Temas Destacados XXIV Congreso Nacional de ... - Gador SA

Aspectos destacados del XXIV Congreso Nacional de Cardiología.
Buenos Aires 2005
Coordinación científica: Dr Ricardo Esper, Profesor Titular de Medicina de la UBA y Profesor titular
de Cardiología, Universidad del Salvador. Dr. Jorge Vilariño, Hospital Alejandro Gutierrez de Venado
Tuerto y Universidad del Salvador.
Indice
Evolución de las estatinas y conceptos actuales de la farmacocinecia
Efectos pleiotrópicos de las estatinas
Mecanismos de acción
Inhibición de la síntesis de ácido mevalónico
Inhibición de LFA-1
Estatinas y función endotelial
Propiedades antioxidantes de las estatinas
Inhibición de la proliferación del músculo liso
Acción antiinflamatoria
Nuevos horizontes en los tratamientos hipolipemiantes
Consideraciones generales
Nuevos agentes y nuevas combinaciones
Ezetimibe más estatina
Niacina más estatina
Nuevas estatinas
Inhibidores de la escualeno sintasa
Inhibidores de CETP
Inhibidores de la acil-colesterol acil transferasa
Farmacogenética
Avances en diabetes
Epidemiología
Mecanismos de la DM
Los receptores activados de proliferación peroximal como blancos terapéutico
Progresos en la evaluación y el tratamiento del accidente cerebrovascular
Prevención primaria del ACV
Prevención secundaria del ACV
Hipertensión arterial
Anticoagulantes
Antiagregantes plaquetarios
Procedimientos invasivos

Tratamiento durante la etapa aguda de ACV
Diagnóstico por imágenes
Hipertensión arterial
Tratamiento trombolítico
Hipotermia
Agentes y procedimientos sobre los cuales no hay suficiente experiencia clínica
Daño de órgano blanco en el paciente hipertenso
Introducción
Corazón
Alteraciones en las arterias coronarias
Miocardio
Nefropatía terminal
Sistema vascular periférico
Marcadores sanguíneos de complicaciones cardiovasculares en el paciente hipertenso
Péptido natriurético cerebral
Hiperuricemia
Espesor de la pared de arteria carótida
Beta bloqueantes en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
Introducción
El sistema nervioso simpático en la ICC
túan los BB en la insuficiencia cardiaca
Características farmacológicas de los distintos BB
Ventajas y desventajas de los BB.
Resultados de los estudios controlados con BB
Indicaciones y tratamiento del paciente que recibe BB
Conclusiones
Estrés y depresión en cardiología
Epidemiología y relación entre la depresión y los síndromes coronarios
Mecanismos fisiopatológicos
Depresión y actividad plaquetaria
Depresión e inflamación
La depresión se asocia con un bajo cumplimiento terapéutico
Enfoque terapéutico
Tratamiento psicológico
Tratamiento farmacológico
Conclusiones
Referencias

Introducción
El XXIV Congreso Nacional de Cardiología auspiciado por la Federación Argentina de
Cardiología tuvo lugar en Buenos Aires entre el 25 y el 27 de mayo de 2005. Parte del material
de este fascículo ha sido obtenido de una selección de mesas redondas y conferencias que
tuvieron lugar durante el Congreso. Este núcleo temático ha sido enriquecido con artículos de
la literatura médica relacionados con los temas expuestos.
Agentes hipolipemiantes: estatinas
Evolución de las estatinas y conceptos actuales de la farmacocinecia
El exceso de colesterol es un importante factor de riesgo de
patologías cardiovasculares, como se demostró oportunamente
en los estudios Framingham y Multiple Risk Factor Intervention
Trial (MRFIT). 1,2 Debido a que más de dos tercios del colesterol
se sintetizan en el hígado, el objetivo terapéutico se centró en
inhibir la síntesis hepática de colesterol. Este objetivo ganó
importancia y jerarquía cuando, en sus trabajos, Brown y
Goldstein (Figura 1) descubrieron los receptores celulares que
captan el colesterol y cuya ausencia produce la hipercolesterolemia
familiar.
La regulación de la síntesis del colesterol hepático depende de
la actividad de la enzima HMGCoA reductasa, que cataliza la
conversión de HMG-CoA a ácido mevalónico, vía que es interrumpida
por las estatinas. 3
La mevastatina fue la primera estatina aislada de hongos, pero
su eficacia para inhibir la HMGCoA reductasa estaba limitada
por su toxicidad y fue pronto retirada del mercado.
Posteriormente, en 1979, Hoffman y col. aislaron del Aspergillus
terreus, la lovastatina, un inhibidor más potente de la HMGCoA
reductasa y sin la toxicidad de la mevastatina. 4 A partir de entonces, se desarrollaron nuevas
estatinas naturales y modificadas químicamente,como pravastatina, simvastatina, fluvastatina,
atorvastatina, cerivastatina y, más recientemente, pitavastatina y rosuvastatina. Numerosos y
grandes estudios clínicos mostraron que estos agentes eran efectivos para reducir el colesterol.
Las estatinas inhiben en forma reversible la HMG-CoA reductasa mediante cadenas laterales
que se unen al sitio activo de la enzima y la inactivan, La atorvastatina y la rosuvastatina son las
de más fuertes enlaces. Pero las estatinas no solo inhiben a la HMG-CoA reductasa, sino que,
como se observó recientemente, también reducen los valores plasmáticos de colesterol a
través de un aumento de los receptores LDL-C. 5 Las estatinas difieren entre sí no sólo por su
capacidad de unión con la HMG-CoA reductasa, sino también por su lipofilicidad, su semivida
plasmática, su metabolismo y su permeabilidad tisular. Estas características hacen que una
determinada estatina sea más eficaz en un paciente que en otro, aspecto que se desarrollará
en la sección de farmacogenética.
Efectos pleiotrópicos de las estatinas
Mecanismos de acción
Independientemente de su acción hipocolesterolemiante, se demostró que estos fármacos disminuyen
el riesgo de patologías cardiovasculares y otras afecciones a través de dos mecanismos
esenciales: la interrupción de la formación de ácido mevalónico, 5 y la inhibición del antígeno
1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1: lymphocyte function-associated antigen-1) 61
Inhibición de la síntesis de ácido mevalónico. Al inhi-bir la síntesis de ácido mevalónico, las estatinas
previenen la isoprenilación que activa diversas proteínas (Rho, Ras, Rab, Rac y Rac1) que forman
parte de la vía del colesterol. Cada una de estas moléculas proteicas cumple funciones específicas
en términos de motilidad, secreción, proliferación y arquitectura celular. En líneas generales,
estimulan vías proinflamatorias e inhiben mecanismos útiles para la homeostasis del
endotelio (Figura 2).El ácido mevalónico, puede actuar, además, en forma directa inhibiendo la
síntesis de óxido nítrico (·NO), molécula esencial para la adecuada función y vasodilatación del
endotelio.
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Highlight Gador de la FAC

Highlight Gador de la FAC
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Inhibición de LFA-1. Investigaciones de
los últimos años demostraron que las
estatinas inhiben al LFA-1. 6
La LFA-1 es una glucoproteína de la familia
de las integrinas expresada por la
superficie de los leucocitos. Cuando la
LFA-1 es activada por determinados receptores,
se une a la molécula de adhesión
intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y
estimula la extravasación de los leucocitos
y la activación de los linfocitos T.
Esto significa que la LFA-1 es un agente
proinflamatorio y que su inhibición es
beneficiosa en procesos como la artritis
reumatoidea y el rechazo de homoinjertos.
Se demostró que las estatinas y, en
especial, la lovastatina, se unen a un
sitio del dominio de LFA-1, actualmente
designado “sitio de lovastatina”.
Este es el mecanismo molecular mediante
el cual la lovastatina, la simvastatina
y, en menor grado otras estatinas,
inhiben la LFA-1. 7 Se trataría de uno de
los mecanismos antiinflamatorios y, por
ende, antiaterogénicos que poseen las
estatinas.
Estatinas y función endotelial
Las estatinas mantienen y mejoran la
función endotelial al aumentar la biodisponibilidad
del ·NO, que es sintetizado
por la enzima ·NO sintasa (eNOS). El
·NO es el principal regulador de la homeostasis
de las arterias y de la vasodilatación
endotelio dependiente. Las
funciones del ·NO son múltiples y exceden
el ámbito de este capítulo, pero
esencialmente inhibe mecanismos proinflamatorios
y actúa como antioxidante
sobre las lipoproteínas. 8 Las estatinas
preservan y aumentan la biodisponibilidad
del ·NO a través de múltiples
mecanismos (Figura 3).
Esta acción de las estatinas sobre el ·NO
constituye, probablemente, la contribución
más importante a los efectos pleiotrópicos
que poseen estos fármacos.
Al proteger al ·NO las estatinas disminuyen
la agregación plaquetaria y la reducción
del tromboxano A2 por parte
de las plaquetas y así limitan la formación
de la placa inestable. 9
Las estatinas aumentan, además, la expresión
del activador tisular del plasminógeno
(t-PA) 10 e inhiben la expresión
de endotelina-1, un potente vasoconstrictor
con acción mitogénica. 11

Propiedades antioxidantes de las estatinas
La actividad antioxidante de las estatinas es uno
de los mecanismos de protección del ·NO y, por
ende, del endotelio y de las lipoproteínas. Si bien
la acción hipolipemiante de estos fármacos
reduce de por sí el estrés oxidativo, 12 las estatinas
tienen mecanismos antioxidantes propios que
inhiben la producción del radical anión superóxido
(Figura 4). 13
Inhibición de la proliferación del músculo liso
La proliferación del músculo liso, es un fenómeno
central en la patogénesis de las lesiones vasculares,
inclusive la reestenosis posangioplastia, la
aterosclerosis postrasplante y la oclusión de los
injertos venosos coronarios. Las estatinas bloquean
la RhoA, uno de los mediadores de la proliferación
del músculo liso. 14
Acción antiinflamatoria
La aterosclerosis tiene un fuerte componente
inflamatorio caracterizado por la presencia de
monocitos, macrófagos y linfocitos T en la placa.
Este proceso es inducido por citokinas proinflamatorias,
radicales libres y déficit de ·NO. 15 Las estatinas, además de aumentar la biodisponibilidad
de ·NO inhiben a varias de las citokinas proinflamatorias. 16 Un marcador de inflamación y
también factor pronóstico de riesgo de enfermedad coronaria es la proteína C reactiva (PCR). 17
Se considera que la PCR es también proinflamatoria, ya que al unirse al LDL-C de la placa ateromatosa,
activa el complemento e induce la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno
(PAI-1), reduce la expresión de la eNOS y aumenta la expresión de las moléculas de
adhesión. 18,19 Por lo tanto, es válido suponer que el descenso de los valores plasmáticos de PCR
podría ser beneficioso. Los grandes estudios con estatinas, como el AFCAPS/ TexCAPS, mostraron
reducción de PCR en sangre.
El AFCAPS/TexCAPS, realizado sobre 5742 pacientes asignados en forma aleatoria para recibir
lovastatina o placebo, al cabo de un año mostró que:
• Las tasas de episodios coronarios aumentaron significativamente
con el aumento de los valores iniciales
de PCR.
• El tratamiento con lovastatina redujo en un 14,8% (P <
0.001) los valores iniciales de PCR, independientemente
del perfil lipídico (Figura 5).
• La lovastatina fue eficaz para prevenir los episodios coronarios
en aquellos participantes cuyo índice colesterol
total/HDL-C (CT/HDL-C) fue mayor que la mediana,
independientemente del valor de PCR (P=0,005).
• La lovastatina también fue eficaz en pacientes cuyo índice
CT/HDL fue inferior a la mediana, pero con valores
altos de PCR (P = 0,02) (Figura 5).
Por su acción antiinflamatoria, las estatinas aumentan la
estabilidad de la placa ateromatosa, y gran parte de la
disminución de las complicaciones coronarias es
atribuible a este mecanismo. Los estudios preclínicos
demostraron que las estatinas reducen la acumulación
de macrófagos en la placa ateromatosa e inhiben la producción
de metaloproteinasas por los macrófagos activados.
Las metaloproteinasas tienen la capacidad de
degradar proteínas de sostén y por lo tanto son en parte
responsables del accidente de placa con formación de
trombo. 20
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Highlight Gador de la FAC

Highlight Gador de la FAC
Nuevos horizontes en los tratamientos hipolipemiantes
Consideraciones generales
El Dr. Pablo Yerba, del Centro Cardiológico Monzino de Milán, Italia, describió los nuevos enfoques
del tratamiento hipolipemiante. A pesar de que las estatinas revolucionaron el tratamiento
de la dislipidemia y redujeron el riesgo de complicaciones cardiovasculares, la pregunta que
surge es ¿por qué se necesitan nuevos tratamientos hipolipemiantes?
Hay varios aspectos de las estatinas que permiten responder este interrogante y son:
• Con cierta frecuencia el descenso de la LDL-C obtenido por la estatinas es limitado
• Una respuesta escasa en los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota
• La intolerancia y toxicidad de las estatinas y sus interacciones con otros agentes
• Las estatinas no alcanzan la corrección integral del perfil lipídico
Dentro de las perspectivas para optimizar el tratamiento hipolipemiante, uno de los enfoques
es caracterizar mejor al paciente. Al respecto, algunos centros desarrollaron bases de datos
donde se incluye nueva información para posicionar a cada individuo en un determinado nivel
de riesgo y poder actuar en consecuencia. Para ello, se consideran parámetros como las
lesiones carotídeas, la enfermedad vascular periférica, el estrés psicosocial, los marcadores de
riesgo y, en un futuro próximo, la farmacogenética.
Nuevos agentes y nuevas combinaciones
Ezetimibe más estatina. Un avance importante en la terapéutica hipolipemiante fue la incorporación
del ezetimibe asociado con una estatina. El ezetimibe actúa inhibiendo la absorción del
colesterol en el intestino y, por lo tanto, se complementa con la acción de las estatinas. Si bien
la mayor experiencia es con la asociación ezetimibe/simvastatina, el ezetimibe se puede combinar
con cualquier estatina. Al respecto, en un estudio multicéntrico reciente de la Mayo
Clinic 21 sobre más de 3000 pacientes que recibieron distintos tipos de estatinas, la combinación
con ezetimibe fue mucho más eficaz que la administración de la estatina como monodroga.
Esta combinación permite disminuir la dosis de estatina y la toxicidad hepática, lo que
aumenta la adhesión al tratamiento y reduce más eficazmente los valores de la LDL-C. El
tratamiento combinado también tiene un impacto mayor en la reducción de PCR que el observado
con la monoterapia.
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Niacina más estatina. Otra combinación con buena perspectiva
es la asociación de niacina de liberación lenta con
estatina. Este tratamiento tiene especial indicación cuando
no se lograron aumentar los valores de la HDL-C con las
estatinas. Un estudio reciente demostró que la asociación
de estatina con niacina de liberación prolongada fue más
eficaz que la estatina sola para reducir la progresión del
espesor íntima/media de la arteria carótida (Figura 6). 22
Esta combinación terapéutica redujo además los triglicéridos
y aumentó significativamente la HDL-C.
Nuevas estatinas. Se demostró que dos nuevas estatinas, la
pitavastatina y la rosuvastatina, tienen poder para reducir
los triglicéridos y aumentar la HDL-C superior al logrado
con las demás estatinas. 23
Inhibidores de la escualeno sintasa. Otra estrategia terapéutica,
que aún se encuentra en nivel experimental, es la
inhibición de la escualeno sintasa, la pri-mera enzima de la vía del mevalonato, cuya función
específica es la biosíntesis de colesterol y la regulación de la actividad de los receptores LDL. 24
Inhibidores de CETP. Los ésteres del colesterol son intercambiados por trigli-céridos en el plasma
a través de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol (CETP). La inhibición de esta
molécula puede revertir el transporte de la LDL-C y aumentar la HDL-C. 25 Actualmente existen
dos estudios en fase III que lograron significativos aumentos de la HDL-C sin producir efectos
colaterales. 26,27
Inhibidores de la acil-colesterol acil transferasa. Uno de los aspectos críticos en la aterosclerosis y en
la captación de colesterol es la esterificación del colesterol, que promueve la formación de
células espumosas en los macrófagos. La reacción de esterificación es catalizada por la acilcolesterol-acil
transferasa (ACAT). Dentro de los inhibidores de la ACAT está la azasimiba, que en
estudios preclínicos demostró que disminuye la formación de células espumosas y el tamaño
de las placas, aunque sin afectar el perfil lipídico. 25 Estos agentes están siendo empleados junto
con una estatina y los estudios se encuentran en fase III. 28
Farmacogenética
El grado de respuesta terapéutica a un determinado fármaco varía según las personas y esto
se debe, al menos en gran parte, al polimorfismo genético de las enzimas y de los receptores
involucrados en el metabolismo de los
lípidos.
La farmacogenética estudia las variaciones
de los genes y su relación con la
respuesta a los fármacos.
Se ha observado polimorfismo en diversos
genes.
Los más estudiados son los de la HMG-
CoA reductasa, en los que se de-tectaron
dos importantes polimorfismos de nucleótidos,
que serían muy responsables de las
variaciones en la respuesta terapéutica a
las estatinas. 29,30
Los estudios futuros en este nuevo y fértil
terreno permitirán establecer si estos
polimorfismos permitirán determinar
variaciones en la dosis de un fármaco, su
reemplazo por otro o la combinación de
dos de ellos.
Otro aspecto a tener en cuenta es que el
costo beneficio justifique, con el tiempo,
esta calidad de medicina personalizada.
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Highlight Gador de la FAC

Highlight Gador de la FAC
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Avances en diabetes
Epidemiología
Los temas que se exponen a continuación fueron desarrollados
por los Dres. Ricardo Esper y Jorge Vilariño.
La diabetes mellitus (DM) alcanza actualmente la
categoría de enfermedad epidémica, ya que afecta
a 150 millones de personas en el mundo, cifra que,
lejos de reducirse, se duplicará en el 2030. Se calcula
que en la población con DM la expectativa de
vida se reduce en un 30%. 31
Mecanismos de la DM
Está claramente demostrado que la resistencia a
la insulina (RI) es el principal mecanismo en el
desarrollo de la DM. La RI no sólo se encuentra
constantemente en la DM tipo 2 (DM2), sino que
precede en muchos años al comienzo de la enfermedad.
32 Por lo tanto, la presencia de RI es el
mejor factor pronóstico de que un individuo
podrá desarrollar DM2.
Las alteraciones en la síntesis del glucógeno muscular
constituyen un aspecto esencial en el desarrollo
de RI en los pacientes con DM2. Se detectaron
alteraciones en la glucógeno sintetasa, la hexokinasa
II y en el transporte de glucosa que afectan la
capacidad de sintetizar glucógeno por parte del músculo. Cada uno de estos pasos bioquímicos
son blancos potenciales del tratamiento antidiabético. 33
A diferencia de la DM1, una enfermedad autoinmune que causa destrucción de las células beta
en los islotes de Langerhans (choque antígeno/anticuerpo), la DM2 es una enfermedad mixta
causada por una combinación de factores hereditarios y adquiridos que afectan al tejido muscular
y adiposo con desarrollo de RI. Antes de que la DM2 sea diagnosticada clínicamente, ya
se produjo una pérdida por apoptosis de hasta un 50% de las células beta. La activación del sistema
inmune aumenta la expresión de metaloproteinasas y factores procoagulantes como el
PA1 y el factor tisular. Estos mecanismos de inflamación/trombosis favorecen la formación de
la placa vulnerable y su ruptura. Fuster y col. 34 hallaron que las placas de ateroma de las arterias
coronarias de pacientes diabéticos, tenían mayor contenido de lípidos, de infiltrado de
macrófagos y de trombos que las de individuos sanos. Por estas razones el paciente diabético
presenta el mismo riesgo de infarto de miocardio que el paciente no diabético que ya tuvo un
infarto de miocardio. 35 Las guías de la American Diabetes Association (ADA) proponen el manejo
óptimo de todas las variables que pueden tener estos pacientes,que se presenta en la Figura 7. 36
El Dr. Pedro Saúl Lipszyc, de la Universidad de Buenos Aires, señaló la importancia de la
alteración lipídica que presentan los pacientes con DM2, caracterizada por la presencia de LDL-
C de pequeño tamaño molecular y de alta densidad. Esta LDL-C es sumamente aterogénica por
su elevado contenido en APO B, por atravesar fácilmente el endotelio y por su mayor capacidad
de oxidación. Los pacientes con DM2, además de presentar una tasa elevada de LDL-C
pequeñas y densas, tienen aumento de los triglicéridos y disminución de la HDL-C. 37 Todas
estas anormalidades del metabolismo lipídico contribuyen a la mayor incidencia de patología
vascular en estos pacientes.También se observó que en las mujeres con DM2 estas alteraciones
son mayores que en los hombres, lo cual explicaría en parte la mayor tasa de episodios coronarios
que tienen las mujeres diabéticas en relación con los hombres diabéticos. 38
Los receptores activados de proliferación peroximal como blancos terapéuticos
El Dr. Jorge Plutzky del Brigham & Woman’s Hospital de Boston, brindó su experiencia sobre la
investigación de los receptores activados de proliferación peroximal (PPAR). Estos receptores
se encuentran en el endotelio, el tejido muscular liso y los monocitos macrófagos. 39 Existen al
menos dos isoformas de PPAR, la alfa y la gama.Cada una de ellas es activada por distintos ligandos
o agonistas naturales y farmacológicos produciendo numerosas respuestas que conducen

a una disminución del estado proinflamatorio de la sangre, una mejor utilización de la insulina
y una reducción del contenido lipídico de la placa ateromatosa por incremento del transporte
reverso de la LDL-C (Figura 8).
Recientemente, se postuló que los PPAR tienen una participación clave en la adipogénesis y en
el control de la respuesta de los genes de ahorro energético, para lograr un eficiente almacenamiento
de energía. Según esta teoría los individuos cuya oferta alimenticia es inestable o
escasa, optimizan el almacenamiento energético necesario para la supervivencia en la grasa
abdominal. Pero en una sociedad con abundante oferta de alimentos, esta capacidad genera
resistencia a la insulina y DM2.
Actualmente están en desarrollo varios estudios clínicos controlados cuyo objetivo es evaluar
el beneficio de los fibratos y las tiazolidinedionas, ambos agonistas de PPAR-alfa y PPAR–gama,
respectivamente, en pacientes diabéticos. 40
Progresos en la evaluación y tratamiento del accidente cerebrovascular
Prevención primaria del accidente cerebrovascular
Uno de los aspectos que debe evaluar el médico son los factores de riesgo para padecer un
accidente cerebrovascular (ACV) y que se detallan en la Tabla 1. El control de los factores de
riesgo modificables es la forma más eficaz de prevención primaria de ACV. 41
Respecto de la prevención, tanto primaria como secundaria del ACV, hay que considerar un
nuevo factor de riesgo que adquirió relevancia en los últimos años: la presencia de placas de
ateroma en el cayado aórtico (Figura 9). Hasta 1990, la enfermedad carotídea y la fibrilación
auricular eran las principales etiologías del ACV. Sin embargo, por entonces existía un 40% de
pacientes sin etiología determinada y, posteriormente, estudios retrospectivos jerarquizaron la
presencia de placas en el cayado aórtico como factor de riesgo independiente de ACV. 42 Se
observó que la frecuencia de ateromas en el arco aórtico de pacientes que tuvieron un ACV
osciló entre el 21 y el 27% según los distintos estudios, mientras que en individuos control, esta
frecuencia osciló entre el 4% y el 13%. 42,43
El tamaño (> 4 mm) y la morfología de las placas (ausencia de calcio, úlceras o presencia de
trombos) aumentan el riesgo de ACV. 44,45
Prevención secundaria de ACV
Hipertensión arterial. La hipertensión
arterial es el factor de riesgo independiente
más importante de ACV,
por lo tanto el objetivo principal es
normalizar la presión arterial de estos
pacientes. Los estudios controlados
demostraron una mejor protección
con diuréticos, antagonistas
del calcio y bloqueantes de los receptores
de angiotensina I (BRA1),
que aumentan la actividad de los receptores
de angiotensina II. 46
A igualdad de descenso tensional,
estos fármacos resultaron ser más
beneficiosos para prevenir el ACV
que otros antihipertensivos, incluyendo
los inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina
(IECA).
El estudio LIFE,47, 48 realizado con
losartán, un BRA1, demostró una
superioridad del 40% sobre el atenolol
en la reducción del ACV. El
estudio SCOPE, que comparó candesartán
con placebo, también resultó
eficaz en reducir el riesgo de
ACV, aunque en menor grado que el
LIFE. 49 En cuanto a los IECA, no se
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Highlight Gador de la FAC

Highlight Gador de la FAC
demostró que fueran tan eficaces como los BRA1, excepto en pacientes
que tuvieron infarto y miocardiopatías que inducen remodelado ventricular.
Esto se debe a que el remodelado ventricular dilata la aurícula
izquierda y conduce a la fibrilación auricular, uno de los factores de riesgo
de padecer ACV. 46
Anticoagulantes. En 2001, el New England Journal of Medicine publicó un
trabajo multicéntrico, aleatorio, de las más destacadas universidades de
EEEU respecto de la conveniencia de warfarina o aspirina en la prevención
secundaria de ACV. 50 Este estudio arrojó la conclusión de que el tratamiento
anticoagulante con warfarina, no disminuía la recidiva o la muerte
por ACV, con respecto al tratamiento antiagregante con aspirina, por lo
que el tratamiento anticoagulante actualmente está relegado a la prevención
secundaria en pacientes con cardiopatías altamente embolígenas.
Antiagregantes plaquetarios. Un estudio reciente sugiere que la combinación
de aspirina con otro antiagregante plaquetario como el clopidogrel,
es más eficaz para disminuir la recidiva de ACV o de isquemia cerebral
transitoria (ICT) que la aspirina sola. 51
Procedimientos invasivos. La endarterectomía carotídea es un procedimiento
eficaz para la prevención secundaria del ACV en pacientes que
tienen más del 50% de estenosis carotídea y, especialmente, en
pacientes sintomáticos con estenosis > 60%. 52 En este terreno, la angioplastia
carotídea es cada vez más importante, seguida por la colocación
de stent, con resultados satisfactorios, como lo demostró el estudio NASCET, 53 incluso en
pacientes con patologías asociadas graves donde la cirugía carotídea convencional tiene un
riesgo elevado. 54 Algunos autores recomiendan efectuar angioplastia carotídea y colocar stent,
dentro del primer mes de ocurrido el ACV, ya que la recidiva es frecuente durante ese período. 55
Tratamiento durante la etapa aguda del ACV
Diagnóstico por imágenes. La tomografía computada (TC) es el método más ampliamente utilizado
para evaluar la magnitud y localización de la lesión y excluir la hemorragia. El estudio se
debe realizar en forma inmediata y demostró que un diagnóstico más preciso contribuye a una
mayor supervivencia y mejor calidad de vida tras la recuperación.56 La resonancia magnética
no ofrece mayo-res ventajas sobre la TC.
Hipertensión arterial. Este aspecto ha sido fuente de controversias y las recomendaciones de la
American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) sugieren el siguiente
esquema: 57
• PAS ≤ 220 mm Hg y PAD ≤ 120 mm Hg: observación, a menos que exista asociación con edema
pulmonar, infarto de miocardio, aneurisma disecante de aorta, o encefalopatía hipertensiva.
• PAS ≤ 220 mm Hg y PAD 120-140 mm Hg: labetalol 10-20 mg intravenoso durante 3 minutos,
o nicardipina 5 mg/hora intravenoso.
• PAD > 140 mm Hg: nitroprusiato de sodio 0,5 mg/kg/minuto.
• En los pacientes que serán sometidos a tratamiento trombolítico, utilizar el labetalol si la PAS
> 180 y la PAD > 110 mm Hg.
Tratamiento trombolítico. El principal riesgo de este tratamiento es la transformación de un infarto
isquémico en infarto hemorrágico, pero si se siguen estrictamente las recomendaciones, la
incidencia de infarto hemorrágico es del 5% aproximadamente. 58 El agente utilizado es el activador
tisular del plasminógeno recombinante (rtPA). Las recomendaciones a tener en cuenta
para el tratamiento trombolítico son:
• Administración dentro de las 3 horas de iniciado el ACV, aunque actualmente hay estudios en
marcha para determinar la eficacia de rtPA con mayor ventana terapéutica.
• ACV con déficit neurológico grave o en evolución
Las contraindicaciones son: diátesis hemorrágica o hemorragia activa de cualquier sistema,
traumatismo de cráneo, hemorragia subaracnoidea, infarto de miocardio, PAS> 185 mm Hg y
PAD > 110 mm Hg, antecedente de cirugía en los últimos 15 días e infarto multilobar. La administración
previa de aspirina no es contraindicada para rtPA.
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Hipotermia. Dos artículos de los últimos años, publicados en el New England Journal of
Medicine, respaldan el empleo de hipotermia en el ACV agudo. De todas maneras no existen
evidencias como para posicionar a la hipotermia dentro de las recomendaciones clase A. 59,60
Agentes y procedimientos sobre los cuales no hay suficiente experiencia clínica. Aquí se indican
los fármacos y procedimientos que no demostraron efectos beneficiosos o sobre los cuales
no hay estudios clínicos con potencia adecuada como para incluirlos dentro de las recomendaciones
para el tratamiento del paciente con ACV agudo. Los agentes anticoagulantes, antiagregantes
plaquetarios, expansores plasmáticos, neuroprotectores (citicolina) y las técnicas
invasivas (endarterectomía o angioplastia carotídea).
Daño de órgano blanco en el paciente hipertenso
Introducción
El objetivo principal del tratamiento antihipertensivo es disminuir las complicaciones mortales
y no mortales relacionadas. Un paso imprescindible para esta meta es prevenir el daño a los
órganos blanco: el corazón, el riñón, el cerebro y las arterias centrales y periféricas. Por lo tanto,
si bien la eficacia de un agente antihipertensivo es normalizar los valores tensionales, el objetivo
deseado es la reducción de la mortalidad y de la discapacidad cardiovascular, cerebral y
renal. En esta sección se describen el impacto de la hipertensión en los órganos blanco, los
marcadores de riesgo de complicaciones cardiovasculares y renales y los agentes antihipertensivos
que mejor actúan en este terreno.
Corazón
Alteraciones en las arterias coronarias. Los estudios clínicos multicéntricos demostraron que los
pacientes hipertensos fallecen por insuficiencia coronaria, arritmias e insuficiencia cardiaca
aguda y crónica. 61 En las arterias coronarias se observó disminución del flujo coronario por
compresión de la masa ventricular y aumento de la relación pared arterial/luz del vaso en las
arteriolas coronarias. El endotelio puede tener placas ateromatosas, pero la insuficiencia coronaria
puede ocurrir en ausencia de arteriosclerosis. 62 Junto con estos cambios adversos, se produce
un depósito de colágeno y proteínas en la matriz extracelular y alrededor de las arterias
coronarias, lo cual perturba aún más la dinámica de estas arterias.
Miocardio. Hasta hace pocos años se pensaba que la hipertensión era la principal causa de hipertrofia
ventricular izquierda (HVI). Sin embargo, la magnitud de la hipertrofia muchas veces
excede el grado de hipertensión arterial. En el desarrollo de HVI participan mecanismos hemodinámicos
y no hemodinámicos producidos por numerosas perturbaciones moleculares
autocrinas y paracrinas. La fibrosis de la matriz extracelular y la isquemia ventricular por reducción
de la reserva de flujo coronario son dos alteraciones claves que, afortunadamente, retroceden
en forma significativa con los nuevos fármacos antihipertensivos como IECA y
BRA1. 47,48,63,64
Uno de los parámetros mas comúnmente utilizados para evaluar el remodelado precoz del
ventrículo izquierdo es la disfunción diastólica que expresa alteraciones en el llenado, la distensiblidad
y la relajación de ésta cámara. 65 Las determinaciones por ecocardiografía Doppler
son: el retardo del llenado precoz del ventrículo izquierdo y un tiempo de relajación isovolumétrica
lento (Figura 10).
Nefropatía terminal
El riñón es otro de los órganos blanco de la hipertensión. Los pacientes hipertensos, muchos
de ellos también diabéticos, son fuertes candidatos para los servicios de diálisis y los programas
de trasplante por nefropatía terminal.
La hipertensión arterial sistémica produce una vasoconstricción preglomerular compensatoria
para limitar la hipertensión capilar intraglomerular. Esto disminuye el flujo plasmático renal y
la presión capilar glomerular, produciendo activación del sistema renina-angiotensina y
generando vasoconstricción posglomerular para restaurar la presión capilar glomerular. Estos
mecanismos generan esclerosis, pérdida de nefrones y favorecen el pasaje de proteínas y otras
grandes moléculas a través del capilar glomerular con deposición hialina y gloméruloesclerosis.
63,66 En esto es muy importante la participación de la vía renina angiotensina. 67
La microalbuminuria es un marcador precoz de daño renal y desde hace varias décadas es
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conocida la asociación entre
microalbuminuria e hipertensión
arterial, especialmente con
la presión arterial sistólica. 68
Actualmente se acepta que la
microalbuminuria es un factor
de riesgo independiente de
complicaciones cardiovasculares
en sujetos hipertensos, diabéticos
o con ambas patologías
(Figura 10 A). 69
Dado que el sistema renina angiotensina
tiene una participación
importante en el daño renal,
la mejor prevención de la
nefropatía terminal en estos
pacientes es la administración
de antihipertensivos que afectan
el sistema renina angiotensina.
Los estudios clínicos con
IECA (enalapril) 70 y con BRA1
(losartán) 71,72 mostraron una reversión de la microalbuminuria y una reducción de la tasa de
nefropatía terminal en los pacientes hipertensos y diabéticos (Figura 10 B).
Sistema vascular periférico
El remodelado vascular que produce la hipertensión causa pérdida de elasticidad o distensibilidad
en las arterias medianas y pequeñas y es un indicador de complicaciones cardiovasculares.
73 Hay varias formas de determinar el grado de elasticidad vascular, pero las más
empleadas son la presión de pulso y la velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo.
La presión de pulso (PAS- PAD = 45 mm Hg aproximadamente) aumenta cuando disminuye la
distensibilidad arterial y es un marcador de riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares.
74
La velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo en las grandes arterias es de 3-5 m/seg y en las
arterias de menor calibre es de 14 -15 m/seg. Hay una relación inversa entre la elasticidad del
vaso y la velocidad de la onda de pulso. Los estudios clínicos le adjudican valor pronóstico y, a
semejanza de la presión de pulso, es útil para evaluar la evolución de la hipertensión y la respuesta
al tratamiento. 75
Marcadores sanguíneos de complicaciones cardiovasculares en el paciente hipertenso
Péptido natriurético cerebral
Este marcador adquirió gran jerarquía en los últimos años y es un índice de disfunción sistólica
o diastólica ventricular; especialmente con esta última mantiene una estrecha correlación. 76
El valor normal por técnicas de inmunoensayo es < 100 pg/mL y 75 pg/mL y un punto de corte
por debajo del cual el valor predictivo negativo es del 98%.
Hiperuricemia. El ácido úrico ha sido clásicamente considerado como un anti-oxidante, sin
embargo, datos más recientes señalan que puede reaccionar para formar radicales libres y producir
daño en las biomoléculas. También está asociado o induce la expresión de citokinas
proinflamatorias y reduce la biodisponibilidad de ·NO.
La hiperuricemia se considera como factor pronóstico de complicaciones cardiovasculares en
la hipertensión arterial. 77,78
Espesor de la pared de la arteria carótida. En los pacientes hipertensos las variaciones en la presión
arterial producen estrés de las paredes arteriales y, junto con el estado proinflamatorio de
la sangre, aumentan la hipertrofia de la pared muscular y reducen su elasticidad. 79 El espesor
íntima-media de la arteria carótida determinado por ecografía es un factor pronóstico precoz
de aterosclerosis general y de complicaciones cardiovasculares en pacientes hipertensos.
También se observó que está asociado con albuminuria y aumento de la masa ventricular
izquierda. 80 La Tabla 2 resume los distintos marcadores de riesgo cardiovascular en el paciente
hipertenso.
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Beta bloqueantes en el tratamiento de la
insuficiencia
cardiaca
Introducción
En 1988 el informe de prensa de la Nobel
Foundation, al otorgar el Premio Nobel correspondiente
de ese año a Sir James Black (Figura
11), del Reino Unido, mencionó que este investigador
había descubierto un agente llamado
propranolol, que al bloquear los receptores
beta reduce la isquemia coronaria y que también
e eficaz para la hipertensión arterial. El
comité de la Nobel Foundation y el propio
Black ignoraban que muy pronto, los beta bloqueantes
(BB) iban a ser ampliamente utilizados
para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
congestiva (ICC) y que reducirían la mortalidad
de causa cardiaca, pero ¿quién le iba a
dar por entonces a un paciente con ICC un
agente que deprimía la contractilidad miocárdica?
A pesar de que a fines de la década de
1970 los investigadores suecos informaron
mejorías de la ICC con BB, el escepticismo de
los médicos persistió durante varios años. 81
El sistema nervioso simpático en la ICC
Cuando los BB fueron introducidos en la práctica médica, hace más de 30 años, se señaló que
estaban contraindicados en la ICC. La recomendación se basaba sobre la creencia de que el sistema
nervioso simpático (SNS) proporcionaba un importante apoyo al corazón en insuficiencia.
82 Sin embargo, observaciones posteriores demostraron que el bloqueo del SNS producir
efectos beneficiosos en la ICC.
En este trastorno se provoca un aumento progresivo de la norepinefrina circulante, en forma
proporcional al grado de ICC. Normalmente las catecolaminas estimulan a los receptores beta1
y beta2 de los miocitos para modificar las proteínas G reguladoras las que, a su vez, alteran la
actividad de la adenil ciclasa y la concentración intracelular de AMP cíclico. 83
En el corazón normal, alrededor del 80% de los receptores son del tipo beta1 y el 20% restante
son del tipo beta2. Por el contrario, en el corazón con ICC, debido a una regulación disminuida,
los receptores beta1 están marcadamente reducidos en número y densidad lo que produce un
aumento relativo de los receptores beta2, cuya función está alterada por un acople parcial con
la adenil ciclasa. 83,84 Las catecolaminas, además de estimular los receptores beta, actúan también
en la periferia sobre los receptores alfa1 produciendo vasoconstricción
y aumento del volumen intravascular ya que
alteran la regulación de agua y sal en el riñón. Las catecolaminas
producen recaptación de la norepinefrina liberada en la
hendidura sináptica sobre los receptores alfa2. 85 En el corazón,
la estimulación de los receptores alfa1 activa la vía que libera
calcio de los depósitos intracelulares. 86 Esta acumulación de
calcio produce estrés oxidativo, apoptosis, hipertrofia miocárdica
y aumento de la excitabilidad (taquicardia y arritmias). 87
Cómo actúan los BB en la insuficiencia cardiaca
Los BB administrados al paciente con ICC producen efectos a
corto y a largo plazo. Los primeros no son beneficiosos porque
al bloquear los receptores beta se altera la contractilidad
miocárdica y la excreción de sodio. Este efecto es reducido al
mínimo con los bloqueadores de los receptores alfa y beta. 88 A
largo plazo, los BB mejoran el rendimiento cardiaco con
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aumento del volumen
minuto y el descenso de
la presión capilar pulmonar,
la presión de la
aurícula izquierda, la frecuencia
cardiaca y la resistencia
vascular periférica.
89 Estos beneficios
reducen el remodelado
ventricular.
Características farmacológicas
de los distintos BB
Las características farmacológicas
de los BB dependen
de los receptores
sobre los que actúan
y la Tabla 3 resume este
aspecto.
Ventajas y desventajas de los BB.
• Los BB que actúan bloqueando ambos receptores, beta1 y beta 2 (ej. carvedilol), son más eficaces
a largo plazo que los que actúan bloqueando sólo los beta1 (ej. metoprolol) 83 .
• Los BB que bloquean los receptores beta1 y beta2 tienen escaso efecto a corto plazo porque
los receptores beta2 actúan apoyando al corazón en insuficiencia cuando los receptores
beta1 son bloqueados, pero en el caso del carvedilol y el bucindolol esta limitación es compensada
por la acción vasodilatadora periférica.
• Los BB con actividad simpáticomimética intrínseca (pindolol, celiprolol, xamoterol) producen
menos efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos que los BB que no tienen actividad simpaticomimética
intrínseca, pero también tienen menos beneficios clínicos (ej. no mejoran la
supervivencia tras un infarto de miocardio) o empeoran una disfunción ventricular grave.
• Los BB sin actividad simpáticomimética intrínseca producen un aumento en el número y la
densidad de receptores beta y esto podría ser responsable del efecto rebote que produce la
suspensión brusca de estos BB.
• El carvedilol y el bucindolol poseen la propiedad de tener una unión única con los beta receptores,
conocida como unión modulable guanina nucleótido. Esto les confiere la propiedad de
producir un antagonismo simpático completo, pero sin aumento de regulación de los receptores
beta.
• El carvedilol es más efectivo que otros BB para atenuar el proceso de apoptosis y esta acción
podría estar relacionada con su capacidad antioxidante, que es superior a la de otros BB.
Resultados de los estudios controlados con BB
La Tabla 4 describe los principales estudios con el carvedilol, uno de los BB más estudiados para
el tratamiento de la ICC crónica.
Indicaciones y tratamiento del paciente que recibe BB
Las indicaciones para el tratamiento con BB se resumen en la Figura 12. La mayoría de los
pacientes con ICC crónica sintomática se pueden tratar con 4 fármacos: IECA, diuréticos, BB y,
en muchos casos, digital. 93 Una vez que se llegó a la dosis máxima establecida, el paciente
puede continuar indefinidamente con este tratamiento.
Conclusiones
Los BB fueron evaluados en estudios controlados sobre más de 15.000 pacientes con ICC de
diversos grados y en el posinfarto de miocardio. Los resultados demostraron que estos agentes
mejoran el cuadro clínico y reducen el riesgo de morbimortalidad cardiovascular. Dado que la
mayoría de los estudios que evidenciaron estos efectos beneficiosos se realizaron en pacientes
que ya recibían IECA, se considera que la asociación de IECA y BB, con el posible agregado de
diuréticos y, eventualmente digitálicos, constituye el pilar terapéutico para estos pacientes.

Estrés y depresión en cardiología
Simposio desarrollado por los Dres. Fernando Taragano, Gonzalo Illa, Delia Ostera y Luis Guzmán.
Epidemiología y relación entre la depresión y los síndromes coronarios
La frecuencia de un cuadro depresivo importante a lo largo de la vida es aproximadamente del
16% y este porcentaje tiende a aumentar. 94 Los cuadros depresivos leves son más frecuentes
aún. La Organización Mundial de la Salud considera que en 2020 la depresión será la segunda
causa de deterioro de la salud, detrás de las enfermedades cardiovasculares. 95
En los pacientes con enfermedad coronaria, la depresión es una patología frecuentemente asociada
y se considera que aumenta el riesgo de episodios cardiovasculares. Sin embargo, el
tratamiento antidepresivo en pacientes con enfermedad coronaria no disminuyó la tasa de
nuevos episodios de isquemia. 96
Varios estudios considerados por Shimbo y col. 96 demostraron que los cuadros depresivos son
factores pronósticos independientes y significativos de complicaciones cardiovasculares.
Mecanismos fisiopatológicos
Los mecanismos fisiopatológicos responsables de la asociación entre depresión y enfermedad
coronaria son poco conocidos pero, en gran parte, están vinculados con un aumento de la
actividad de las plaquetas y del estado inflamatorio de la sangre.
Depresión y actividad plaquetaria. En los síndromes coronarios agudos hay un estado de hipercoagulabilidad
y de reactivación plaquetaria. Los pacientes con cuadros depresivos importantes
muestran un aumento significativo de la activación de la glucoproteína IIb/IIIa, en relación con
las personas sanas. También se observaron aumentos del factor 4 de las plaquetas y de tromboglobulina
b. 97
Se desconocen cuales son los mecanismos subyacentes responsables de esta asociación y se
sugiere la participación de moléculas como colágeno, epinefrina y trombina. Fuster y colaboradores
demostraron un aumento de reactividad de las plaquetas a la serotonina en pacientes
con depresiones graves. 98
Depresión e inflamación. En los pacientes con depresión grave, aumentan los valores de PCR y de
interleukina (IL)-6 en relación con los controles. 98 El proceso inflamatorio de la sangre afecta la
función endotelial que habitualmente
se expresa por una
alteración de la vasodilatación
endotelio dependiente, conocida
como disfunción endotelial.
Mediante ecografía de la
arteria humeral se observó
disfunción endotelial en pacientes
con cuadros depresivos.
Esto se asoció con una
menor actividad de la eNOS y
menores niveles plasmáticos
de metabolitos del ·NO. 99
No se sabe de qué manera la
depresión se vincula con el
estado inflamatorio de la sangre.
La depresión podría empeorar
la inflamación o, viceversa,
la inflamación en pacientes
con enfermedad coronaria
podría desencadenar la
depresión. La relación también
puede ser bidireccional.
La depresión se asocia con un
bajo cumplimiento terapéutico.
Los pacientes deprimidos
suelen tener hábitos de vida
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poco saludables y, habitualmente, no siguen el tratamiento en forma adecuada. Los enfermos
que tuvieron un infarto de miocardio reciente y presentan síntomas de depresión son
poco proclives a los ejercicios de rehabilitación, la dieta y la medicación recomendada,
inclusive la aspirina. En suma, la depresión se considera como un factor de riesgo para el
cumplimiento terapéutico. 100
Enfoque terapéutico
Tratamiento psicológico. El efecto del tratamiento psicológico en pacientes deprimidos y con
cuadros coronarios fue evaluado recientemente en el estudio Enhancing Recovery in Coronary
Heart Disease Patients ENRICHD. 101 El objetivo de este estudio fue determinar si la morbimortalidad
cardiaca se reducía con apoyo psiquiátrico en pacientes que tuvieron un infarto de
miocardio y cursaban un cuadro depresivo. Los resultados mostraron una disminución
pequeña, aunque significativa, de la depresión, pero sin impacto en el objetivo final del estudio.
Tratamiento farmacológico. Los inhibidores selectivos de la captación de serotonina (SSRI) son los
agentes mejor estudiados para el tratamiento de la depresión y, por lo tanto, son de primera
elección en los pacientes deprimidos con enfermedad coronaria. Sin embargo, no hay estudios
específicos, ni con la debida potencia estadística, que demuestren que los SSRI reducen los
episodios coronarios en pacientes con estados depresivos. 102
Conclusiones
Hay fuertes indicios de que la depresión y la enfermedad coronaria se potencian entre sí, ya
que una puede agravar a la otra. A pesar de la falta de estudios que respalden la eficacia del
tratamiento antidepresivo en los pacientes coronarios, es muy probable que éste sea beneficioso,
no sólo para reducir los mecanismos inflamatorios y protrombóticos sino, fundamentalmente,
para mejorar los hábitos de vida, el cumplimiento terapéutico y el deseo de recuperación
del paciente. Lamentablemente, muchos cardiólogos subestiman el cuadro depresivo
o no lo indagan adecuadamente y, por lo tanto, no es considerado. Este aspecto debe ser
revertido y es probable que los resultados mejoren en forma considerable si se trata la depresión
en el paciente con enfermedad coronaria.
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