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Einleitung 10
Owens & Nemeroff, 1991). Das CRF-System ist außerdem an Psychopathologien wie
Depression und Angststörungen beteiligt (reviewed von Kasckow et al., 2001). Bei Säuge-
tieren sind vier native peptidische Liganden von CRF-Rezeptoren bekannt: CRF, Urokortin I
(UCNI), UCNII und UCNIII (Abb. 1.2). Diese aktivieren zwei G-Protein gekoppelte CRF-
Rezeptor-Subtypen, CRF 1 und CRF 2 (Chang et al., 1993) und binden teilweise zusätzlich an
das CRF-Bindeprotein (reviewed von Jahn et al., 2005). Von CRF 2 sind zwei Splicing-
Varianten, CRF 2α und CRF 2β bekannt (De Souza & Grigoriadis, 2000). Bei Nagetieren ist
CRF 1 im ZNS weit verbreitet (Primus et al., 1997). CRF 2α mRNA ist im ZNS nachgewiesen
worden, während CRF 2β vor allem in peripheren Geweben inklusive des Herzens zu finden ist
(Chalmers et al., 1995; Lovenberg et al., 1995; Parkes et al., 2001). Die meisten Studien zu
kardiovaskulären CRF-Effekten erfolgten mit Hilfe peripherer und zentraler Injektion von
CRF-Rezeptor-Liganden in Ratten. Periphere Injektion von CRF führt zu Hypotension und
Tachykardie infolge von Vasodilatation (reviewed von Owens & Nemeroff, 1991). Die durch
zentral (intrazerebroventrikulär) appliziertes CRF induzierte Tachykardie bei Ratten wurde als
Analogon zur Stress induzierten neuroautonomen Aktivierung interpretiert (reviewed von
Parkes et al., 2001). Auf Basis dieser Untersuchungen wurde CRF als Mediator Stress
induzierter kardiovaskulärer Anpassungsprozesse angesehen (Fisher, 1989). Diese frühen
Untersuchungen fanden jedoch mit weitgehend unselektiven CRF-Rezeptor Agonisten statt.
Die Identifizierung weiterer endogener CRF-Rezeptor Liganden (UCNII, UCNIII) (Hsu &
Hsueh, 2001; Reyes et al., 2001) mit unterschiedlichen Affinitäten für CRF 1 und CRF 2
verdeutlichten die Komplexität des CRF-Systems und der zugrunde liegenden Mechanismen.
Durch die Entwicklung selektiver peptidischer Liganden werden Untersuchungen spezifischer
CRF-Rezeptor-Effekte möglich (Tezval et al., 2004). Nur wenige Studien umfassten jedoch
kombinierte Messungen von kardiovaskulären und Verhaltens-Parametern unter
Berücksichtigung der neuesten Kenntnisse (Nijsen et al., 1998; Stiedl & Meyer, 2003; Stiedl
et al., 2003).
Die Verfügbarkeit genetischer Modelle mit selektiven Veränderungen des CRF-Systems
führte zu weiteren Erkenntnissen hinsichtlich der Funktion des CRF-Systems. CRF 1-
-/defiziente
Mäuse (CRF1 -Mäuse) wurden als weniger ängstlich beschrieben. Zusätzlich
wurde eine fehlende “Stressreaktion“ in diesen Mäusen berichtet (Contarino et al., 1999;
Smith et al., 1998; Timpl et al., 1998). Vermehrte Furcht und Angst auf Basis von Verhaltens-
messungen wurde hingegen bei CRF 2-defizienten Mäuse beschrieben (Bale & Vale, 2004).
Zudem wurden erhöhte Stressreaktionen und gestörte kardiovaskuläre Regulation dieser
Mäuse berichtet (Coste et al., 2000). Im Gegensatz dazu wurde in neueren Studien mit Hilfe