PATOGENESI - Facoltà di Medicina e Chirurgia - Università degli ...
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PARTICOLARI DELLA STRUTTURA<br />
E FUNZIONE DEI GENI BRCA<br />
Anna Marina Liberati<br />
Annamaria Rauco<br />
Giorgia Desantis<br />
Federica Di Costanzo<br />
Lorenzo Falchi<br />
<strong>Università</strong> <strong>degli</strong> Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> Perugia – A.A. 2005/2006
Caratteristiche delle proteine BRCA
Proteine regolatorie delle funzioni <strong>di</strong> BRCA<br />
Stu<strong>di</strong> sulle funzioni delle proteine BRCA hanno in<strong>di</strong>cato<br />
che queste proteine interagiscono con numerose altre<br />
proteine
RING<br />
(N-terminale)<br />
interagisce con BARD1*<br />
con conseguente<br />
formazione <strong>di</strong> etero<strong>di</strong>meri<br />
* BRCA1 associated ring domain protein<br />
STRUTTURA BRCA 1:<br />
p53<br />
<strong>PATOGENESI</strong>:<br />
NLS<br />
Rad 51<br />
P P P<br />
ATM<br />
Siti <strong>di</strong> fosforilazione<br />
BRCT<br />
(C-terminale)<br />
essenziale per l’attivazione <strong>di</strong> BRCA1<br />
come coattivatore <strong>di</strong> promoter <strong>di</strong> geni<br />
p53-responsivi coinvolti nella<br />
riparazione del danno del DNA
BRCA1<br />
<strong>PATOGENESI</strong>:<br />
Funzioni del BRCA1<br />
localizzato sul cromosoma 17 (17q21) co<strong>di</strong>fica una<br />
proteina nucleare coinvolta nella regolazione dei<br />
processi <strong>di</strong> trascrizione<br />
1. Riconosce la presenza del danno al DNA, mo<strong>di</strong>fica la struttura della<br />
cromatina facilitando l’accesso ai meccanismi <strong>di</strong> riparazione e<br />
partecipa alla sua riparazione<br />
2. Facilita la trascrizione <strong>di</strong> geni coinvolti nella riparazione<br />
del danno del DNA<br />
3. Inibisce la replicazione delle cellula con DNA danneggiato
<strong>PATOGENESI</strong>:<br />
Funzioni del BRCA1<br />
Le funzioni del BRCA1 <strong>di</strong>scusse nella precedente <strong>di</strong>apositiva sono illustrate<br />
graficamente nella figura <strong>di</strong> seguito riportata
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1nella riparazione del DNA<br />
BRCA 1 è iperfosforilato (da ATM kinasi) e ATR (ATH<br />
kinasi correlate) e rilocalizzato nei siti <strong>di</strong> “ forks”<br />
replicazione che hanno come marker il PCNA ( Antigene<br />
Nucleare <strong>di</strong> Proliferazione Cellulare)
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1nella riparazione del DNA<br />
BRCA1 è fosforilato anche dalla “G 2/M<br />
control kinase” (GHK 2) CG
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 e BRCA2 nella riparazione<br />
del DNA<br />
Sia BRCA1 che<br />
BRCA2 sono<br />
coinvolti in complessi<br />
che attivano la<br />
riparazione <strong>di</strong><br />
“rotture rotture” <strong>di</strong><br />
entrambi i filamenti<br />
(DSBs) ed iniziano<br />
la ricombinazione<br />
omologa (HR)<br />
BRCA1 e BRCA2<br />
colocalizzano con<br />
Rad51
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 e BRCA2 nella riparazione<br />
del DNA<br />
Rad 51<br />
RAD51 avvolge un<br />
filamento <strong>di</strong> DNA a<br />
formare una<br />
nucleoproteina a<br />
singolo filamento<br />
che invade e si<br />
appaia con le regioni<br />
omologhe nel DNA<br />
duplicato, attiva lo<br />
scambio <strong>degli</strong><br />
“strand”<br />
promuovendo un<br />
cross-over tra i due<br />
DNA giustapposti
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 e BRCA2 nella riparazione<br />
del DNA<br />
Sintesi<br />
Co-localizzazione BRCA1 con Rad51<br />
suggerisce che BRCA1 ha un ruolo<br />
sia nell’in<strong>di</strong>viduazione<br />
in<strong>di</strong>viduazione che<br />
nella riparazione <strong>di</strong> DSBs
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 e BRCA2 nella riparazione<br />
del DNA<br />
BRCA1/Rad51<br />
Progressive evidenze in<strong>di</strong>cano tuttavia<br />
che BRCA1 potrebbe non regolare<br />
<strong>di</strong>rettamente Rad51
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 nella riparazione del DNA<br />
Rad 50<br />
BRCA1 regola il complesso Rad50-MRE11-NSB1<br />
MRE11 co<strong>di</strong>fica una<br />
proteina ad attività<br />
nucleasica che recide<br />
“flush flush” terminali <strong>di</strong> DSBs<br />
generando tratti <strong>di</strong> ssDNA<br />
(filamento singolo).<br />
BRCA1 colocalizza e<br />
coprecipita con Rad50 ed i<br />
suoi patners (Mer11 e<br />
NBS1)
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 nella riparazione del DNA<br />
BRCA1:<br />
INIBISCE L’ATTIVITA’ DI MER11<br />
E<br />
REGOLA LUNGHEZZA NONCHE’<br />
PERSISTENZA DI DNA CHE<br />
VIENE GENERATO NEI PUNTI DI<br />
DANNO DEL DNA STESSO
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 nella riparazione del DNA<br />
BRCA1 co-localizza con P H 2 Ax(γH 2 Ax)<br />
H 2 Ax (membro della famiglia <strong>degli</strong> istoni H 2 A)<br />
DSBs<br />
BRCA1<br />
P<br />
cromatina<br />
Reclutamento<br />
Chinasi<br />
P<br />
Ser139-/C terminale <strong>di</strong> H 2 Ax<br />
<strong>di</strong> H 2 Ax
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 nella riparazione del DNA<br />
BRCA1<br />
cAbl<br />
Rottura del<br />
complesso<br />
attivazione<br />
Attività K<br />
cAbl
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 nella risposta trascrizionale .1
RING<br />
(N-terminale)<br />
p53<br />
NLS<br />
Rad<br />
51<br />
P P P<br />
ATM<br />
Siti <strong>di</strong> fosforilazione<br />
BRCT<br />
(C-terminale)
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 nella risposta trascrizionale .2<br />
Regioni coinvolte<br />
p53<br />
= regione C-terminale<br />
Rad<br />
(macchina trascrizionale basale)*<br />
51<br />
coattivatore promoter geni p53 responsivi DSBs<br />
RING<br />
(N-terminale)<br />
RNA<br />
* BRCA1 RNA polimerasi II<br />
elicasi A<br />
NLS P P P BRCT<br />
regione finger-ring<br />
ATM<br />
N-terminale<br />
(C-terminale)<br />
(BARD1-BRCA1- Siti <strong>di</strong> fosforilazione associated ring domain protein)<br />
formazione etero<strong>di</strong>meri<br />
regione interna<br />
(ampio numero <strong>di</strong> fattori trascrizionali)
BRCA1<br />
BRCA1<br />
BRCA1<br />
BRCA1<br />
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 nella risposta trascrizionale .3<br />
BRCA1<br />
stimolo<br />
cofattore<br />
lega<br />
mo<strong>di</strong>fica<br />
cooperazione<br />
p21 e GADD45 Coattivatori <strong>di</strong> p53<br />
p21 e GADD45-cell cycle check points<br />
ZBRK1<br />
p53<br />
Complesso<br />
Ctlp-Ctbp<br />
nella regolazione p21<br />
STAT1<br />
Coattivatore <strong>di</strong> p53*<br />
ZBRK1-fattore trascrizionale<br />
lega sequenze <strong>di</strong> geni bersaglio BRCA1<br />
quali p21, GADD45 e EGR1<br />
CtlP-CtBP legati al dominio BRCT <strong>di</strong> BRCA1<br />
P ATH me<strong>di</strong>ata <strong>di</strong> CtlP rimuove la soppressione<br />
del potenziale <strong>di</strong> transattivazione <strong>di</strong> BRCA1<br />
BRCA1 lega dominio <strong>di</strong> transattivazione STAT1<br />
BRCA1 P Ser 727 <strong>di</strong> STAT1<br />
p21 = arresto ciclo cellulare<br />
*BRCA1 stesso è un co-attivatore <strong>di</strong> p53, BRCA1 co-immunoprecipita con p53; delezione N-terminale <strong>di</strong><br />
BRCA1 non lega p53; forma troncata <strong>di</strong> BRCA1 che ancora lega p53 esercita funzione negativa nella<br />
trascrizione p53-me<strong>di</strong>ata; BRCA1 stabilizza p53 e pertanto stimola le vie p53 me<strong>di</strong>ate
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 nella risposta trascrizionale .4
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA1 nel controllo dei “cell cell-cycle cycle checkpoints genes” genes<br />
14-3-3δ<br />
p27KIPI<br />
1. P <strong>di</strong> BCRA da parte <strong>di</strong> ATM è<br />
in<strong>di</strong>spensabile per la risposta al danno<br />
del DNA nel punto G2/M<br />
2. BRCA attiva Chki chinasi BRCA induce<br />
14-3-3δ regolato da p53.<br />
3. 14-3-3δ agisce<br />
nel check point G2/M.<br />
4. BRCA transattiva p27KIPI inibitore <strong>di</strong><br />
chinasi ciclino <strong>di</strong>pendenti
<strong>PATOGENESI</strong><br />
ALTERAZIONI GENETICHE GERMINALI<br />
STRUTTURA BRCA2:<br />
Rad 51<br />
BRC repeats<br />
L’UNICA STRUTTURA FUNZIONALE E’<br />
RAPPRESENTATA DAGLI 8 “TANDEM<br />
REPEATS BRC” CHE MEDIANO<br />
L’INTERAZIONE CON Rad 51
<strong>PATOGENESI</strong><br />
ALTERAZIONI GENETICHE GERMINALI<br />
BRCA2<br />
localizzato sul cromosoma 13 (13q13)<br />
co<strong>di</strong>fica una proteina nucleare<br />
La principale funzione è quella <strong>di</strong> me<strong>di</strong>are l’interazione interazione con<br />
Rad 51 , proteina con un ruolo essenziale nei meccanismi <strong>di</strong><br />
riparazione del DNA.
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA 2 nella riparazione del DNA<br />
BRCA2 ha un ruolo più pi <strong>di</strong>retto nella<br />
riparazione dei DSBs attraverso HR
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA 2 nella riparazione del DNA<br />
BRCA2 interagisce con Rad 51 attraverso<br />
BRC-repeat<br />
BRC repeat ed un dominio, non correlato,<br />
localizzato nella regione C-terminale
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA2 nella riparazione del DNA<br />
BRCA2<br />
BRCA2 regola la localizzazione<br />
intracellulare <strong>di</strong> Rad51 e la sua<br />
funzione.<br />
BRCA2 muove Rad51 dal sito <strong>di</strong><br />
sintesi ai siti <strong>di</strong> danno del DNA.<br />
Due stati del complesso BRCA2<br />
Rad51<br />
inattivo che promuove i<br />
filamenti singoli <strong>di</strong> DNA<br />
attivo in cui Rad51 forma<br />
filamenti <strong>di</strong> nucleo<br />
proteina da trasferire al<br />
DNA danneggiato
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA2 nella risposta trascrizionale<br />
Funzione BRCA2 come regolatore trascrizionale : Poco certa<br />
• esone 3<br />
attiva<br />
trascrizione<br />
•• ↑ BRCA-2 ↓ attività trascrizionale <strong>di</strong> p53<br />
••• ••• BRCA-2 modula l’acetilazione <strong>degli</strong> istoni<br />
interagisce p/CAF (p300/CBP associated factor)<br />
↓<br />
attività<br />
acetiltrasferasica<br />
intrinseca<br />
••• ••• ••• Il ruolo <strong>di</strong> BRCA2 consiste nel reclutare questi mo<strong>di</strong>ficatori <strong>degli</strong> istoni<br />
al complesso <strong>di</strong> trascrizione in modo da indurre l’attività trascrizionale
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA 2 nella regolazione <strong>di</strong> “cell cell<br />
cycle check point genes” genes<br />
Partecipazione <strong>di</strong>retta ?<br />
Interazione BRCA2 con BR5AF35<br />
BRCA2/BR5AF35 è ritrovato<br />
a livello della cromatina condensata<br />
BRCA2/BR5AF35 controlla fase G2/M.<br />
BRF35 proteina <strong>di</strong> recente<br />
identificazione<br />
Si può concludere che BRCA2 è <strong>di</strong>rettamente coinvolto<br />
nella progressione mitotica?
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA 2 nella regolazione <strong>di</strong> “cell cell<br />
cycle check point genes” genes<br />
Effetto in<strong>di</strong>retto?<br />
Deficit BRCA2<br />
checkpoint<br />
signaling<br />
non riparazione del DNA<br />
Induzione da parte<br />
DNA danneggiato<br />
arresto ciclo cellulare<br />
compresa<br />
progressione<br />
mitotica
<strong>PATOGENESI</strong><br />
Ruolo <strong>di</strong> BRCA 2 nella regolazione <strong>di</strong> “cell cell cycle check point<br />
genes” genes<br />
non controllo<br />
“cell-cycle checkpoints”<br />
Evidenze<br />
Instabilità genetica per per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> funzione BRCA2<br />
Mutazioni geni coinvolti in<br />
check points compresa p53<br />
Evidenze<br />
<strong>di</strong>sfunzione <strong>di</strong> spindle assembly check point<br />
+<br />
p53 mutata<br />
crescita cellulare<br />
non controllata<br />
crescita invasiva
APPENDICE
APPENDICE
APPENDICE
APPENDICE
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- Alcune delle immagini sono state tratte dagli articoli riportati in bibliografia.
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