Full text (PDF) - Chemické listy

Chem. Listy 104, 361‒393 (2010) Amerika 2010funkce, ale účastní se také jejich proteolytickéhoodbourávání.Pro nádorové buňky je vysoká aktivita chaperonůnezbytnou podmínkou pro překonání stresových podmínekzpůsobených genetickou nestabilitou, hypoxií nebonadměrnou proliferací. Pro nádorovou buňku je zvláštědůležitý protein Hsp90, který se podílí na stabilizaci řadyonkogenních proteinů. Přestože je dlouhodobě známo, žeATPázová aktivita Hsp90 je u nádorové buňky v porovnánís buňkou nenádorovou až 100-násobně zvýšena, není přesněznám molekulární mechanismus vedoucí k těmto změnám.Hsp90 je v nádorových buňkách asociován s dalšímichaperony a ko-chaperony do multi-proteinových komplexů,které zprostředkovávají účinný folding a stabilizaciklientních proteinů. Lze se domnívat, že exprese kochaperonů,specifických proteinů kooperujících s Hsp90,může být jedním z důležitých faktorů zodpovědných zazvýšení aktivity Hsp90 v nádorových buňkách.Z hlediska regulace rovnováhy mezi skládanímkonformace proteinu nebo naopak jeho degradací jsouzajímavé ko-chaperony HOP a CHIP, které interagují s C-koncovou doménou Hsp90 a Hsp70. Protein HOP(Hsp70/Hsp90 organizing protein) zprostředkovává přenosklientních proteinů z Hsp70 na Hsp90 a podporuje takskládání proteinů. Pro své schopnosti zesilovat funkci Hsp90je považován za potenciální onkogen. Protein CHIP mánaopak schopnost ubikvitinovat jak chaperony, tak i jejichklientní proteiny, a je proto odpovědný za jejich odbouráváníproteazomem. Pro svou schopnost degradovat klienty Hsp90je ko-chaperon CHIP pokládán za kandidátní tumorsupresorový gen. Analýza exprese chaperonů v nádorovýchbuňkách ukázala, že exprese proteinu CHIP byla stabilní,zatímco u proteinu HOP se zvyšovala po aktivaci HSF (heatshock factor) prostřednictvím inhibice Hsp90 a bylainhibována při nedostatku růstových stimulů.Tyto rozdíly v regulaci exprese obou ko-chaperonů jsouv souladu s výsledky analýzy promotorových sekvencí.Promotor genu kódujícího CHIP má znaky typické prohouse-keeping geny, obsahuje CpG ostrovy a SP1 vazebnámísta. V promotoru genu pro HOP se naopak nachází dvavazebné elementy pro HSF a také několik vazebných místpro onkogenní transkripční faktory, jako jsou E2F a c-myc.Zvýšená exprese ko-chaperonu HOP způsobenáonkogenními transkripčními faktory může přispívatk nadměrné aktivitě Hsp90a stabilizaci jeho klientních proteinů u nádorů. Indukceexprese proteinu HOP v důsledku inhibice Hsp90 může takéomezovat terapeutický efekt inhibitorů Hsp90 narušenímrovnováhy mezi hladinami obou ko-chaperonů a zamezenímdegradace klientních proteinů ubikvitin ligázou CHIP. KochaperonHOP je z těchto důvodů nadějným cílemprotinádorové terapie, který by mohl potencovat účinkyinhibice Hsp90.Tato práce je podporována granty GACR 301/08/1468a MZ0MOU2005.SYNTÉZA MONOSUBSTITUOVANÝCH DERIVÁTŮCYKLODEXTRINŮ JAKO PREKURZORŮ PRODALŠÍ APLIKACEMICHAL ŘEZANKA a , JINDŘICH JINDŘICH aa MARTIN KOTORA a,ba Katedra organické a jaderné chemie, PřF UniverzityKarlovy v Praze, Hlavova 8, 128 40 Praha 2; 2 Ústavorganické chemie a biochemie, AV ČR, Flemingovo 2,166 10 Praha 6rezanka@natur.cuni.czCyklodextriny 1 jsou cyklické oligosacharidy složenéz D-glukopyranosových jednotek spojených (1→4)glykosidickou vazbou, které tvoří rigidní kavitu. Tétostrukturní vlastnosti cyklodextrinů i jejich derivátů je hojněvyužíváno v chemické praxi. Aby bylo možné rozšířit využitícyklodextrinů, je nezbytné připravit jejich vhodné deriváty.Naše skupina se zabývá převážně syntézoumonosubstituovaných derivátů cyklodextrinů. Velmivýhodnými skupinami pro tuto monoderivatizaci jsouallylová nebo cinnamylová skupina 2 , jelikož obsahujídvojnou vazbu, která je široce modifikovatelná.Náš výzkum je zaměřen na přípravu allyl a cinnamylderivátů -CD (2 – 4) a derivátů -, - a -cyklodextrinů 7s fluorovanými postranními řetězci pro biomedicínckéaplikace 3 a studium agregačních vlastností 7 ve vodě.Tento projekt je podporován granty MSM0021620857, IAA400550609 a KAN 200200651.LITERATURA1. Szejtli J.: Chem. Rev. 98, 1743 (1998).2. Jindřich J., Tišlerová I.: J. Org. Chem. 70, 9054 (2005).3. Abla M., Durand G., Pucci B.: J. Org. Chem. 73, 8142(2008).380