Lezione Atassie - Università degli Studi di Perugia

CervellettoSituato in fossa cranica posteriore, dorsalmente al tronco dell’encefalo,cui è unito da tre coppie di peduncoli è costituito da una formazione mediana,il verme e di due laterali, gli emisferi

Inferior ViewFessure e Solchi dividono la superficie in lobi:il lobo Flocculo-Nodulare, il lobo Anteriore ed il lobo Posteriore

Posterior View

Saggittal View

OrganizzazioneStrutturaleTre strati:Strato Molecolare contenente le cellule acanestro (“basket cells”)Strato intermedio delle cellule del PurkinjeStrato dei granuli contenente le cellule deigranuliFibre Afferenti:Fibre RampicantiFibre MuscoidiNuclei Cerebellari:Nucleo del tetto o del fastigioNucleo globosoNucleo emboliformeNucleo dentato

Aspetto Istologico

Classificazione filogenetica ebasata sulle connessioni afferentiLobo Flocculo-Nodulare:archicerebello o vestibolocerebelloLobo Anteriore:paleocerebello o spinocerebelloLobo Posteriore:neocerebello o cortico-pontocerebello

Sindromi Cerebellari• Sindrome Flocculo-Nodulare (sindrome archicerebellare o sindromevestibolo-cerebellare): atassia statica e dinamica in assenza diturbe dismetriche agli arti e per lesioni asimmetriche,nistagmo.Es. tumori della linea mediana, medulloblastoma• Sindrome del Lobo Anteriore (sindrome paleocerebellare ospinocerebellare): atassia dinamica. Durante la marcia, andatura abase allargata, barcollamenti ed arti lievemente rigidi.Quest’ultimo aspetto rappresenterebbe un’esagerazione delriflesso di sostegno “positivo”.Es. Classicamente nell’atrofia cerebellare tardiva a predominanza corticale(Marie, Foix, Alajounine)• Sindrome del Lobo Posteriore ( sindrome neocerebellare o corticopontocerebellare):si manifesta con ipotonia (ballottamento,pendolarità dei riflessi), dismetria, asinergia, adiadococinesia,atassia statica, ipostenia, disartria, tremore cinetico.Es. lesioni tumorali, vascolari, infiammatorie e nell’atrofia olivo-pontocerebellaredi Dejerine-Thomas

Malattie DegenerativeCerebellari

Classificazione secondo Harding (1983)ATASSIE CEREBELLARI CONGENITE• Sindrome di Joubert• Ipoplasia Ponto-Cerebellare• Ipoplasia dello Strato Granulare• Sindrome di Gillespsie• Sindrome di Paine

Classificazione secondo Harding (1983)DISORDINI ATASSICI DISMETABOLICISindromi Atassiche Intermittenti• Con Iperammoniemia (deficit di ornitin-carbamil transferasi, deficit diargininosuccinato sintetasi, deficit di arginosuccinatasi, deficit di arginasiiperornitinemia)• Aminoaciduria senza iperammoniemia (chetoaciduria a catene ramificateintermittente, malattia di Hartnup)• Disordini del metabolismo del piruvato e del lattato (deficit di piruvatodeidrogenasi, deficit di piruvato carbossilasi ecc.)Sindromi Atassiche Progressive• A-β-lipoproteinemia, Ipo-β-lipoproteinemia, deficit diEsosaminidasi, Miopatie MitocondrialiAtassie associate a difetti di riparazione del DNA• Atassia Teleangectasia di Louis Barr, XerodermaPigmentosum, Sindrome di Cockayne

Classificazione secondo Harding (1983)DISORDINI ATASSICI AD EZIOLOGIA EREDITARIAAtassie degenerative ad esordio precoceAtassia di FriedreichAtassia cerebellare precoce con riflessi tendinei conservati(EOCA)Atassia cerebellare con IpogonadismoAtassia Mioclonica Progressiva (Sindrome di Ramsay-Hunt,Mioclono Baltico)Sindrome di Marinesco-SjögrenAltre atassie ad esordio precoceAtassie degenerative ad esordio tardivoAtassia Cerebellare Autosomico Dominante (ADCA) tipo IAtassia Cerebellare Autosomico Dominante (ADCA) tipo IIAtassia Cerebellare Autosomico Dominante (ADCA) tipo III

Malattia di FriedreichAtassia Spinocerebellareautosomica recessiva descritta perla prima volta da Friedrich nel1863, che la distinse dalla tabedorsaleForma più frequente di atassiaereditaria, presente nellepopolazioni caucasiche con piccolevariazioni di prevalenza, assente inCina , Giappone e popolazione nerasub-saharaianaNikolaus FriedreichPrevalenza: 1-2/40000 in Europa

Eziologia e PatogenesiEspansione anomala della tripletta GAA all’internodel primo introne del gene FDRA (cromosoma 9)determinante, in omozigosi, una marcata riduzionedella sintesi di FratassinaFrataxin mutations. The commonest mutation is the GAA expansion in the first intron of thefrataxin gene (98%). Boxes represent exons and blue bars introns of the frataxin gene.Lancet Neurology 2002

• Fratassina: ruolo dinamico nellaregolazione dell’aconitasimitocondriale enzima del ciclo diKrebs che converte il citrato inisocitrato (i) mantenendo il Fe inuno stato biodisponibile, (ii)proteggendo il gruppo Fe-S daldisassemblamento e (iii)prevenendo la produzione diradicali reattivi dell’ossigeno• Nell’uomo evidenza di accumulo diFe a livello cardiaco e di riduzionedi attività dei complessi I,II e IIIdella catena respiratoria edell’aconitasi citosolica emitocondrialeHuman Frataxin

Anatomia Patologica• Midollo Spinale: atrofia delle vielunghe ascendenti - cordoni posteriori(fasci di Goll e Burdach) e trattispinocerebellari- e discendenti (tratticorticospinali) con assottigliamento delmidollo• Tronco Encefalo: atrofia dei nucleigracile e cuneato• Cervelletto: perdita delle cellule delPurkinje, atrofia del Nucleo Dentato e deipeduncoli cerebellari medio e superiore• Gangli delle radici posteriori:perdita dei neuroni pseudounipolari• Nervi Periferici:degenerazioneassonale associata a processi didemielinizzazioneAtassia di Friedrich:Compromissione dei cordoni posteriorie laterali

Quadro Clinico• Atassia della deambulazione a componente cerebellaree spinale con segno di Romberg positivo, andaturatallonante, a base allargata• Compromissione di batiestesia, kinestesia, pallestesia,stereognosia• Disartria• Anomalie nei movimenti oculari: nistagmo nellosguardo laterale, instabilità nella fissazione, dismetriadei movimenti saccadici• Compromissione della via corticospinale: segno diBabinski, ipostenia prossimale• Riflessi osteotendinei solitamente assenti per la graveneuropatia sensitiva, in una piccola percentualeaccentuati ed associati a spasticità

Quadro Clinico• Anomalie Osteoscheletriche: piede cavo-equinovaro,cifoscoliosi ed alluce a martello• Diabete Mellito, tardivo• Interessamento Cardiaco: anomalieelettrocardiografiche (anomalie dellaripolarizzazione con alterazioni del tratto ST edinversione dell’onda T) ed ecocardiografiche(ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro,cardiomiopatia ipertrofica)• Progressione dell’astenia e dell’atassia con perditadella deambulazione autonoma a 15 aa e consopravvivenza raramente a più di 20 aa dalladiagnosi

Diagnosi• Gold Standard: test molecolare per l’espansioneGAA nel gene FDRA. Anche disponibili test dicarrier e diagnosi prenatale• Potenziali Evocati: compromissione costante deipotenziali somatosensoriali• Studio della Velocità di conduzione nervosa:neuropatia assonale prevalentemente sensitiva• Risonanza magnetica: atrofia del midollocervicale, modesta atrofia cerebellare e del tronconelle fasi avanzate

Terapia• Idebenone: evidenza diruolo benefico sullospessore del settointerventricolare e dellaparete venticolare• Trattamento Riabilitativo• Terapia sintomatica per lecomplicanze cardiache,diabetologiche,osteoscheletrichePotential therapeutic agents for FA are indicated in thebubbles.Lancet Neurology 2002

Atassie Cerebellari ad Esordio TardivoClassificazione diHardingAutosomal DominantCerebellar Ataxia (ADCA)ADCA Type IADCA Type IIADCA Type IIIClassificazioneGenotipicaSpinocerebellar Ataxia(SCA)SCA 1-16

PatogenesiMalattie da TripletteEspansione patologica delletriplette nucleotidicheCAG, CTG e delpentanucleotideATTCT.Le proteine codificate hannofunzione sconosciuta e sonodissimili tra loroGenetics of SCA. CAG repeat expansions in the openreading frame (ORF) are distinguishable fromrepeat expansions in non-coding region of therespective genes.Lancet Neurol 2004

GENE LOCUS MUTATION TYPE GENE PRODUCTSCA 1 6p23 CAG expansion Ataxin 1SCA 2 12q24 CAG expansion Ataxin 2SCA 3 14q32 CAG expansion Ataxin 3SCA 4 16q22 Unknown Ataxin 4SCA 5 11 Unknown Ataxin 5SCA 6 19p13 CAG expansion a-1A calcium channelSCA 7 3p12 CAG expansion Ataxin 7SCA 8 13q21 CTG expansion Ataxin 8SCA 10 22q13 Unknown Ataxin 10SCA 11 15q14-21 Unknown Ataxin 11SCA 12 5q31 CAG expansion Ataxin 12SCA 13 19q UnknownSCA 14 19q UnknownSCA 15 ? UnknownSCA 16 8q UnknownDRPLA 12p13 CAG expansion Atrophin 1EA-1 12p13 Point mutations KCNA1 potassiumchannelEA-2 19p13 Point mutations a-1A calcium channelEA-3 2q22-23 Point mutations CACNB4 calciumchannel

Lancet Neurol. 2004Espansioni trinucleotidiche di maggior lunghezza si associano ad etàd’esordio più precoce e maggior severità del quadro clinicoNel passaggio da genitori ai figli, tendenza all’ instabilità trinucleoticadurante la fase meiotica in particolare della spermatogenesi,rappresentante il substrato biologico del fenomeno clinico dell’anticipazione

Negli alleli normali la sequenza CAG risulta interrotta, il risultatodell’espansione patologica è l’incorporazione di una sequenzapoliglutaminica nella proteina tradotta, l’ atassinaNon sono ancora note le funzioni dell’atassina e laragione della selettività neuropatologica

ADCA Type I• Prevalenza: 0,3-1,2/100.000 in Europa• Genetica: espansione CAG (SCA 1-2-3-12),CTG (SCA8)• Neuropatologia: atrofia olivo-pontocerebellare,degenerazione cordoniposteriori spinali e vie spinocerebellari• Età media d’esordio: 34 aa

Quadro Clinico• Atassia cerebellare progressiva , disartria, dismetria• Anomalie movimenti oculari (oftalmoplegia sopranucleare,riduzione movimenti saccadici)• Segni di compromissione della via corticospinale• Atrofia Ottica• Segni Extrapiramidali• Demenza• Amiotrofia• Perdita della deambulazione autonoma a 15-20 aa• Aspettativa di vita ridotta con decesso usualmente nellasesta decade

ADCA Type II• Genetica: espansione CAG(SCA7)• Patologia: atrofia olivo-pontocerebellareed interessamento dellevie visive pregenicolate• Età media d’esordio: 30 aa• Sintomatologia: simile ad ADCAI ma caratterizzata dai sintomivisivi della distrofia macularepigmentaria: riduzione dell’acuitàvisiva centrale con conservazionedella periferica e progressione versola cecità e l’atrofia ottica• Esame fondo oculare: evidenzadi granuli di pigmento nella maculaSCA 7:retinopatia pigmentaria

ADCA Type III• Genetica: espansione CAG (SCA3,5,6,10)• Reperto patologico: atrofiacerebellare corticale• Esordio tardivo (> 50 aa) e decorsomite• Sintomatologia: atassia cerebellarepuraSCA 6: MRI• Aspettativa di vita normale

Diagnosi• Gold standard: test perl’espansione patologicadi CAG e CTG• Risonanza magneticanucleare• Potenziali evocati• Fundus OculiLancet Neurol. 2004

An algorithm for genetic testing in SCA and Friedreich’sataxiaLancet Neurology 2004

Atassie Episodiche Dominanti• Improvvisi episodi di atassia ad età d’esordio variabiledalla 1 a alla 5 a decade accentuati da stress fisici e psichici• Atassia episodica (EA) type I, mutazioni puntiformi delgene per il canale del K + (KCNA1). Attacchi di atassia(secondi o minuti) associati a miochimie• Atassia episodica (EA) type II, mutazioni puntiformi delgene per il canale del Ca ++ (CACNL1A4), associata anistagmo. Mutazioni puntiformi dello stesso genecausano l’emicrania emiplegica familiare.• Atassia episodica (EA) type III, mutazioni puntiformi delgene per il canale del Ca ++ (CACNB4)• Trattamento d’elezione: acetazolamide

• Età d’esordio tra la 1 a e la 7 a decade, più frequentein Giappone• Espansione CAG nel gene per l’atrofina 1• Atrofia del nucleo dentato, pallido (Gpe), nucleorosso e nucleo subtalamico• Atassia cerebellare progressiva associata acoreoatetosi, distonia, mioclonia, demenza edepilessia• MRI: atrofia cerebellare, del tronco encefalo esgnale iperintenso in T2 in mesencefalo, globopallido, ponte e sostanza bianca• Diagnosi Differenziale: Corea di Huntington,ADCA IAtrofia Dentatorubropallidoluysiana(DRPLA)

Idiopathic Late Onset Cerebellar Ataxia(ILOCA)• Termine proposto da Harding (1981) per atassie cerebellari ad esordiotardivo ed eziologia sconosciuta• “Marie-Foix-Alajouanine” type: esordio in 5 a decade, conatassia della marcia e degli arti inferiori. Meno frequente l’interessamento degli arti superiori e la disartria. Alla RM marcataatrofia vermiana• “Dejerine-Thomas” type: Esordio: 3 a- 5 a decade. Atassiaprogressiva, disartria,, compromissione cognitiva, sintomi piramidali,sintomi extrapiramidali, oftalmoplegia sopranucleare e neuropatiaperiferica• Diagnosi: esclusione di cause genetiche ed acquisite didegenerazione cerebellare (degenerazione paraneoplastica, alcool,ipotiroidismo, dismetabolismi, farmaci, deficit vitaminici, idrocefalo)• MRI: atrofia cerebellare vermiana ed emisferica costante.Interessamento del tronco dell’encefalo e della corteccia cerebrale• Diagnosi Differenziale difficile con la presentazione cerebellaredell’Atrofia Multisistemica

Atassie Cerebellari GeneralizzateDiagnostica Differenziale• Intossicazione da alcool, litio, barbiturici,fenitoina ed altri antiepilettici• Intossicazione da composti del mercurio o toluene(sniffatori di colle e verniciatori)• Neoplasie (medulloblastoma, astrocitoma,emangioblastoma)• Alcolico-nutrizionali• Sindrome paraneoplastica• Deficit vitaminici (vit.E)• Distiroidismi, Morbo Celiaco• Encefalite virale cerebellare

Encefalopatia di Wernicke• Encefalopatia secondaria alla carenza ditiamina (B1) ed al conseguenterallentamento di reazioni enzimaticheimplicate nel metabolismo deicaboidrati e degli aminoacidi (piruvatodeidrogenasi, α-chetoglutaratodeidrogenasi,α-chetoacidodeidrogenasie trans-chetolasi)• La causa più frequente è l’alcolismocronico, ma anche epatopatie enefropatie gravi, malnutrizione e dialisi• Anatomia Patologica: Rarefazioneneuronale con proliferazione gliale emicroemorragie localizzate a livello deicorpi mammillari, nel pavimento delquarto ventricolo, nel talamo enell’ipotalamo.Small haemorrhages in he mammilary bodies

• Triade Clinica:1. Atassia assiale da atrofia vermiana2. Compromissione della coscienza con confabulazioni3. Deficit dell’oculomozione estrinseca per paralisi del III edel IV n.c.• RM: atrofia dei corpi mammillari• Trattamento: somministrazione di vitamina B1• La somministrazione di glucosio che preceda la terapiavitaminica può determinare un peggioramento dei sintomied addirittura rappresentare l’evento scatenante lasindrome

Degenerazione Cerebellare Alcolica• Quadro caratterizzato daatassia cerebellare,prevalentemente vermiana,associata a polineuropatia• Assenza di correlazione traquantità d’alcool assunta odurata dell’alcolismo ecomparsa della degenerazionecerebellare• Beneficio dalla sospensionedell’abuso alcolico etrattamento con vitamina B1Alcoholic cerebellar atrophyAnterior vermian atrophy in chronic aloholism

Degenerazione Cerebellare Paraneoplastica• Associata a carcinomi polmonari apiccole cellule, carcinomi mammari,dell’ovaio o linfomi di Hodgkin.• Le manifestazioni cliniche cerebellariprecedono nel 60% dei casi quellidella neoplasia primitiva e sonospesso associate ad altri sintomineurologici .• Esame Istologico: riduzione oscomparsa delle cellule del Purkinjenel paleo e neo cerebello e lesione deifasci spinocerebellari• RM: iperintensità in T2 della sostanzabianca cerebellare e cerebrale ed infase avanzata, atrofia.• Presenza di anticorpi anti-cellule delPurkinje ed anti-neurone nel siero enel liquor (anti-Yo ed anti-Hu)Risonanza Magnetica: iperintensità cerebellareAnti-Yo antibodies reactivity in Purkinje cells