Download som PDF her - Det Nationale Forskningscenter for ...

Genotoksikologi
udvikles tidligere end i ikke-arvelige tilfælde. Dette tyder på, at
der skal mindst to genetiske ændringer til for at udvikle kræft. I
de arvelige kræfttilfælde er den ene genetiske ændring overført
via kønscellerne. I prædisponerede individer med en kønscellemutation,
som inaktiverer et allel af Rb-genet, udvikles kræft
ved tab eller inaktivering af den resterende genfunktion.
Flere mekanismer kan føre til tab af et funktionelt heterozygot
Rb-1 allel. Det gælder fx punktmutationer, små deletioner, “gene
conversion”, mitotisk rekombination og malsegregering eller non
disjunction (forkert adskillelse af kromosomerne under celledelingen).
Mutationer i p53-genet er den mest almindelige genetiske læsion
associeret med kræft i mennesker. Mennesker, som arveligt
kun har en funktionel kopi af genet, er prædisponerede til at
udvikle cancer (fx Li-Fraumeni syndrom). p53 menes at fungere
ved at standse proliferationen af celler med beskadiget DNA,
således at disse celler når at blive repareret før deling. Tab eller
inaktivering af p53 tillader ikke kun proliferation af initierede
celler, men giver også yderligere mutationer, når beskadiget DNA
replikeres, og bidrager herved til den genomiske instabilitet, som
er karakteristisk for cancerceller.
En mulig mekanisme bag funktionelt tab af et heterozygot suppressor-gen
kan være kromosomal malsegregering.
Det er estimeret, at 5-10% af alle brystcancertilfælde er arvelige.
Den hyppigste cytogenetiske afvigelse i brysttumorer er aneuploidi.
Det har været lettere at identificere protoonkogener end
tumorsuppressor-gener, hvorfor mange flere former af førstnævnte
kendes (ca 60), mens der er ca 15 kendte eller mistænkte
tumorsuppressor-gener. Det multiple tumorsuppressor-gen (MTS-
1), som koder for cellecyclus-regulerende protein, p16, og
BRCA1, impliceret i visse humane tumorer, er for nylig blevet
beskrevet, og det er sandsynligt, at flere gener af denne type vil
blive identificeret snart.
Mange observationer tyder på, at en enkelt ændring ikke er tilstrækkelig
til at konvertere en normal celle til en malign celle,
og det synes indlysende, at udvikling af neoplastisk sygdom
involverer tab eller inaktivering af multiple tumorsuppressorgener,
eller aktivering af protoonkogener, eller en kombination
heraf, gennem hele den carcinogene proces. Det er ligeledes
muligt og sikkert sandsynligt, at der herudover findes andre targets,
som er vigtige for den neoplastiske transformation.
Genetiske ændringer forekommer såvel i initieringsfasen som i
progressionsfasen, hvorimod ændringerne i promotionsfasen
overvejende er epigenetiske.
25