Download som PDF her - Det Nationale Forskningscenter for ...
Download som PDF her - Det Nationale Forskningscenter for ...
Download som PDF her - Det Nationale Forskningscenter for ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Genotoksikologi<br />
staltning” resulterer dog undertiden i dannelse af reaktive elektrofile<br />
<strong>for</strong>bindelser, <strong>som</strong> kan reagere med cellens makromolekyler,<br />
fx DNA. Et af de mest velundersøgte af disse aktiverende<br />
enzymsystemer er et enzymkompleks, <strong>som</strong> overvejende findes<br />
på den cytoplasmatiske membran (det endoplasmatiske retikulum).<br />
<strong>Det</strong>te enzymsystem indeholder <strong>for</strong>skellige oxygenaser, <strong>som</strong><br />
ved at overføre et iltatom til relativt apolære <strong>for</strong>bindelser omdanner<br />
disse til mere vandopløselige <strong>for</strong>bindelser. Enzymkomplekset<br />
kaldes oftest cytochrom P-450 pga den stærke absorbans ved<br />
450 nm. En række <strong>for</strong>skellige cytochrom P-450 enzymer (isozymer)<br />
indgår i enzymkomplekset, og disse isozymer har <strong>for</strong>skellig<br />
specificitet <strong>for</strong> <strong>for</strong>skellige stofgrupper, fx aktiveres polyaromatiske<br />
hydrocarboner (PAH) af cytochrom P-450 1A1. Fig. 1.7 viser<br />
den metaboliske aktivering af en PAH. <strong>Det</strong> oxidative produkt<br />
dannet vha cytochrom P-450 systemet kan blive yderligere metaboliseret<br />
(fx ved hydroxylering eller epoxidering eller ved konjugering<br />
med fx glukoronid syre). Også andre enzymer er involveret<br />
i aktiveringen af genotoksiske kemikalier <strong>som</strong> fx acetyltransferaser<br />
(NAT og OAT), gluthation-S-transferase (GST). Evnen til<br />
at metabolisere promutagener/procarcinogener til ultimative<br />
mutagener/carcinogener er under genetisk kontrol. Individuel<br />
føl<strong>som</strong>hed <strong>for</strong> eksponering <strong>for</strong> <strong>for</strong>skellige carcinogener kan bl.a.<br />
skyldes polymorfi (<strong>for</strong>skellige <strong>for</strong>mer/aktivitet af fx et enzym) af<br />
et eller flere af de aktiverende enzymer.<br />
Et højt niveau af metabolisk aktivitet kan induceres i dyr og<br />
mennesker af stoffer, <strong>som</strong> stimulerer dannelsen af specifikke<br />
enzymer. <strong>Det</strong>te <strong>for</strong>hold udnyttes bl.a. <strong>for</strong> at øge aktiviteten af det<br />
metaboliske aktiveringssystem (S9), <strong>som</strong> anvendes i <strong>for</strong>bindelse<br />
med in vitro genotoksicitetstestning (nærmere omtalt under<br />
Salmonella/mammal mikro<strong>som</strong>testen). Stoffer <strong>som</strong> phenobarbital,<br />
3-methylcholantren og blandinger af polychlorerede biphenyler,<br />
hvoraf Aroclor 1254 er den mest anvendte, inducerer <strong>for</strong>skellige<br />
<strong>for</strong>mer af cytochrom P-450 systemet. Hos mennesker kan en<br />
samtidig eksponering <strong>for</strong> flere stoffer betyde, at et eller flere<br />
stoffer inducerer aktiverende eller deaktiverende enzymer, hvilket<br />
kan medføre en aktivering eller deaktivering af andre stoffer.<br />
Fx inducerer cigaretrøg en høj aktivitet af flere <strong>for</strong>skellige cytochrom<br />
P-450 enzymer.<br />
Reparation af skader på det genetiske materiale<br />
En ændring af DNA vil ikke altid føre til en mutation, idet de fleste<br />
skader repareres (2 i fig. 1.8). I alle levende celler findes<br />
enzymsystemer, <strong>som</strong> er i stand til at “læse korrektur” på nydannet<br />
DNA og rette eventuelle skader. Der findes mindst fire <strong>for</strong>skellige<br />
repair-systemer, <strong>som</strong> reparerer <strong>for</strong>skellige DNA-skader,<br />
mere eller mindre nøjagtigt. To repair-systemer (foto reaktivering<br />
19
Change language