Stammzellkonzept und zielgerichtete Therapien bei Brustkrebs

Stammzell-Konzept und
zielgerichtete Therapien
bei Brustkrebs
G. Kunz
Frauenklinik mit zertifiziertem
Brustzentrum am St.-Johannes
St. Johannes-
Hospital
Dortmund

Stammzellkonzept bei Brustkrebs und
zielgerichtete Therapien – Krebsinfotag
2007
Krebsentstehung
Krebsstammzellen
Therapiewahl bei Frauen mit Brustkrebs
Zielgerichtete Therapien
- Antiöstrogene
Anti strogene
- Antikörper Antik rper
- Small molecules (kleine Moleküle) Molek le)
- Weitere Substanzen

Warum entsteht Brustkrebs?
Derzeit wird angenommen, dass nur etwa 10% der
Mammacarcinome durch Mutationen an sog.
Krebsgenen entstehen und damit letztendlich auch
vererbbar sind (v.a. BRCA 1 und 2).
Unabhängig Unabh ngig davon besteht ein erhöhtes erh htes Risiko beim
Auftreten von Brustkrebs in der Familie (ggf.
humangenetische Beratung erforderlich, um zu große gro e
Ängste ngste der Angehörigen Angeh rigen von betroffenen Frauen zu
verringern).
Immer häufiger h ufiger sind junge Frauen betroffen, aber
dennoch steigt die Häufigkeit H ufigkeit des Auftretens von
Brustkrebs mit dem Alter.
Einfluss von Zivilisationsfaktoren (Ernährung,
(Ern hrung,
Übergewicht, bergewicht, Alkohol, mangelnde Bewegung,
Hormontherapie).

Estrogene und Brustkrebs
Erhöhte Erh hte dauerhafte Estrogenkonzentrationen im
Blut erhöhen erh hen das Brustkrebsrisiko.
Adipositas: Adipositas:
erhöhtes erh htes Estrogen durch gesteigerte
Aromataseaktivität Aromataseaktivit im Brustgewebe.
Erhöhte Erh hte Androgenspiegel.
Erhöhte Erh hte Konzentrationen von Estrogenen und
Androgenen erhöhen erh hen das Brustkrebsrisiko in der
Postmenopause.
Orale Kontrazeptiva können nnen das Brustkrebsrisiko
in der Zeit der Einnahme leicht erhöhen erh hen
(Contraception
Contraception 1996).

Estrogene und Brustkrebs
Progesteron wird nicht mit Brustkrebsrisiko assoziiert;
aber eine kombinierte HRT erhöht erh ht das Brustkrebsrisiko,
eine alleinige Estrogensubstitution aber nicht nicht (Stand
2006). Zusammenhänge Zusammenh nge letztendlich noch unklar.
Innerhalb rel. kurzer Zeit nach Stopp der Einnahme (1-4 (1 4
Jahre) ist das Brustkrebsrisiko nicht mehr erhöht. erh ht.
Antiöstrogene Anti strogene zur Therapie und Prävention Pr vention von
Brustkrebs.
SABCS 2006: Seit 2003 in den U.S.A. scharfer Abfall der
Brustkrebs-Neuerkrankungen Brustkrebs Neuerkrankungen um 7%, aber nur bei Frauen
>50 Jahren mit hormonsensiblem Carcinom unabhängig
unabh ngig
von Tumorgröß
Tumorgröße
e und Region: Neben dem Screening ist die
Reduktion der Hormontherapie als Ursache zu vermuten!
Fazit: Diese Daten unterstützen unterst tzen die Hypothese, dass die
kumulative, erhöhte erh hte Exposition an Estrogenen während hrend
des Lebens der Frau zum Wachstum und auch zur
Entstehung von Brustkrebs beitragen kann. kann.

Estrogene
Estrogenmetabolisierung Estrogenrezeptor
Aggressive Abbaustoffe Wirkung auf Ablesen der
(sog. Oxidative Metaboliten)
Metaboliten)
Erbsubstanz DNA (direkt oder
über ber sog. Second messenger)
messenger
Bindung an Eiweiße Eiwei e der Zelle Wirkung auf Ablesen der
und an die Erbsubstanz Erbsubstanz der
Mitochondrien
(Energiefabriken der Zelle)
Zerstörung Zerst rung von DNA Veränderte
Ver nderte Genexpression
Veränderte
Ver nderte Zellzykluskontolle
Steigerung der Zellvermehrung
Hemmung des programmierten Zelltodes
Gewebs- Gewebs und Tumorwachstum

Prozess der Karzinomentstehung
(Fearon Fearon-Vogelstein
Vogelstein-Modell) Modell)
Irreversible Schädigung–Hypomethylierung–Aktivierung von Onkogenen–Verlust Tumorsupressorgenen-Akkumulation
mit Immortalisation
(rev.Telomerase;ALT)

Stammzellkonzept bei Brustkrebs

Normale
Stammzelle
Krebs-
Stammzelle
Stammzellkonzept bei Brustkrebs
Vorläufer- oder
Übergangszellen
Reifes Gewebe
Krebsknoten

Stammzellkonzept bei Brustkrebs
Neue Krebsstammzelle
Resistente Krebsstammzelle
Tumorrezidiv
Metastasen- Krebsstammzelle

Herausforderungen für f r die zielgerichteten
Therapien gegen Krebs-Stammzellen Krebs Stammzellen („targeted
( targeted
therapies“)
therapies
Auffinden, Charakterisierung und Isolierung normaler Stammzellen. Stammzellen.
Nur dann kann
überpr berprüft ft werden, ob neue Medikamenten auch normale Stamzellen schädigen.
sch digen.
Dasselbe für f r Krebsstammzellen.
Die Frage nach den Unterschieden zwischen normaler und entarteter entarteter
Stammzelle zu
beantworten. Die ideale Therapie sollte nur den Stoffwechsel entarteter entarteter
Stammzellen
angreifen, denn normale Stammzellen können k nnen empfindlicher auf eine Chemotherapie
reagieren als Krebs-SZ. Krebs SZ.
Wir müssen m ssen verstehen, warum Therapien effektiv die Masse der Tumorzellen Tumorzellen
zerstören,
zerst ren,
aber nicht die Krebsstammzellen.
Krebsstammzellen liegen meist in einem Ruhezustand vor. Typische zytotoxische
Therapien greifen sich schnell vermehrende (Tochter-) (Tochter ) Zellen an. Zielgerichtete Therapien
sollen unabhängig unabh ngig vom Zellvermehrungszyklus oder selektiv auf die Krebsstammzellen
Krebsstammzellen
wirken.
Stammzellen produzieren schützende sch tzende Eiweiße, Eiwei e, um sie vor Schäden Sch den zu schützen. sch tzen.
Krebsstammzellen können k nnen diese evolutionär evolution r bedingte Fähigkeit F higkeit zu einem bisher nicht
bekannten Ausmaß Ausma nutzen, um gegen Therapien resistent zu werden.
Antikörper
Antik rper- oder ligandenbasierte (zielgerichtete) Therapien stellen einen viel
versprechenden Weg zur Zerstörung Zerst rung von Krebsstammzellen dar!

Herausforderungen für f r die zielgerichteten
Therapien gegen Krebs-Stammzellen Krebs Stammzellen („targeted
( targeted
therapies“)
therapies
Lokale Therapien:
- Operation und Strahlentherapie
Ziel: Lokale Tumorkontrolle
Systemische Therapien:
- Nicht zielgerichtete Therapien
- Zielgerichtete Therapien
Ziel: Zerstörung Zerst rung von (evtl.) vorhandenen
Mikrometastasen (Krebsstammzellen?), die,
wenn, schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose
vorliegen.

Herausforderungen für f r die zielgerichteten
Therapien gegen Krebs- Krebs (Stamm-) (Stamm ) zellen
(„targeted targeted therapies“)
therapies
Nicht zielgerichtete Therapien:
- Chemotherapie
Zielgerichtete Therapien:
- Antihormontherapie
- Antikörpertherapie
Antik rpertherapie
- Therapie mit kleinen Molekülen
Molek len
(„small small molecules“)
molecules
- Etc. mult.! mult.!

Zielgerichtete Therapien
Problem: Wie charakterisiere ich die Patientinnen
richtig?
Welche der 2/3 Frauen mit hormonsensitivem
Brustkrebs benötigen ben tigen wirklich eine adjuvante
Chemotherapie (>1cm ø)? )?
Klassische Faktoren: Lymphknotenbefall,
Tumorgröß Tumorgröße,
e, Tumorkriterien, Hormonrezeptoren,
Tumorproteine, Alter, Menopausenstatus
O´Shaugnessy
Shaugnessy: : „Biology Biology trumps anatomy“. anatomy
Zukünftige Zuk nftige Faktoren werden helfen, bei etwa 30- 30
50% der Frauen mit hormonsensiblem Brustkrebs
eine Chemotherapie nicht nicht durchführen durchf hren zu müsen sen.

Genetische Typisierung und
Tumorklassifikation per Microarray als
(zukünftige) (zuk nftige) Voraussetzung für f r zielgerichtete
Therapien

295 tumors
Cohort of 295 tumors
patients < 53 yrs, lymph node negative or positive
70 prognosis genes
Microarrays
Van de Vijver et al., New England J. Med. 347 ,
1999-2009 (2002).
good
signature
14 metastases / 115
threshold
poor
signature
74 metastases / 180

Profiling vs St Gallen selection (LN0,

Microarrays – Welche Methoden, welche
Aussagekraft (Fan et al., NEJM, 2006)?
70- 70 Genprofil
Intrinsic subtype model
Wound response model
Recurrence score model (an Paraffingewebe)
!: Obwohl vollkommen verschiedene Gensets, Gensets,
waren die Tests für f r die
Prognostizierung stark übereinstimmend bereinstimmend (Prognose!).
!: Bisher wenig Aussagen über ber die Prädiktion
Pr diktion, , also Vorhersagbarkeit einer
Effizienz einer bestimmten Therapie möglich. m glich.
!: O´Shaughnessy
O Shaughnessy: : Immer noch unklar, ob die Quantifizierung von … Genen
mehr Information über ber das Metastasierungspotential, Metastasierungspotential,
Virulenz und
Antwort auf eine Therapie für f r einen individuellen Patienten gibt als die
optimale Analyse der Standardmerkmale und feingeweblich erkennbaren
Prognosefaktoren.
!: MINDACT-Studie.
MINDACT Studie.

Zielgerichtete Therapien
Hormontherapie
Antikörpertherapie
Antik rpertherapie
Therapie mit kleinen Molekülen Molek len („small ( small
molecules“)
molecules

Hormontherapie
Blockade/ Entfernung Eierstock
Tamoxifen
Aromataseblocker (ATAC, BIG, IES,
ARNO, MA-17) MA 17)
Neue Substanzen

Trastuzumab - Herceptin
Translationale Forschung:
- Onkogen, entdeckt im
Rattenmodell mit chemisch
induzierter Carcinogenese
- Sequenz gleicht dem eines
normalen zellulären Gens
- Überexpression des
HER2/neu-Gens transformiert
normale Zellen in maligne
Zellen
- Überexpression dieses
Onkogens wurde in
Mammakarzinomzellen
gefunden
- HER2/neu 3+ trägt zu
ungünstiger Prognose bei
- Ein Antikörper gegen das
überexprimierte HER2-Protein
wurde entwickelt
- Etablierung eines neuen
Standards der Behandlung des
Mammakarzinoms

Rolle des Trastuzumabs (Herceptin Herceptin)
- Bei etwa 20-25% 20 25% aller Pat. ist HER2neu
überexprimiert
berexprimiert.
- Bestimmung am Tumorgewebe.
- Überzeugende berzeugende Ergebnisse bei Metastasierung.
Metastasierung
Daher: Studien zur adjuvanten Therapie
HERA
NSABP B-31 B 31
NCCTG N-9831 N 9831
BCIRG 006
FINHER (Herceptin ( Herceptin 9 Wochen)
Neoadjuvante Antikörpertherapie
Antik rpertherapie
>15000 Patienten

(nur 9 Wochen!)

1. Bei
B-31/N9831
31/N9831
Bei Patienten mit HER2 3+ und N+ konnte Trastuzumab zusammen mit
einer Paclitaxel- Paclitaxel AC Chemotherapie das Risiko für ein Rezidiv oder
Fernmetastasierung innerhalb einer Beobachtungszeit von 4 Jahren um
über ber 50% reduzieren.
reduzieren.
D.h. nach 4 Jahren waren 85,3% der Frauen nach Herceptingabe
krankheitsfrei versus 67,1% der Kontrollgruppe.
Kontrollgruppe
Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren zeigte sich ein
statistisch signifikanter Vorteil für das Überleben berleben mit einer relativen
Risikoreduktion von 33%.
D.h. nach 4 Jahren lebten 91,4% der Frauen mit Brustkrebs und
Herceptintherapie gegenüber
gegen ber 86,6% der Frauen ohne
Herceptinbehandlung.
Herceptinbehandlung
2. Nach
3. Die
4. Es
Die Patientinnen profitierten unabhängig
unabh ngig von Alter, Hormonrezeptor-
Hormonrezeptor
oder Lymphknotenstatus sowie Tumorgröß
Tumorgröße
von der Kombination aus
Chemotherapie und Herceptintherapie.
Herceptintherapie
Es liegen keine Daten zur alleinigen Herceptintherapie ohne
vorherige/begleitende
vorherige begleitende Chemotherapie vor!
vor

HERA-Trial
HERA Trial
• Trastuzumab alle 3 Wochen über ber 1 Jahr im Anschluß Anschlu an eine adjuvante
Chemotherapie verlängert verl ngert signifikant das krankheitsfreie und rezidivfreie
Überleben berleben von Frauen mit MaCa und HER2 3+ nach 3 Jahren
80,6% gegenüber gegen ber 74,3%.
• Nach einem medianen Follow-up Follow up von 3 Jahren zeigt sich ein statistisch
signifikanter Vorteil für das Überleben berleben mit einer relativen Risikoreduktion
von 34%. D.h. nach 3 Jahren lebten 92,4% der Frauen mit Brustkrebs und
Herceptintherapie gegenüber gegen ber 89,7% der Frauen ohne Herceptinbehandlung
(weniger weniger N+ Patienten als in den amerik. amerik.
Studien). Studien).
• Trastuzumabs klinische Vorteile sind unabhängig
unabh ngig von Faktoren u.a. wie
Nodalstatus, Hormonrezeptorstatus und vom Regime der adjuvanten
Chemotherapie.
• Resulte in bezug auf die optimale Dauer der Trastuzumabapplikation (1
versus 2 Jahre) werden 2008 vorliegen.

Herceptin
Die bisherigen Daten für f r die Studien BCIRG006 und FINHER
sind vergleichbar. Der Einsatz von Herzeptin über ber eine kürzere k rzere
Zeit als ein Jahr muss noch in weiteren Studien überpr berprüft ft
werden.
Der neoadjuvante Einsatz von Herzeptin zusammen mit einer
Chemotherapie verspricht eine komplette histopathologische
Remission, d.h. dass keine invasiven Tumorkomponenten
mehr in der Brust gefunden werden, zwischen 43 und 65%
gegenüber gegen ber 20-25% 20 25% ohne Herzeptin (Untch Untch et al., Buzdar et
al.; Zulassung noch nicht erfolgt).

Sicherheit des Herzeptins
Am Herzen: Das Auftreten einer signifikanten Herzschwäche
Herzschw che
beträgt betr gt zwischen 0,5-1% 0,5 1% (HERA) und 2,6-4,1% 2,6 4,1% (BCIRG- (BCIRG
006, NSABP-B31) NSABP B31) gegenüber gegen ber 0% bis 0,8% in den
Kontrollgruppen ohne Herzeptin.
Herzeptin.
NSABP: Der Abfall der Herzfunktion ging im zeitlichen
Verlauf allgemein auf nahezu normale Werte zurück. zur ck.
Wichtige Risiken waren höheres h heres Lebensalter und
Anthrazyklin-Chemotherapie.
Anthrazyklin Chemotherapie.
HERA: Kurze Nachbeobachtungszeit erlaubt noch kein
abschließendes abschlie endes Bild (10 Jahre Nachbeobachtungszeit).
Vor und während w hrend Herzeptintherapie regelmäß regelmäßige
ige
Herzuntersuchungen.
Sonstige Nebenwirkungen sind sehr selten
(Langzeitbeobachtungen an Frauen mit metastasiertem
Brustkrebs und Herzeptingabe seit bis zu 9 Jahren).

Eine HER2/neu
HER2/ neu-Überexpression berexpression liegt nur bei etwa
20-25% 20 25% der Patienten vor, vor,
so dass für die
übrigen brigen 75-80% 75 80% keine vergleichbaren
Therapieoptionen bestehen. bestehen
Was tun, tun,
wenn nach der primären prim ren Behandlung des
Brustkrebses mit Herzeptin das Carcinom
wieder auftritt? auftritt
Metastasierender Brustkrebs entwickelt
irgendwann eine Resistenz gegen Herzeptin.
Herzeptin

Herceptin
Zellwand
Tyrosinkinasehemmer, wie Lapatinib
Zellkern mit Genen

Tyrosinkinase-Inhibitoren
Tyrosinkinase Inhibitoren
Lapatinib (Tykerb Tykerb von GSK).
Hemmt die Tyrosinkinase von HER1 (EGFR) und
HER2.
Oral verfügbar. verf gbar.
Passiert die Blut-Hirn Blut Hirn-Schranke. Schranke.
Aussagekräftigste Aussagekr ftigste Ergebnisse aus Phase III-Studien III Studien
an Frauen mit metastasiertem Brustkrebs nach
Versagen aller vorherigen Therapien.
Betrifft wiederum nur HER2-positive HER2 positive Frauen.

324 Frauen mit progredienten Metastasen bei Brustkrebs.
Alle bekamen zuvor Anthrazykline,
Anthrazykline,
Taxane und Herzeptin.
Herzeptin
Behandelt wurde nun mit Capecitabine (orales
Chemotherapeutikum)
Chemotherapeutikum)
± Lapatinib (oral, tgl.). tgl.).
Die Zeitspanne bis zur Progression der Erkrankung wurde
um 50% verbessert (Hazard ratio von 0,49).
Weniger ZNS-Metastasen
ZNS Metastasen.
Ernsthafte toxische Effekte oder symptomatische
Nebenwirkungen am Herzen wurden nicht beobachtet.
beobachtet

Lapatinib (Tykerb Tykerb) ) - Studien
San Antonio 2006: Studien an Frauen mit inflammatorischem
Mammacarcinom (Cristofanillie
Cristofanillie et al.), welche immer
neoadjuvant behandelt werden: Kombination aus Lapatinib
und Taxanen verspricht einen neuen wichtigen Weg für f r
diese so schwierig zu behandelnden Frauen.
Das größ größte
te Potential der neuen, zielgerichteten Therapien
liegt in der adjuvanten Therapie, also bevor Metastasen
vorliegen, um die Heilungschancen zu erhöhen. erh hen.
Adjuvante Sudien: Sudien:
TEACH, ALTO, NEOALTO, GeparQuinto.
GeparQuinto
Was tun, wenn HER2 nicht überexprimiert ist?

Bevacizumab – ein
Antikörper Antik rper gegen einen
Faktor der Tumorzellen
(VEGF) zur Steigerung der
Durchblutung.
Krebstumor
VEGF
Bevacizumab

Bevacizumab
Bevacizumab (Avastin Avastin): : monoklonaler Antikörper
Antik rper
gegen VEGF-Rezeptor
VEGF Rezeptor
E2100: Phase III-Studie III Studie (metast ( metast. . MaCa, MaCa,
Miller et al.,
2005, Design: Taxol vs. Taxol plus Bevacizumab):
Bevacizumab):
Hazard ratio von 0,5, damit Sterberisiko signifikant
vermindert.
Capecitabine vs. Capecitabine + Avastin (2nd line, line,
Miller et al., 2005): Höhere H here Tumoransprechrate mit
Avastin, Avastin,
aber kein Unterschied im progressionsfreien
oder gesamten Überleben. berleben.
Nebenwirkungsrate wird als „akzeptabel
akzeptabel“ bezeichnet
(Link et al., 2006; Bluthochdruck, erhöhte erh hte
Eiweißausscheidung Eiwei ausscheidung im Urin, Neuropathie, erhöhte erh hte
Leberenzymwerte).
Datenlage gering!

Was gibt es noch?
Weitere Anti-Angiogenesefaktoren
Anti Angiogenesefaktoren außer au er Anti-VEGF, Anti VEGF, da der Brustkrebs
auch ohne VEGF über ber alternative Wege sich die Blutversorgung sichern
kann (z.B. PDGF-Rez
PDGF Rez- Inhibitoren wie Imatinib und Dasatinib).
Dasatinib).
Problem:
„… right dose of an active agent to the right cells for the right period of
time.“ time.
Andere „small small molecules“ molecules (Gefitinib Gefitinib (toxisch, kein Effekt, SABCS 2006),
Erlotinib, Erlotinib,
Sorafenib,
Sorafenib,
Sunitinib etc., >500 Tyrosinkinasen).
Tyrosinkinasen).
DNA-Methylierung
DNA Methylierung (Hypo-und
(Hypo und Hypermethylierung).
Hypermethylierung).
U.a.: U.a.: Proteasominhibitoren (Bortezomib
Bortezomib, , Marx et al., 2006) und Histon- Histon
Deacetylase-Inhibitoren Deacetylase Inhibitoren (Suberoylanilid
( Suberoylanilid-Hydroxamins
Hydroxaminsäure ure (SAHA) können k nnen
den programmierten Zelltod auslösen ausl sen (Rosche et al., 2006).
siRNA. siRNA
Blockade eines sekundären sekund ren DNA-Reparaturenzyms DNA Reparaturenzyms (einer Polymerase, Polymerase,
KU- KU
0059436)
Tumorimpfung

Tumorimpfung.
Peoples 2006, SABCS: Impfung gegen ein HER2-Eiwei
HER2 Eiweiß (E75) bei Frauen mit
hohem Rezidivrisiko.
Lokale Impfreaktionen waren wie üblich blich und erwartet, keine schweren
Nebenwirkungen.
Rezidivrate von 5,7% versus 14,1% in der Kontrollgruppe nach 20 Monate.
Fehlende Signifikanz nach 24 Monaten beruht auf geringer Fallzahl. Fallzahl.
Anti-Eiwei Anti Eiweiß-Impfungen Impfungen haben bisher nur einen sehr begrenzten Erfolg
gezeigt, aber eine Impfung hoch dosiert und prophylaktisch durchzuf durchzuführen
hren
mit einem guten immunologischen und klinischen Effekt ist viel
versprechend für f r die Zukunft.
Impfung gegen Brustkrebs wie beim Gebärmutterhalskrebs möglich?
Holland 2006: Suche nach einem Äquivalent des Mäusebrusttumorvirus (MMTV) beim
Menschen (Menschlicher Brusttumor-Provirus (HMTV, zu 95% Sequenz-Homologie mit
dem MMTV). In 30% von Tumorproben Beweis für MMTV-ähnliche Viren gefunden.
Erstaunlich ist: Westeuropa mit mehr Mamma-Ca und mit mehr Mus domesticus (Hohe
Rate von MMTV und Mäusebrustkrebs) als Osteuropa mit weniger Brustkrebs und mit
mehr Mus musculus (geringe Rate der MMTV-Infektion).
Brustkrebs teilweise als Folge einer Infektion? Vor eiliger Interpretation
muss dringend gewarnt werden!!!

Ziel ist die individualisierte, zielgerichtete
systemische Therapie!
Das Problem, das es weiter zu bewältigen
bew ltigen
gilt, wird die Identifizierung der
geeigneten Patienten sein!
Tumorbanken
Sowohl „Wachsbl Wachsblöckchen ckchen“ wie „-152 152 Celsius“ Celsius gehören geh ren zu
Tumorbanken!

Herzliches Danke Schön Sch n !