwiny serii D (RvD 1 – RvD 4 oraz AT-RvD 1 –
AT-RvD 2 ). Synteza rezolwin wymaga udziału kilku rodzajów
enzymów i współdziałania co najmniej 2 typów komórek (neutrofile,
makrofagi, płytki krwi, komórki dendrytyczne, limfocyty)
pojawiających się w miejscu zapalenia, które przekazują
sobie półprodukty do dalszej syntezy. Zidentyfikowanymi w
ostatnim czasie endogennymi mediatorami prowygaszeniowymi
ostrej fazy zapalenia powstającymi na szlaku przemian
DHA są (neuro)protektyna D1 (PD 1, NPD 1) i marezyna
(MaR1). Wymienione związki działają za pośrednictwem specyficznych
dla siebie receptorów błonowych. Opisane do tej
pory spektrum przeciwzapalnego działania rezolwin, protektyn
i marezyny jest bardzo szerokie. Rezolwiny, np. (głównie
serii E) hamują migrację neutrofilów do ogniska zapalenia,
tworzenie przez komórki dendrytyczne IL-12, hamują uwalnianie
cytokin prozapalnych przez makrofagi, stymulują makrofagi
do fagocytozy obumierających neutrofilów, zakłócają
agregację płytek krwi zależną od tromboksanów. Obecność
rezolwin wykazano w osoczu osób spożywających kwasy
omega 3 (olej rybi, zawierający EPA i DHA), u których nie
stwierdzono procesów zapalnych.
Z kwasu dokozapentaenowego omega 6 w wyniku działania
15-LOX powstają dwie pochodne oksylipinowe: kwas
17S-hydroksy-DPAn-6 (17S-HDPAn-6 albo 17S-DPA-�6) i
kwas 10S,17S-dihydroksydokoza-4Z,7Z,11E,13Z,15E-pentaenowy
(10S,17S-diHDPAn-6 albo 10S,17S-HDPA-�6). Ze
względu na swoje działanie w końcowej fazie zapalenia ostrego
związki te zostały nazwane rezolwinami DPA-�6. Oksylipiny
są wykrywane tylko w warunkach stosowania prekursora
omega 6. Wyczerpujące dane na temat najnowszych
koncepcji odczynu zapalnego, a także rezolwin, marezyn, protektyn
uzyskamy z artykułów Nowaka [22, 23].
Mediatory przeciwzapalne (wygaszające zapalenie) pochodzące
od kwasów tłuszczowych omega 3 i omega 6 przedstawia
ryc.1.
ZAPALENIE W CHOROBIE ZWYRODNIENIOWEJ
STAWÓW (CHZS, OSTEOARTHRITIS,
OSTEOARTROZA, OSTEOARTHROSIS, OA)
Ze względu na starzenie się społeczeństwa zwiększa się liczba
chorych ze zmianami zwyrodnieniowymi w stawach będących
przyczyną bólu i niesprawności. W Polsce choroba
zwyrodnieniowa stawów (chzs) - osteoartroza (OA) nomenklaturowo
nie jest zaliczana do chorób zapalnych tkanki łącznej
w przeciwieństwie do nomenklatury światowej, w której
mówi się raczej o osteoarthritis, nie osteoarthrosis. Chzs
obecnie definiuje się jako wieloczynnikowy proces, w którym
dochodzi do zmian w strukturze i funkcji stawów. W chorobie
omega 6
kwas arachidonowy
lipoksyny (LX, LXs)
epilipoksyny (ATL, ATLs)
kwas eikozapentaenowy
(EPA)
omega 3
kwas dokozaheksaenowy
(DHA)
rezolwiny-E rezolwiny-D
(neuro)proteksyny
marezyny
Ryc. 1. Pochodzenie mediatorów przeciwzapalnych (wygaszających zapalenie)
Fig. 1. The origin of the anti-inflammatory mediators (pro-resolving mediators)
tej występuje proces zapalny w obrębie błony maziowej i tkanek
okołostawowych, a miejscem największych zmian jest
chrząstka stawowa. Chzs może mieć postać pierwotną, w
której prawdopodobnie odgrywają rolę czynniki genetyczne
lub wtórną, związaną z ostrymi i przewlekłymi urazami (znaczenie
mają przede wszystkim powtarzające się, lżejsze przeciążenia
stawu), wadami w budowie układu kostno-stawowego
oraz z szeregiem czynników natury metabolicznej,
hormonalnej, zapalnej, środowiskowej (otyłość, rodzaj wykonywanej
pracy), wiekiem i innymi. Znacznie częściej przyczyną
dolegliwości stawowych jest pierwotna - idiopatyczna
choroba zwyrodnieniowa, wynikająca z zaburzeń procesów
metabolicznych w chrząstce stawowej i przewagi procesów
katabolicznych nad anabolicznymi. Metabolizm chrząstki ulega
przesunięciu w kierunku katabolizmu. Uwolnione z chondrocytów
i fibroblastów cytokiny aktywują enzymy degradujące
białka macierzy pozakomórkowej chrząstki. Następuje
zanik chrząstki widoczny w obrazie radiologicznym w postaci
zwężenia szpary stawowej.
Badania immunohistochemiczne i molekularne wskazują
na podłoże zapalne choroby zwyrodnieniowej stawów. Charakterystyczne
cechy procesu zapalnego: zaczerwienienie,
ocieplenie i obrzęk – występują jedynie w okresach zaostrzeń
choroby, ponieważ chrząstka nie posiada naczyń krwionośnych,
co uniemożliwia powstanie tych klasycznych objawów
(nie dochodzi do wzmożonej reakcji naczyniowej w odpowiedzi
na nagromadzenie czynników zapalnych). Natomiast ból
i upośledzenie funkcji są stałymi cechami choroby zwyrodnieniowej.
W miejscu zadziałania bodźca uszkadzającego
(zapalnego) zaobserwowano aktywację komórek oraz nasilone
wytwarzanie mediatorów stanu zapalnego. Aktywowane
komórki uwalniają czynniki chemotaktyczne powodujące
migrację leukocytów, które tworzą naciek zapalny. W błonie
maziowej wyściełającej staw występują nacieki komórkowe
z limfocytów pomocniczych T CD4+ (cząsteczka CD4+ jest
to glikoproteina, koreceptor na komórkach T, obok receptora
dla komórek prezentujących antygen TCR) oraz makrofagów.
W chrząstce stawowej wykazano wzmożone powstawanie
czynników prozapalnych: interleukiny 1 (IL-1), 6 (IL-6) i 8 (IL-8).
Dochodzi także do zwiększenia aktywności TNF-�, prostaglandyny
E 2, leukotrienów i tlenku azotu. Stwierdzono ponadto

332
nasiloną apoptozę chondrocytów. Znaczny udział w rozwoju
procesów zapalnych mają także metaloproteinazy (MMP,
MMPs) macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki, których produkcję
silnie stymuluje IL-1�. W odczynie immunologicznozapalnym
w chorobie zwyrodnieniowej stawów uczestniczą
również osteoblasty wykazujące zwiększoną aktywność metaboliczną.
Produkują czynniki działające antagonistycznie
do cytokin prozapalnych TGF-� i IGF-� (TGF-� – transformujący
czynnik wzrostowy �, inhibitor metaloproteinaz, hamuje
ich uwalnianie z chondrocytów; IGF-� – insulinopodobny
czynnik wzrostowy, stymuluje wytwarzanie proteoglikanów
w chrząstce). Charakterystyczną cechą chzs są małe wartości
laboratoryjnych wskaźników zapalenia (OB, CRP, leukocytoza).
Dominującym objawem klinicznym w chzs jest ból, zwalczany:
– paracetamolem
– niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) – tradycyjnymi
czyli nieselektywnymi inhibiotorami cykooksygenaz
lub koksybami czyli selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2
– słabymi opioidami.
Badania na zwierzętach i z udziałem ludzi potwierdzają
niepożądany wpływ NLPZ przede wszystkim na przewód
pokarmowy i układ krążenia. Leki nieselektywne wywołują
często szkodliwe następstwa ze strony żołądka i jelit, opisywane
jako łagodne zaburzenia o charakterze bólów brzucha,
niestrawności, biegunek, zaparć oraz cięższe powikłania:
owrzodzenia, perforacje, krwawienia. W przypadku selektywnych
inhibitorów COX-2 (rofekoksyb, celekoksyb) doniesienia
ostatnich lat wskazują na zwiększone ryzyko powikłań
zakrzepowo-zatorowych - zawału serca oraz zakrzepu naczyń
mózgowych (u zdrowych ochotników hamowanie COX-2
osłabia wytwarzanie prostacykliny przez komórki śródbłonka
naczyń, która ogranicza agregację płytek i wpływa wazodilatacyjnie;
to zaburza równowagę między tromboksanem a prostacykliną
i może być przyczyną powstania zakrzepów) lub
na ryzyko pojawienia się zastoinowej niewydolności serca,
zatrzymania sodu i wody w ustroju, a także występowania
obrzęków obwodowych i nadciśnienia tętniczego [10]. W grupie
NLPZ są leki preferencyjnie blokujące COX-2 (COX-2 >
COX-1) np. meloksykam – o mniejszych skłonnościach do
wywoływania działań ubocznych ze strony przewodu pokarmowego,
stąd przewlekle stosowane przez wielu lekarzy.
Poszukiwania nowych skutecznych i bezpiecznych leków
w terapii schorzeń układu mięśniowo-szkieletowego oraz
chorób zapalnych skutkowały zsyntetyzowaniem związków,
które podobnie jak klasyczne NLPZ blokują cyklooksygenazy
i również 5-lipooksygenazę oraz dostarczają NO.
PODWÓJNE INHIBITORY CYKLOOKSYGENAZ
I 5-LIPOOKSYGENAZY ORAZ INHIBITORY
CYKLOOKSYGENAZ UWALNIAJĄCE NO
W III fazie badań klinicznych u chorych z osteoartrozą jest
związek, który blokuje COX/5-LOX – likofelon (ML3000).
Wykazuje on działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe na
modelach zwierzęcych i u człowieka, jest pozbawiony niekorzystnego
wpływu na przewód pokarmowy oraz zmniejsza
toksyczność równocześnie stosowanego kwasu acetylosalicylowego
(ASA). Jego przeciwzapalny wpływ na stawy ze
zmianami zwyrodnieniowymi jest związany z ograniczeniem
syntezy PGE 2, LTB 4 w błonie maziowej oraz działania dwóch
ważnych czynników kolagenolitycznych uczestniczących w
degradacji chrząstki: IL-1� i kolagenazy 1.
Po NLPZ znacząco nasila się w tkankach synteza LTB 4 i
IL-1�, dlatego leki niesterydowe mogą nasilać objawy OA i
przyspieszać jej postęp.
Na początku XXI wieku francuska firma NicOx SA wprowadziła
do badań NLPZ-y sprzężone z tlenkiem azotu:
NO-naproksen (naprokscinod, nitronaproksen, AZD3582),
M. Dzielska-Olczak, J.Z. Nowak
NO-diklofenak, NO-ketoprofen, NO-ibuprofen i NO-rofekoksyb.
Środki te mogą ograniczać skutki uboczne terapii NLPZ
(działanie gastroprotekcyjne NO). NO-naproksen w badaniach
przedklinicznych oraz z udziałem pacjentów okazał się
lekiem przeciwbólowym i przeciwzapalnym o korzystnym
wpływie na przewód pokarmowy i układ krążenia w porównaniu
z NLPZ i selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2
(ICOX-2) [11].
Naproxcinod od 2007 roku był w III fazie badań klinicznych
jako lek przeznaczony do leczenia choroby zwyrodnieniowej
kolan i stawów biodrowych (badania oceniające skuteczność i
bezpieczeństwo jego długoterminowego stosowania). Oczekiwał
na wprowadzenie do sprzedaży. Niestety, w 2011 roku,
FDA (amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) odrzuciła
wniosek firmy NicOx na jego zatwierdzenie, ze względu na
brak przekonujących danych o jego skuteczności i bezpieczeństwie
w odniesieniu do przewodu pokarmowego i układu
sercowo-naczyniowego. Wielu chorych z chzs cierpi również
z powodu nadciśnienia tętniczego, a naprokscinod nie
przewyższa działaniem stosowanego od wielu lat i sprawdzonego
naproksenu.
Farmakoterapia w chzs oprócz walki z bólem również
obejmuje zwalczanie objawów zapalenia środkami przeciwzapalnymi
stosowanymi ogólnie i miejscowo, dostawowymi
podaniami glikokortykosterydów oraz regenerację chrząstki
stawowej (skuteczność niepewna). Jej odtworzenie umożliwia
siarczan glukozaminy (podstawowy związek w syntezie
glikozoaminoglikanów) i kwas hialuronowy. Glukozamina i
kwas hialuronowy wspólnie tworzą proteoglikany substancji
międzykomórkowej chrząstki. W chzs występuje dysfunkcja
metaboliczna biosyntezy proteoglikanów. Glukozamina podawana
z zewnątrz uzupełnia jej wewnątrzustrojowy niedobór
i stymuluje biosyntezę kwasu hialuronowego oraz proteoglikanów
koniecznych do odbudowy chrząstki. Siarczan
glukozaminy stymuluje aktywność chondrocytów i hamuje enzymatyczną
destrukcję chrząstki (przez hamowanie kolagenazy
i jej aktywatora fosfolipazy A 2). Najważniejsze działania
kwasu hialuronowego to: normalizacja reologicznych właściwości
płynu stawowego (dzięki odpowiednim właściwościom
fizycznym, mechanicznym i biochemicznym stosowanych
preparatów), osłabienie aktywności receptorów bólowych w
stawie zwyrodnieniowym, hamowanie aktywności IL-1.
Istnieją naukowe doniesienia, że zmniejszenie progresji
choroby zwyrodnieniowej stawów wspomagają suplementy
diety (np.: zawierające WNKT) oraz żywność poprawiająca
funkcje organizmu i zmniejszająca ryzyko niektórych chorób(
np. jajka wzbogacone kwasami omega 3). Warto podkreślić,
że suplementy diety w formie farmaceutycznej i żywność funkcjonalna
nie powodują szkodliwych działań niepożądanych,
w przeciwieństwie do przewlekle przyjmowanych leków niesterydowych
[1]. Oczywiste jest równoczesne prowadzenie
ćwiczeń usprawniających, fizjoterapii, edukacja chorych, zaopatrzenie
ortopedyczne. W ostateczności pozostają chirurgiczne
metody leczenia. Nadzieją mogą być leki hamujące
syntezę lub aktywność enzymów degradujących składniki
chrząstki stawowej.
WIELONIENASYCONE KWASY TŁUSZCZOWE
OMEGA 3 I OMEGA 6
Dla tworzenia wielu związków w naszych organizmach istotny
jest stosunek podaży tłuszczów nasyconych (wieprzowych,
wołowych, drobiowych, nabiałowych) i nienasyconych kwasów
tłuszczowych omega 3 (kwas linolenowy, kwas eikozapentaenowy,
kwas dokozaheksaenowy; występowanie – olej
sojowy, rzepakowy, lniany, tłuszcze rybie, orzechy włoskie) i
omega 6 (kwas linolowy, kwas arachidonowy; występowanie
– krokosz barwierski, olej sojowy, kukurydziany, słonecznikowy,
mięso). Warto przypomnieć, że WNKT są niezbędne
dla zdrowia, jednak nie powstają w organizmie człowieka, a
zatem muszą być dostarczane z pożywieniem.

Leczenie przeciwzapalne w chorobie zwyrodnieniowej stawów z uwzględnieniem kwasów tłuszczowych… 333
Nowoczesna dieta społeczeństw zachodnich jest względnie
bogata w kwasy tłuszczowe omega 6 (omega 6 : omega
3 jak 25 : 1) i zawiera mało kwasów omega 3 w porównaniu
do diety społeczeństw wschodnich i nieuprzemysłowionych
zachodnich w przeszłości (omega 6 : omega 3 jak 2 : 1).
Duże spożycie kwasów omega 3 koreluje z rzadszym występowaniem
chorób układu sercowo-naczyniowego. Dane epidemiologiczne
wskazują na korelacje pomiędzy dietą bogatą
w tłuszcz rybi zawierający kwasy tłuszczowe szeregu
omega 3 a ograniczeniem występowania chorób zapalnych.
Większa podaż kwasów omega 3 w stosunku do kwasów
omega 6 prowadzi do braku tworzenia prozapalnych metabolitów
omega 6 (kwasu arachidonowego). W badaniach na
zwierzętach zauważono, że odpowiednia dieta zawierająca
wyselekcjonowane WNKT może mieć wpływ na przebieg
osteoartrozy [28].
Chrząstka stawowa zawiera kwas arachidonowy, z którego
powstaje PGE 2 o dużym znaczeniu w patofizjologii zapalenia
w chzs [18]. W badaniach in vitro kwasy omega 3, przeciwnie
do kwasów omega 6, w zależności od dawki, hamują
degradację glikozoaminoglikanów, aktywność enzymów
rozkładających macierz zewnątrzkomórkową chrząstki: agrekanazy
i kolagenazy (indukowaną, a także nieindukowaną
IL-1). Obniżają także (podstawowy i indukowany IL-1) poziom
ekspresji mRNA dla ADAMTS-4 (A Desintegrin And Metalloproteinase
with ThromboSpondin motifs, czyli agrekanazy
1), COX-2, 5-LOX, FLAP (Five-Lipooxygenase Activating Protein,
białko aktywujące 5-LOX), IL-1�, TNF-�, MMP-3 i 13
(metaloproteinaz), również przeciwnie do kwasów omega 6.
Te wyniki wskazują na antykataboliczne i przeciwzapalne
właściwości kwasów omega 3 oraz tłumaczą na poziomie
molekularnym ich dobroczynny wpływ u chorych z OA [5, 6,
7, 17, 31]. W innym badaniu in vitro z fibroblastami więzadła
MCL kolana (więzadło poboczne przyśrodkowe) kwasy omega
3 zwiększają syntezę kolagenu, przeciwnie kwas arachidonowy
[13]. Z wiekiem w chrząstce stawowej gromadzą się
produkty końcowe glikacji (AGE-advanced glication end products),
które mogą nasilać odpowiedź zapalną, ponieważ
zwiększają poziom PGE 2 i NO (badanie z chondrocytami
pochodzącymi od chorych z OA), które jak wiadomo mają
wpływ prozapalny [21]. U zwierząt dieta bogata w tłuszcz
omega 3 wpływa korzystnie na metabolizm i skład chrząstki
oraz tworzenie metabolitów uczestniczących w wygaszaniu
zapalenia - rezolwin [2, 17]. Chociaż u szczurów pożywienie
zawierające mało kwasów tłuszczowych, szczególnie omega
6, rzadko prowadziło do powierzchownych uszkodzeń
chrząstki i lokalnej utraty proteoglikanów [17]. Na podstawie
oceny parametrów biochemicznych i histologicznych chrząstki
oraz warstwy podchrzęstnej kości zaobserwowano, że dieta
zawierająca kwasy tłuszczowe omega 3 zmniejsza zachorowalność
na OA świnek morskich podatnych na zmiany zwyrodnieniowe
w stawach, chociaż nieznacząco modyfikuje
wiele ocenianych parametrów (zawartość glikozoaminoglikanów,
aktywność metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej
chrząstki, znacząca zmiana dotyczyła MMP-2, usieciowania
kolagenu, zawartości zdenaturowanego kolagenu
typu II i in.) [16]. Interesujące są badania u psów z chorobą
zwyrodnieniową stawów. Dostarczenie im pożywienia z olejem
rybim (wysoka zawartość kwasów tłuszczowych omega
3, mała omega 6) polepsza stan stawów, poprawia ich reakcję
na obciążenie, zmniejsza ból (badacze prowadzili
ocenę ortopedyczną dotkniętych kończyn, analizę chodu,
analizowali objawy stawowe i parametry biochemiczne – stężenie
kwasów tłuszczowych omega 3, kwasu arachidonowego)
[24, 25].
BADANIA U LUDZI
Dobroczynnego wpływu nienasyconych kwasów omega 3 nie
zaobserwowano u 86 chorych w wieku 49–87 lat z OA stosujących
codziennie tran (porcja 10 ml zawierała 786 mg kwa-
su eikozopentaneowego) łącznie z NLPZ. Było to badanie
randomizowane trwające 24-tygodnie z wykorzystaniem podwójnej
ślepej próby i placebo. U chorych oceniano intensywność
bólu (z zastosowaniem skali VAS – visual analogue
scales) i niesprawność [27].
Dziesięcioletnie obserwacje dorosłych w średnim wieku
bez dolegliwości ze strony stawów kolanowych potwierdziły,
że stosowanie żywności bogatej w kwasy tłuszczowe z optymalnym
stosunkiem kwasów omega 3 i 6 tzn. zawierającej
dużo kwasów omega 3, jest istotne w prewencji miażdżycy.
Niektóre z nich pokazały niekorzystny wpływ kwasów tłuszczowych
na stawy kolanowe (chrząstkę, szpik kostny), chociaż
autorzy podkreślają, że wymaga to potwierdzenia w innych
badaniach długofalowych [29].
Ameye’e i wsp. [1] przeprowadzili ocenę 53 badań u ludzi
(randomizowane, podwójne ślepe próby, z użyciem placebo
– RTCs, randomised human clinical trials), doniesienia wybrane
przy użyciu wcześniej ustalonych kryteriów przedstawiających
efekty stosowania suplementów diety oraz żywności
funkcjonalnej u chorych z osteoartrozą. Oceniane
związki to lipidy (m.in. kwasy tłuszczowe omega 3), witaminy,
minerały, wyciągi z roślin oraz inne substancje. Kwasy
tłuszczowe omega 3 nie znalazły się w żadnej grupie związków,
które zostały uznane za mające duży (olej z awokado i
soi – USU), częściowy (metylosulfonylometan – MSM i koktajl
z wyciagów roślinnych Clematis mandsurica, Trichosantes
kirilowii, Prunella vulgaris) i ograniczony (Chinese plant
extract Duhuo Jsheng Wan, cetyl myristoleate, wyciąg z zielonych
małż, wyciąg z Harpagophytum procumbens) wpływ
u chorych z OA. Wymienione substancje zostały uznane za
najlepsze. W podsumowaniu pracy autorzy wskazują, że inne,
stosowane preparaty pochodzenia naturalnego opisywane w
studiowanych artykułach, m.in. kwasy tłuszczowe omega 3
również łagodzą dolegliwości u chorych z OA.
Połączenie siarczanu glukozaminy (1500 mg/dziennie),
EPA i DHA (grupa A; kapsułki, które otrzymywali badani zawierały
444 mg oleju rybnego, w tym 200 mg kwasów omega
3) z witaminami A, D, E skuteczniej łagodzi objawy umiarkowanej
i ciężkiej choroby zwyrodnieniowej kolan i bioder niż
sama glukozamina (grupa B) w 26 tygodniowym badaniu randomizowanym,
porównawczym, dwuośrodkowym (razem 177
chorych w grupie A i B). Redukcja bólu = lub > 20% nastąpiła
tylko u niektórych chorych w obu badanych grupach, ale nie
odnotowano znaczącej różnicy pomiędzy grupami (skala
WOMAC – ocenia ból, sztywność, funkcję stawów). Redukcja
bólu = lub > 80% także wystąpiła u niektórych chorych,
ale ze znaczniejszą różnicą pomiędzy obserwowanymi populacjami.
Sztywność poranna, ból kolan i bioder występowały
rzadziej u chorych stosujących kombinację glukozaminy
i kwasy tłuszczowe omega 3. Oba sposoby postępowania
u chorych z OA były bezpieczne [12]. Jest to pierwsze badanie
kliniczne, w którym zastosowano u chorych z OA kombinację
glukozaminy i WNKT.
Potwierdzeniem pozytywnego wpływu suplementacji diety
WNKT jest trzymiesięczna próba kliniczna, randomizowana,
z wykorzystaniem podwójnej ślepej próby przeprowadzona
u 81 chorych z OA kolan lub bioder przyjmujących
regularnie NLPZ (ASA, np.: pochodne kwasu propionowego,
diklofenak, oksykamy) i/lub analgetyki (paracetamol, opiaty),
w której porównywano preparat Phytalgic (produkowany w
laboratoriach farmaceutycznych we Francji) zawierający olej
rybi bogaty w kwasy tłuszczowe omega 3 i 6 (także witaminę
E, cynk i Urtica dioica – pokrzywę) z placebo. Oceniano przy
pomocy skali WOMAC ból, sztywność, funkcję stawów. Phytalgic
pozwolił znacząco zmniejszyć dawkę środków przeciwbólowych
i przeciwzapalnych w stosunku do placebo i
ograniczyć objawy zwyrodnienia stawów [15].
W 2010 r. Wann i wsp. [30] potwierdzili hipotezę, że kwasy
tłuszczowe omega 3 mają przeciwzapalne i ochronne działanie
na chrząstkę w stawach z przewlekłym zapaleniem
wskutek kompetytywnego zahamowania utleniania kwasu
arachidonowego i tworzenia znacznie mniej efektywnych

334
zapalnie prostaglandyn serii 3 oraz leukotrienów serii 5 [1].
W tym doświadczeniu w hodowli chrząstki świńskiej (w obecności
i bez IL-1� oraz EPA i DHA) kwasy omega 3, szczególnie
EPA zmniejszają ekspresję genów dla enzymów katabolicznych:
ADAMTS-4 i ADAMTS-5 oraz MMPs – wpływają
wyraźnie antykatabolicznie.
PODSUMOWANIE
Podsumowując, w chorobie zwyrodnieniowej stawów (przede
wszystkim w reumatoidalnym zapaleniu stawów) kwasy tłuszczowe
omega 3 ograniczają proces zapalny i degradację
chrząstki stawowej. Na podłożu molekularnym ich działanie
może być tłumaczone: konkurencją z kwasami omega 6 w
tworzeniu eikozanoidów, tworzeniem eikozanoidów o mniejszym
działaniu zapalnym, wytwarzaniem rezolwin i innych
mediatorów uczestniczących w wygaszaniu zapalenia,
zmniejszaniem ekspresji genów dla COX-2 /ale nie COX-1/,
dla prozapalnych cytokin (IL-1�, IL-1�, TNF-�), dla proteinaz
degradujących chrząstkę stawową (ADAMTS-4 i
ADAMTS-5, odpowiednio agrekanaza 1 i 2), wpływem hamującym
na czynniki transkrypcyje (np.: NF-��), zmniejszeniem
proliferacji limfocytów. Kwasy omega 3 modyfikują działania
receptorów błonowych GPR 120 obecnych na wielu
typach komórek oraz związane szlaki sygnałowe i tą drogą
hamują aktywność NF-�� i aktywność genów związanych z
procesami zapalnymi. U chorych z reumatoidalnym zapaleniem
stawów dzienne spożycie 3,6 grama EPA, DHA w ciągu
18 tygodni efektywnie zmniejsza dolegliwości związane z
zapaleniem stawów i poprawia parametry takie jak np. poranne
sztywnienie stawów [9, 14, 23].
Z przedstawionych danych nasuwa się wniosek, że suplementacja
diety kwasami tłuszczowymi omega 3 i omega
6, oprócz działania przeciwzapalnego, ma korzystny wpływ
na syntezę kolagenu, budowę i metabolizm chrząstki stawowej
oraz pozwala uniknąć poważnych działań niepożądanych
związanych np.: z przewlekłym stosowaniem leków przeciwbólowych.
Stąd może poprawiać skuteczność leczenia w
chorobach z kręgu reumatycznych (reumatoidalne zapalenie
stawów, osteoartroza) oraz w szeregu innych wcześniej
wspomnianych schorzeń. Dalsze badania są konieczne do
ustalenia ich skuteczności.
Praca finansowana przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi
w ramach działalności statutowej (503/1-023-01/503-01).
PIŚMIENNICTWO
1. Ameye L.G., Chee W.S.: Osteoarthritis and nutrition. From nutraceuticals
to functional foods: a systematic review of the scientific evidence.
Arthritis Res Ther. 2006; 8(4); R127.
2. Arita M., Bianchini F., Aliberti Jet.al.: Stereochemical assignment, antiinflammatory
properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin
E1. J Exp Med. 2005; 01; 713-722.
3. Calder P.C..: Polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes:
New twists in an old tale. Biochimie. 2009; 91(6); 791-5.
4. Calder P.C.. N-3 polyunsaturated fatty acids and inflammation: from molecular
biology to the clinic Lipids. 2003; 38(4); 343-52.
5. Curtis C.L., Hughes C.E., Flannery C.R. et.al.: n-3 fatty acids specifically
modulate catabolic factors involved in articular cartilage degradation. J
Biol Chem. 2000; 275; 721-724
6. Curtis C.L., Rees S.G., Cramp J. et.al.: Effects of n-3 fatty acids on cartilage
metabolism. Proc Nutr Soc. 2002; 61; 381-389
7. Curtis C.L., Rees S.G., Little C.B. et.al.: Pathologic indicators of degradation
and inflammation in human osteoarthritic cartilage are abrogated
by exposure to n-3 fatty acids. Arthritis Rheum. 2002; 46; 1544-1553
8. Davidson M.H.: Mechanisms for the hypotriglyceridemic effect of marine
omega-3 fatty acids. Am J Cardiol. 2006; 98(4A); 27i-33i.
M. Dzielska-Olczak, J.Z. Nowak
9. Deckelbaum R.J., Worgall T.S., Seo T.: n-3 fatty acids and gene expression.
Am J Clin Nutr. 2006; 83(6suppl); 1520S-1525S.
10. Dzielska-Olczak M.: Inhibitory cyklooksygenaz i inne związki o potencjale
przeciwzapalnym w chorobie zwyrodnieniowej stawów (osteoartrozie,
OA) – część I. Pol.Merk. Lek., 2011, 175, 75-81.
11. Dzielska-Olczak M.: Inhibitory cyklooksygenaz i inne związki o potencjale
przeciwzapalnym w chorobie zwyrodnieniowej stawów (osteoartrozie,
OA) – część II. Pol.Merk. Lek., 2011, 175, 82-88.
12. Gruenwald J., Petzold E., Busch R. et.al.: Effect of glucosamine sulfate
with or without omega-3 fatty acids in patients with osteoarthritis. Advances
in Therapy. 2009; 26(9); 858-871
13. Hankenson K.D., Watkins B.A., Schoenlein I.A. et.al.: Omega-3 fatty acids
enhance ligament fibroblast collagen formation in association with changes
in interleukin-6 production. Proceedings of the Society for Experimental
Biology and Medicine. 2000; 223(1); 88-95
14. Hurst S., Zainal Z., Caterson B. et.al.: Dietary fatty acids and arthritis.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2010; 82(4-6); 315-8. Epub
2010 Mar 1.
15. Jacquet A., Girodet P.O., Pariente A. et.al.: Phytalgic, a food supplement,
vs placebo in patients with osteoarthritis of the knee or hip: a randomised
double-blind placebo-controlled clinical trial. Arthritis Res Ther. 2009;
11(6); R192. Epub 2009 Dec 16.
16. L. Knott, N.C. Avery, A.P. Hollander et.al.: Regulation of osteoarthritis by
omega-3 (n-3) polyunsaturated fatty acids in a naturally occurring model
of disease Osteoarthritis and Cartilage. 2011; 19(9); 1150-7
17. Lippiello L., Fienhold M., Grandjean C.: Metabolic and ultrastructural changes
in articular cartilage of rats fed dietary supplements of omega-3 fatty
acids. Arthritis & Rheumatism. 1990; 33(7); 1029-1036
18. Lippiello L., Walsh T., Fienhold M.: The association of lipid abnormalities
with tissue pathology in human osteoarthritic articular cartilage. Metabolism.
1991; 40; 571-576
19. Maderna P., Godson C.: Lipoxins: resolutionary road. Br J Pharmacol.
2009; 158(4), 947- 59
20. Mori T.A., Beilin L.J., Burke V. et.al.: Interactions between dietary fat,
fish, and fish oils and their effects on platelet function in men at risk of
cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17(2);
279-86.
21. Nah S.S., Choi I.Y., Lee C.K. et.al.: Effects of advanced glycation end
products on the expression of COX-2, PGE2 and NO in human osteoarthritic
chondrocytes. Rheumatology (Oxford). 2008; 47(4); 425-31. Epub
2008 Feb 19.
22. Nowak J.Z.: Przeciwzapalne „prowygaszeniowe” pochodne wielonienasyconych
kwasów tłuszczowych omega 3 i omega 6. Postępy Hig Med
Dośw., 2010; 64; 115-132.
23. Nowak J.Z.: Zapalenie: ostre, przewlekłe, para-inflammation - nowe koncepcje,
nowe leki. Mag Lek Okul.2011; 5(4); 194-211
24. Oh da Y., Talukdar S., Bae E.J. et.al.: GPR120 is an omega-3 fatty acid
receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects.
JM. Cell. 2010; 42(5); 687-98.
25. Roush J.K., Cross A.R., Renberg W.C. et.al.: Evaluation of the effects of
dietary supplementation with fish oil omega-3 fatty acids on weight bearing
in dogs with osteoarthritis.J Am Vet Med Assoc. 2010; 236(1); 67-73.
26. Roush J.K., Dodd C.E., Fritsch D.A. et.al.: Multicenter veterinary practice
assessment of the effects of omega-3 fatty acids on osteoarthritis in dogs.
J Am Vet Med Assoc. 2010; 236(1); 59-66.
27. Schaefer E.J., Bongard V., Beiser A.S. et.al.: Plasma phosphatidylcholine
docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer
disease: the Framingham Heart Study . Arch Neurol. 2006;
63; 1545-50
28. Stammers T., Sibbald B., Freeling P.: Efficacy of cod liver oil as an adjunct
to non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in the management
of osteoarthritis in general practice. Ann Rheum Dis. 1992; 51; 128-129
29. Tattersall A.L., Wilkins R.J.: Effects of hexosamines and omega-3/omega-6
fatty acids on pH regulation by interleukin 1-treated isolated bovine
articular chondrocytes.Pflugers Arch. 2008; 456(3); 501-6. Epub 2008
Jan 17
30. Wang Y., Wluka A.E., Hodge A.M. et.al.: Effect of fatty acids on bone
marrow lesions and knee cartilage in healthy, middle-aged subjects without
clinical knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16(5);
579-83. Epub 2007 Oct 15.
31. Wann A.K., Mistry J., Blain E.J. et.al.: Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic
acid reduce interleukin-1�-mediated cartilage degradation.
Arthritis Res Ther. 2010; 12(6); R207. Epub 2010 Nov 8.
32. Zainal Z., Longman A.J., Hurst S. et.al.: Relative efficacies of omega-3
polyunsaturated fatty acids in reducing expression of key proteins in a
model system for studying osteoarthritis.Osteoarthritis Cartilage. 2009;
17(7); 896-905. Epub 2009 Jan 13.
Adres: dr med. Małgorzata Dzielska-Olczak, Zakład Farmakologii Katedry
Farmakologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi,
90-752 Łódź, ul. Żeligowskiego 7/9, tel./faks 42 639 32 90,
e-mail: malgorzata.dzielska-olczak@umed.lodz.pl