Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 2 Lektion 8 8.11.10 ... - Alex Eberle

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Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 2 

Lektion 8 8.11.10 Endokrinopathien, Gewichtsregulation, 

Fettstoffwechsel-Störungen 

Lektion 9 15.11.10 Darm- und Leberkrankheiten 

Lektion 10 22.11.10 Erkrankungen von Skelett und Muskulatur 

Rheumatische Erkrankungen 

Lektion 11 29.11.10 Pathophysiologie des Blutzellsystems 

Lektion 12 6.12.10 Pathophysiologie der Nieren 

Störungen beim Wasser/Salz-Haushalt 

Lektion 13 13.12.10 Pathophysiologie der Lungen 

Lektion 14 20.12.10 Erkrankungen von Geschlechtsorganen 

08/11/10 Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8 1

2 

Stoff aus dem Lehrbuch zu Lektion 8 

G. Thews, E. Mutschler, P. Vaupel 

Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie 

des Menschen (6. Auflage) 

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 

Stuttgart, 2007. 

Grundlagen aus der Anatomie/Physiologie: 

Kapitel 16: Seiten 539-596 

Pathophysiologie des Hormonsystems: 

Kapitel 16: ebenfalls zu finden auf den Seiten 539-596 


3 

Die Geburt der Endokrinologie 

EH Starling (oben links) and WM Bayliss (unten rechts), in ihrem Labor am 

University College, London. Die Titelseite (oben rechts) der Croonian Lecture, 

welche EH Starling am Royal College of Physicians 1905 in London hielt. 

2005 − 100-Jahr-Jubiläum 

des Begriffs “Hormon” 

Im Jahr 1902 wiesen Bayliss und Starling die 

Existenz eines chemischen Agens nach, des 

(heutigen) Sekretins, das die Pankreassekretion 

stimuliert. Im Jahr 1905 schlug 

Starling für dieses Wirkprinzip die Einführung 

des Begriffs Hormon vor. Dieser Terminus ist 

ursprünglich durch W.B. Hardy geprägt 

worden und wird vom griechischen ορµαω, 

ich errege, hergeleitet, um stimulierende 

Wirkprinzipien zu beschreiben. In der 

Croonian Lecture, welche Starling im Januar 

1905 in London hielt (On the Chemical 

Correlations of the Functions of the Body), 

beschränkte er den Begriff auf das Sekretin. 

Er erkannte jedoch, dass das Hormon eine 

neue Gruppe von chemischen Boten 

repräsentiert, welche nicht nur für die 

Regulation der Sekretion, sondern auch des 

Wachstums verantwortlich sind. 


4 

ACTH 

α-MSH 

β-MSH 

Entdeckung und Synthese der Peptidhormone 

1954: Struktur von ACTH durch P.H. Bell 

β-Lipotropin 

β-Endorphin 

CLIP 

γ-MSH 

1963/65: Chemische 

Synthese von ACTH 

Robert Schwyzer 

Vasopressin, Oxytocin 

Thyrotropin, Somatotropin, 

Lutropin, Follitropin, 

Prolactin 

Diverse Spezies 

Isolation, 

Sequenzierung 

Diverse Spezies 

Radiopeptide 

Immunoassays 

Rezeptorassays 

Radopeptide 

1953/54: Oxytocin and 

Vasopressin: Struktur 

und Synthese 

Vincent du Vigneaud 

1955: Struktur von 

Insulin 

Frederick Sanger 

1950 1980 

Strukt. Analoge 

SAR Studien 

Rezeptorstudien 

Strukt. Analoge 


6 

* Hormonales Regulationssystem 

Feedback 

Stimulation 

Binding to 

Plasma 

Proteins 

Biosynthesis 

Storage 

Secretion 

Transport 

in the Circulation 

Permeation 

into Tissues 

Other Tissues Target Tissue 

Non-specific 

Binding 

Signal Transduction 

in the Cell 

Physiological 

Response 

Binding 

to Receptors 

Activation 

Storage 

Excretion 

Inactivation 


* Hormonales Signalling 

7 

Autokrines Signalling 

Parakrines Signalling 

Endokrines Signalling 


8 

Signaltransduktionswege 


9 

Signaltransduktionswege 


1. Kanal-gekoppelte 

(ionotrope) Rezeptoren 

Zeitskala 

Beispiele 

10 

R 

Hyperpolarisation 

or 

depolarisation 

Cellular 

effects 

Ions Ions 

Change 

in 

excitability 

2. G-Protein-gekoppelte 

(metabotrope) Rezeptoren 

G 

+ or - 

+ 

G 

Second messengers 

Ca release Protein 

phosphorylation 

Other 

Cellular effects 

E 

3. Kinase-gekoppelte 

Rezeptoren 

R/E 

R/E 

Protein 

phosphoryiation 

Cellular 

effects 

4. Nukleäre Rezeptoren (an 

Gentranskription gekoppelt) 

R 

Nucleus 

mRNA 

synthesis 

Protein synthesis 

Cellular 

effects 

Millisekunden Sekunden Minuten Stunden 

Nikotinischer 

Ach-Rezeptor 

Typen der Rezeptor-Effektor-Kupplung 

R = Rezeptor; G = G-Protein; E = Enzym 

R 

Muscarinischer 

Ach-Rezeptor 

or 

- 

Insulin-Rezeptor 

Oestrogen- 

Rezeptor 


11 

Ligand-Receptor Interactions: Agonist vs. Antagonist 

Ligand-Rezeptor-Interaktionen: Agonist und Antagonist 

Ligand 

Receptor 

Intracellular 

Signal 

Response 

Inverse 

Agonist 

Competitive 

Antagonist 

Inhibited state 

No signal 

Ground state 

Binding 

Inhibition Activation 

No coupling to 

intracellular signalling 

cascade 

Receptor 

Receptor binding assays 

Crosslinking studies 

Crystallization, NMR etc. 

Bioactivity 

Cell and membrane assays 

Coupling to intracellular 

signalling 

cascade 

Agonist 

Activated state 

Output signal 

Prohormone 

Processing 

Hormone 

Feed-back 

regulation 


(1) Endokrinopathien / Adipositas Beispiele: 

• Störungen des Hypothalamus-Hypo- Beispiele für Mitbeteiligung der HH-Achse: 

physen-Systems Morbus Cushing, Gigantismus, Akromegalie Diabetes insipi- 

Pubertas praecox, Pubertas tarda, Amenorrhoe dus; PCOS 

Infertilität, Hyperthyreose, Hypothyreose 

SIADH, Hyperprolaktinämie, Hypopituitarismus 

• Störungen der Schilddrüsenfunktion Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmun- Thyroiditis 

(und der Nebenschilddrüsen) thyreopathien, Autonomie, Struma, Karzinom 

Hyperparathyroidismus 

• Störungen der Pankreas-Funktion Diabetes mellitus Typ-1 und Typ-2 Retinopathie 

• Erkrankungen der Nebennierenrinde Cushing-Syndrom, Hyperaldosteronismus, 

Kongenitale Nebennierenhyperplasie, Neben- Adrenogenitales 

niereninsuffizienz Syndrom 

• (Dys-)Regulation des Körpergewichts Hypothalamische Regelkreise; Signalling aus Leptin 

Fett, Magen; Neuropeptid- / Rezeptordefekte POMC 

• Fettstoffwechselstörungen Chylomicron Retention Disease (M. Anderson) 

Abeta-/Hypobeta-/Hyperbetalipoproteinämie Hyperchole- 

Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie sterinämie 

Chylomikronämie, HDL und Arteriosklerose 

• Metabolisches Syndrom Disequilibrium von Bluttfetten, Hormonen / visze- (Insulinrale 

Fettakkumulation / erhöhter Blutdruck, CVD resistenz) 

12 


* Ursachen für Endokrinopathien Fölsch / Abb 26.1 

13 

Endokrine Störungen äussern sich durch eine verstärkte oder verminderte Hormonwirkung an der Effektorzelle. Ursachen 

können Defekte an der endokrin aktiven Zelle, Störungen des Hormontransports und/oder veränderte Hormonwirkungen 

an der Effektorzelle sein. Die Abbildung stellt den Weg des Hormons von der endokrinen Zelle bis zu seiner Effektorzelle 

schematisch dar. Im oberen Teil sind Störungen aufgeführt, die eine Unterfunktion des endokrinen Systems verursachen. 

Die im unteren Teil angegebenen Veränderungen führen zu einer Überfunktion des Systems. 


* Formen von Endokrinopathien Fölsch / Abb 26.3 

Schematische Darstellung der Terminologie endokriner Störungen 

Als primär wird eine Störung bezeichnet, wenn sie das Erfolgsorgan des 

Regelkreises betrifft. Störungen zentraler Schaltstellen im Regelkreis 

werden als sekundär oder tertiär bezeichnet. Beispiel: Eine Unterfunktion 

der Nebennierenrinde durch Zerstörung der Nebennierenrinde selbst 

(primäre Ebene) führt zu einer primären Nebenniereninsuffizienz, 

während bei Defekten in der Hypophyse bzw. im Hypothalamus von einer 

sekundären bzw. tertiären Nebenniereninsuffizienz gesprochen wird. 

Klinisch unterscheiden sich die verschiedenen Formen nicht wesentlich, 

obwohl die Ursache bei verschiedenen Drüsen zu suchen ist. 

14 


15 

Rep 

Funktion der Hypophyse Robbins 

Die Bildung der Hormone der Adenohypophyse wird entweder positiv oder negativ reguliert durch 

hypothalamische Hormone (Releasing-Faktoren bzw. Release-inhibiting-Faktoren). 

Die Hypophyse enthält zahlreiche verschiedene Zelltypen, welche die verschiedenen 

(trophischen) Hormone bilden (links). Jedes dieser Hormone zeigt bestimmte Charakteristiken 

bei der Immunhistochemie-Färbung; als Beispiel (rechts) so genannte 

somatotrophe Zellen, d.h. Zellen, die Wachstumshormon (Growth hormone, GH) bilden. 

Hypothalamische Faktoren: 

TRH: Thyrotropin-releasing 

Factor 

PIF: Prolactin-release-inhibiting 

Factor 

CRH: Corticotrophin-releasing 

Factor 

GHRH: Growth Hormone-releasing 

Factor 

GIH: Growth Hormone-releaseinhibiting 

Factor 

GnRH: Gonadotropin-releasing 

Factor 

Adenohypophysenhormone: 

TSH: Thyrotropin 

PRL: Prolaktin 

ACTH: Corticotropin 

GH: Wachstumshormon (GH, 

Somatotropin) 

FSH: Follikel-stimulierendes 

Hormon 

LH: Luteinisierungshormon 


(*) Hypothal.-hypophysäre Störungen Fölsch / Abb 26.4 & Tab 26.1 

16 

Hypothalamische Hormone gelangen entweder 

über das Portalsystem in die (Adeno-)Hypophyse 

(wo sie die Bildung von (Adeno-)Hypophysenhormonen 

regulieren) oder sie werden neuronal in 

die (Neuro-)Hypophyse transportiert, von wo sie 

direkt ausgeschüttet werden können. 

Die mit Störungen der Ausschüttung hypothalamischer 

Hormone und Hypophysenhormonen 

zusammenhängenden Endokrinopathien sind in 

der Tabelle zusammengestellt. 


* Gestörte Vasopressinsekretion Fölsch / Abb 26.7 

Physiologie und Pathophysiologie 

der Vasopressinsekretion 

Sowohl ein Anstieg der Plasmaosmolalität 

als auch ein Abfall 

des Blutdrucks führen zu einer 

verstärkten Vasopressin-(VP)- 

Ausschüttung. Diese bewirkt eine 

vermehrte Rückresorption von 

Wasser aus dem Primärharn des 

Sammelrohrs (antidiuretische 

Wirkung von VP); in hoher 

Konzentration wirkt VP vasokonstriktorisch. 

Ein Diabetes 

insipidus centralis wird meist 

durch hypothalamische Defekte 

oder Verletzung des Hypophysenstiels 

hervorgerufen; bei 

der fehlenden Ansprechbarkeit 

der Niere auf VP handelt es sich 

um einen nephrogenen Diabetes 

insipidus. 

17 

Diabetes insipidus centralis 

Fehlende Vasopressinsekretion: 

trotz erhöhter Plasmaosmolalität ist 

keine Steigerung der Urinosmolalität 

(auf > 200 mosm/kg) möglich. 

Nephrogener Diabetes insipidus 

Unempfindlichkeit des Sammelrohrepithels 

gegenüber Vasopressin 

(Rezeptordefekt): beobachtet 

wird eine Verdünnungsnatriämie, 

Die Urinosmolalität liegt < 300 

mosm/kg. 

V 1 -Rezeptoren bewirken über eine 

Aktivierung des Phosphatidylinositol-Signalweges 

eine Kontraktion 

der glatten Gefässmuskulatur, 

eine Stimulation der 

Prostaglandinsynthese und der 

hepatischen Glykogenolyse. 

V 2 -Rezeptoren vermitteln über 

cAMP die renalen, nicht-vaskulären 

Effekte des Vasopressins 

(Erhöhung der Permeabilität des 

Sammelrohrepithels für Wassermoleküle 

(Rückresorption)). 


18 

(*) Wirkungsweise von Vasopressin (ADH) in der Niere 

Rekapitulation 


19 

(*) Vasopressin-Rezeptor-Typ-2 (V2-R) Mutanten 

Vasopressin-V2-Rezeptor-Mutanten können Diabetes insipidus verursachen 


(*) Hypophysentumoren Robbins 

Oben: Ein nicht-sekretierendes Hypophysen- 

Adenom; diese sind oft grösser als die Hormon 

sekretierenden Adenome. Das Gehirn wird durch 

das Adenom stark bedrängt. 

Unten: Mikroskopisches Bild eines Hypophysenadenoms; 

Verlust der lobulären Struktur. 

20 

Typen von Hypophysen- 

Adenomen: 

1. Hormon-sekretierende 

Adenome: 

• Prolaktinom (30% aller 

Hypophysenadenome) *) 

• GH-Zell-Adenom 

• ACTH-Zell-Adenom 

• TSH-Zell-Adenom 

• LH/FSH-Zell-Adenom 

• Gemischtes Prolaktinom/ 

GH-Zell-Adenom 

2. Nicht-sekretierende 

Adenome (siehe Bild) 

*) Klinik: erhöhte Prolaktin-Spiegel 

im Blut, Amenorrhö, Galaktorrhö, 

Libido-Verlust, Unfruchtbarkeit. 

Ursache für das ungebremste Wachstum 

bestimmter Hypophysenzellen bei einem 

Adenom sind häufig Defekte in der intrazellulären 

Signalkaskade, z.B. eine fehlende 

Down-Regulation des Rezeptors für den entsprechenden 

hypothalamischen Stimulationsfaktor, 

der damit eine Hyperproliferation der 

entsprechenden Zellen und eine exzessive 

Hormonproduktion auslöst. 


21 

Hypophysentumoren 


* Schilddrüsenhormonsynthese Robbins 

22 

Schilddrüsenhormon-Regelkreis 

Die Ausschüttung von TRH (Thyrotropin-releasing hormone) aus 

dem Hypothalamus wird positiv durch Stress, Kälte und 

zirkadiane Stimuli positiv reguliert, durch Glucocorticoide und T 3 

(Rückkoppelung) negativ. TRH stimuliert TSH-(Thyrotropin)produzierende 

Zellen im Hypophysenvorderlappen; durch 

Rückkoppelung durch T 3 und T 4 wird die TSH-Sekretion 

gehemmt. TSH stimuliert in der Schilddrüse die Bildung der 

Schilddrüsenhormone T 3 und T 4 . Die Bildung von T 3 und T 4 

kann auch durch TSH-Rezeptor-stimulierende Antikörper 

ausgelöst werden. Thyreostatika und Jodid hemmen die Bildung 

von T 3 /T 4 . 


Rep Schilddrüsenhormonsynthese Robbins; Fölsch 

Regulation und Feed-back-Kontrolle der Schilddrüsenhormonsynthese 

und Wirkungsweise der Schilddrüsenhormone T 3 & T 4 . 

23 

Schilddrüsenhormonsynthese im Follikellumen am Bürstensaum der 

Schilddrüsenzelle gekoppelt an Thyreoglobulin (Tg); Aufnahme von Tg 

durch die Zelle und Freisetzung von T 3 und T 4 . 


Rep Schilddrüsenhormonsynthese van Holde; Mutschler 

24 

Thyroid Peroxidase 

Die Biosynthese der 

Schilddrüsenhormone 

erfolgt durch Iodeinbau 

(mittels Oxidation des 

Iodids durch die Schilddrüsen-Peroxidase) 

in 

Tyrosinreste des Thyreoglobulins, 

nachfolgender 

Umlagerung und Freisetzung 

von T 3 und T 4 

durch Proteolyse. 

Schilddrüsenhormonsynthese im Follikellumen am Bürstensaum der 

Schilddrüsenzelle gekoppelt an Thyreoglobulin (Tg); Aufnahme von Tg 

durch die Zelle und Freisetzung von T 3 und T 4 . 


(*) Hyper- und Hypothyreose Fölsch / Tab 26.8-10 

25 

Laborbefunde bei Schilddrüsenhormonstörungen 

Ursachen der Hypothyreose 

Bei Hyper- und Hypothyreose 

sind die meisten Organe betroffen: 

Fötale Entwicklung 

Metabolische Effekte 

Kardiovaskuläre Effekte 

Gastrointestinale Effekte 

Effekte auf Bindegewebe und 

Knochen 

Neuromuskuläre und zentralnervöse 

Effekte 

Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel 

Patientin mit Hyperthyreose (weit 

offene Augen mit starrem Blick, wegen 

Überaktivität des ZNS). 

Ursachen der Hyperthyreose 


* Thyroiditis Robbins 

1. Infektiöse Thyroiditis 

Akut oder chronisch, verschiedene Infekte, Halsschmerzen, Fieber etc., meist ohne Veränderungen der Schilddrüsenfunktion. 

2. Hashimoto-Thyroiditis 

Autoimmunkrankheit, mit Reaktionen gegen eine Reihe von 

Schilddrüsenzellantigenen. Auswirkung: progessiver Verlust von 

Schilddrüsenepithelzellen (Thyreozyten), die durch die Einwirkung 

von zytotoxischen CD8 + -T-Zellen, durch Zytokine oder Antikörper 

verloren gehen. Infiltrate mononukleärer Zellen und Fibroblasten 

ersetzen die Thyreozyten. Klinik: langfristig stellt sich eine 

Hypothyreose ein (ggf. zuerst eine transiente Hyperthyreose), 

später oft gefolgt von einem Typ-I-Diabetes. 

26 

3. Subakute Thyroiditis (De Quervain) 

Weniger häufig als die Hashimoto-Thyroiditis; Peak im Alter 

30-50; wie bei allen Schilddrüsenkrankheiten sind Frauen 

auch hier im Verhältnis 3:1 bis 5:1 häufiger davon betroffen. 

Pathogenese: viraler Infekt oder postviraler Entzündungsprozess. 

Klinik: Auftreten plötzlich oder allmähliche Entwicklung; 

Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Fieber, Müdigkeit, 

Anorexie, Myalgie. Vorübergehende (2-6 Wochen) Hyperthyreose, 

gefolgt von einer Hypothyreose (2-8 Wochen). 

Ausheilung in den meisten Fällen. 

Hashimoto-Thyroiditis 

mit dichtem Lymphozyten-Infiltrat 

Subakute Thyroiditis 

mit chronischem Infiltrat von 

Entzündungszellen 


* Thyroiditis Robbins 

27 

4. Graves Disease (Morbus Basedow) 

Autoimmun-Thyroiditis mit klinischen Zeichen einer Hyperthyreose. 

Pathogenese: verschiedene Antikörper können im Serum vorkommen, wie z.B. gegen 

• TSH-Rezeptor (Stimulation des TSH-Rezeptors durch die Antikörper: exzessive Bildung von T 3 / T 4 ) 

• Schilddrüsenperoxisomen 

• Thyreoglobulin 

Klinik: Diffuse Schilddrüsenhyperplasie, Ophthalmopathie, 

Dermatopathie; charakteristische Zeichen einer Hyperthyreose. 

Therapie: Thyreostatika, ablative Therapie, Radiotherapie. 

Weitere Formen von Thyroiditis. 

Diffuse Hyperplasie des Schilddrüsenparenchyms 

beim Morbus Basedow 


* Autonomie; Struma Fölsch / Abb 26.14 & Tab 26.11 

28 

Autonome Schilddrüsenknoten sind benigne 

Neoplasien, deren Sekretion nicht der physiologischen 

Regulation unterliegt. Die Autonomie 

stellt sich in der Technetium-Szintigraphie als 

fokale Anreicherung dar, während das normale 

Schilddrüsengewebe unterdrückt ist. Man kann 

uni- und multifokale Autonomie unterscheiden. 

Ursache einer Hyperthyreose bei älteren 

Menschen ist meist eine Autonomie, die sich in 

einer Knotenstruma entwickelt. 

Ätiologie der euthyreoten Struma 

Eine Vergrösserung der Schilddrüse wird als Struma (Kropf) 

bezeichnet. Die häufigste Ursache für eine Struma ist der Jodmangel, 

der eine inadäquate Schilddrüsenhormonsynthese zur Folge hat. 

Kompensatorisch wird vermehrt TSH ausgeschüttet. Neben TSH 

spielen auch andere Wachstumsfaktoren (z.B. IGF) bei der Genese 

der Struma eine Rolle. Es bildet sich eine Hypertrophie der Zellen 

und später eine Hyperplasie aus (Schilddrüsenfollikelknospen). 

Autonome Areale der 

Schilddrüse können 

schliesslich zu einer 

Hyperthyreose führen. 

Nodulär strukturierte 

Struma 


Pathogenese von 

Schilddrüsenkarzinomen 

29 

Schilddrüsenkarzinome Fölsch / Tab 26.12 

Formen und Häufigkeit der Schilddrüsenkarzinome 

Follikuläres Karzinom Medulläres Karzinom 

Papilläres Karzinom 


(*) Hyperparathyroidismus Robbins 

30 

Überfunktion der Nebenschilddrüsen mit vermehrter Bildung von Parathormon 

(Hyperparathyroidismus) 

• Hyperkalzämie (hohe Kalzium-Spiegel im Blut) 

• Osteoporose 

• Nierensteine 

• Nephrokalzinose 

• Gallensteine 

• Akute Pankreatitis 

Primärer Hyperparathyroidismus 

• Adenome (75-80%) 

• primäre Hyperplasie (10-15%) 

• Nebenschilddrüsenkarzinom (

Rep Insulin Robbins 

Hormonproduktion im Pankreas 

Insulin-Biosynthese und -Sekretion 

31 

Insulin-Wirkung 

Insulin stimuliert den 

tetrameren Insulinrezeptor, 

dessen β- 

Untereinheit (UE) 

dabei autophosphoryliert 

wird und − dank 

der Kinaseaktivität der 

β-UE − verschiedene 

intrazelluläre Insulin- 

Rezeptor-Substrate 

(IRS) phosphoryliert 

(aktiviert). Diese 

aktivieren ihrerseits 

weitere Down-stream- 

Signale wie PI-3K, 

MAP-Kinasen etc. 

Molekularer Mechanismus der Insulin-Wirkung 

Insulin aktiviert die Glykogen- und Proteinsynthese 

sowie die Lipogenese und inhibiert die Lipolyse. 


(*) Diabetes Typ-1 Robbins 

32 

Pathogenese von Diabetes Typ-1 

Stadien bei der Entwicklung eines Diabetes Typ-1 


(*) Diabetes Typ-2 Robbins 

33 

Stadien der Entwicklung eines Diabetes Typ-2 

Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit und Insulin-Resistenz 


* Stufen der Entwicklung eines Diabetes Robbins 

34 

Stadien der metabolischen Störungen, die 

bei Diabetes auftreten und zum diabetischen 

Koma führen. 

Klinische Manifestationen eines Diabetes 

Beispiele: 

• Polyphagie 

• Diabetische Ketoazidose 

• Hyperglykämie 

• Vaskuläre Komplikationen 

• Diabetische Nephropathie 

• Polyurie, Polydypsie 

• Visus-Beeinträchtigung 

• Diabetische Neuropathie 

• Erhöhtes Infektionsrisiko 

• Diabetisches Koma 


* Langzeitkomplikationen bei Diabetes Robbins 

35 


(*) Charakteristiken von Diabetes Typ-1 und -2 Robbins 

36 


(*) Erkrankungen der Nebennierenrinde Fölsch / Abb 26.8 

37 

Steroidhormonsynthese der Nebennierenrinde. Vorstufe aller Steroidhormone ist das Pregnenolon, die weiteren Schritte sind 

innerhalb der Nebennierenrinde und auch innerhalb der einzelnen Zelle kompartimentalisiert. Störungen innerhalb der Synthese 

führen einerseits zum Ausfall unterschiedlicher nachgeschalteter Syntheseprodukte, andererseits durch eine vermehrte ACTH- 

Stimulation zu einem Überschuss der vorgeschalteten Syntheseprodukte. Die einzelnen Enzyme, die bei einem adrenogenitalen 

Syndrom von einem Defekt betroffen sein können, sind in der Abbildung mit Nummern bezeichnet. Der Ausfall eines jeden 

Enzyms führt zu charakteristischen Symptomen und Laborveränderungen. 


(*) Kongenitale Nebennierenhyperplasie Robbins 

38 

Normale Steroidogenese der Nebennierenrinde C-21-Hydroxylase-Defizienz beeinträchtigt die Cortisol- und die Aldosteronbildung. 

Die fehlende Rückkoppelung zur Hypophyse führt zu 

erhöhter ACTH-Produktion, was die Nebennierenhyperplasie erklärt. Es 

wird vermehrt Progesteron und 17-Hydroxyprogesteron gebildet, was 

bei Mädchen zu Virilisierung führt und bei Knaben zu Pubertas praecox 

(adrenogenitales Syndrom). 


(*) Cushing-Syndrom Fölsch / Robbins 

Patientin mit Cushing-Syndrom 

vor und nach der Behandlung (die 

Patientin trägt eine Perücke). 

Bilaterale idiopathische Hyperplasie 

im Vergleich mit normaler 

Nebenniere (oben). Diffuse nodulare 

Hyperplasie von Fasciculata- 

Zellen eines Cushing Patienten. 

39 

Eine übermässige Sekretion von Cortisol 

führt zum Cushing-Syndrom. 

Ursachen 

1. ACTH-produzierende Hypophysenadenome 

2. Nebennierenadenome und -karzinome 

3. Langandauernde Einnahme von Glukokortikoiden 

4. Ektopische ACTH- oder CRF-Produktion 

Typische Charakteristika eines Patienten mit 

Cushing-Syndrom sind das Mondgesicht 

und die bauchbetonte Adipositas sowie die 

abdominalen Striemen. 

Ätiologie des Cushing-Syndroms 

Symptome des Cushing-Syndroms 


40 

Nebennierenrinden-Insuffizienz 

Die Ursache einer primären Unterfunktion der Nebennierenrinde (NNR) liegt in 

der Drüse selbst, während eine sekundäre Unterfunktion auf eine ungenügende 

Stimulation durch ACTH zurückzuführen ist. 

Addison-Krankheit 

Thomas Addison hat 1855 als erster eine Krankheit beschrieben, die durch allgemeine 

Müdigkeit und Schwäche, Übelkeit, Gewichtsverlust, Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, 

Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen etc. charakterisiert ist. 

Im Weiteren weisen betroffene Patienten oft eine verstärkte Pigmentierung in 

der Haut auf, wegen erhöhter POMC-Produktion (Vorläufer für ACTH, MSH). 

Pathogenese: verminderte oder fehlende Produktion von Mineralo- und Glukokortikoiden 

und Androgenen infolge einer gegen NNR-Zellen gerichteten Autoimmunreaktion 

(Mehrzahl der Fälle). Weitere Auslöser können eine Tuberkulose, 

eine NNR-Infektion (bei AIDS), ein primärer NNR-Tumor oder Metastasen 

sein. 

Waterhouse-Friderichsen-Syndrom: massive, lebensbedrohende Veränderungen 

der Nebennieren aufgrund eines Befalls druch hochvirulente Bakterien. 

Addison-Krankheit Robbins 

Autoimmun-Adrenalitis 

NNR-Entzündung, welche zur Addison- 

Krankheit führt. Es bleibt oft nur ein 

Saum von intakten NNR-Zellen unter 

Kapselhülle. Massive Einwanderung von 

mononukleären Zellen, welche zur 

Unterfunktion führt. 


41 

Die wichtigsten Ursachen des primären Hyperaldosteronismus 

Hyperaldosteronismus Robbins 

Nebennierenrinden- 

Adenom mit Aldosteronproduktion 

Nebennieren-Karzinome 

Seltene Neoplasmen, die sich in jedem Alter bilden können; 

invasiv, metastasierend, mittl. Überlebenszeit ca. 2 Jahre. 

Oft Hormonüberproduktion: 

Androgene Glukokortikoide Mineralokortikoide 

Virilismus div. Manifestationen der NNR-Überfunkt. 


42 

Hyperaldosteronismus Fölsch / Abb 26.10 

Pathophysiologie des primären 

Hyperaldosteronismus. Die 

häufigste Ursache ist ein 

Adenom der Nebennierenrinde. 

Das vermehrt ausgeschüttete 

Aldosteron bewirkt 

am distalen Tubulus und dem 

Sammelrohr eine verstärkte 

K + - und H + -Ausscheidung, was 

die oft ausgeprägte Hypokaliämie 

und metabolische 

Alkalose erklärt. Die gleichzeitig 

bestehende verstärkte 

Na + -Rückresorption ist ein 

wichtiger ursächlicher Faktor 

für die Entwicklung der arteriellen 

Hypertonie. 


* Adipositas 

43 

Body Mass Index (BMI) 

Gewicht (kg) 

Grösse x Grösse (m 2 ) 

Normal: 19 − 25 

Obese (adipös): > 30 

Morbidly obese: > 40 

Adipositas (Fettleibigkeit, engl. 

Obesity): Sie steht in direktem 

Zusammenhang mit einer Reihe 

von bedeutenden metabolischen 

Erkrankungen, wie z.B. Diabetes 

Typ-2, Dyslipidämien, kardiovaskuläre 

Erkrankungen, Hypertonie 

und Krebserkrankungen. 

Die Adipositas wird definiert als 

Akkumulation von so viel Fettgewebe, 

dass darob die Gesundheit 

gefährdet wird. Als allgemein 

gebräuchliches Mass für die 

Einteilung von Übergewicht und 

Fettleibigkeit hat sich der sog. 

Body Mass Index (BMI) etabliert: 

der Quotient des Körpergewichts 

dividiert durch das Quadrat der 

Körpergrösse ergibt den BMI 

einer Person. Der normale BMI 

liegt zwischen 19 und 25 kg/m 2 . 

Bei einem BMI wischen 25 und 

30 kg/m 2 spricht man von Übergewicht, 

während ein BMI über 

30 kg/m 2 eine Adipositas anzeigt. 

Patienten mit einer schweren 

Adipositas (BMI >40 kg/m 2 ) werden 

als morbid adipös bezeichnet 

und weisen meist Komorbiditäten 

auf. 


(*) (Dys-)Regulation des Körpergewichts Robbins 

44 

Anabole und katabole Regelkreise werden über hypothalamische Zentren gesteuert 


(*) Regulation des Energiegleichgewichts 

45 

Wichtigste Mechanismen und Faktoren, welche das Energiegleichgewicht steuern 

Lenard NR, Berthoud H-R, Obesity 16 

(Suppl 3): S11-S22, 2008 


46 

Steuerung Energiegleichgewicht / Nahrungsaufnahme 

Schematisches Diagramm mit den wichtigsten Komponenten und Informationsflüssen 

zwischen peripheren und zentralen Regulationszentren, welche das 

Energiegleichgewicht und die Nahrungsaufnahme steuern. 


(Suppl 3): S11-S22, 2008 


47 

Steuerung Energiegleichgewicht / Nahrungsaufnahme 


(Suppl 3): S11-S22, 2008 

Zusammenhang zwischen dem Sensing der Verfügbarkeit von Nahrungsstoffen im Gastrointestinaltrakt und der Kontrolle der 

Nahrungsaufnahme. Wichtige prä- und postabsorptive Signaltransduktionsstellen und Mechanismen für die Erfassung der eingenommenen 

Nahrung und ihrer Komponenten. Die entsprechende Information gelangt ins ZNS, und zwar über vagale und andere 

afferente neuronale Signale (blau punktierte Linien) sowie − via Blutbahn − über endokrine Signale (rote Linien). Spezifische 

Rezeptoren, welche auf vagalen afferenten Neuronen exprimiert werden, sind als Rechtecke dargestellt. Sensor-Mechanismen für 

Glukose, Aminosäuren/Proteine, Lipide/Fettsäuren sind als farbige Quadrate dargestellt. CCK: Cholecystokinin; GHS-R: Ghrelin- 

Rezeptor; GLP-1: Glucagon-like Peptid-1; IL-1: Interleukin-1; PYY: Peptid YY; TNF-α: Tumor-Nekrose-Faktor-α. 


48 

(*) (Dys-)Regulation des Körpergewichts 


(Suppl 3): S11-S22, 2008 

Beteiligte Neuropeptide 

α-MSH: α-Melanotropin 

MC4R: Melanocortin-Rezeptor 

Typ-4 

MCH: Melanin-konzentrierendes 

Hormon 

POMC: Proopiomelanocortin 

CART: Cocain- & Amphetaminreguliertes 

Transkript 

AgRP: Agouti-related Protein 

CRH: Corticotropin-releasing 

Hormon 

Dyn: Dynorphin 

PYY: Peptid YY 

NPY: Neuropeptid Y 

NT: Neurotensin 

Orex: Orexine 

OT: Oxytocin 

TRH: Thyrotropin-releasing 

Hormon 

Hypothalamische Peptid-Regelkreise, welche die Energie-Homöostase und Nahrungsaufnahme kontrollieren. Vereinfachtes Schema 

mit den beiden Neuronenpopulationen im Nucleus arcuatus (NPY/AgRP/GABA und POMC/CART), welche einerseits auf Signale der 

Verfügbarkeit des Energienachschubs reagieren und andererseits Neuronen innerviert, welche das Zusammenspiel des adaptiven 

Verhaltens und von autonomen und endokrinen Prozessen regulieren. GABA: γ-Aminobuttersäure; PVN: Nucleus paraventricularis; 

FA: Freie Fettsäuren; AA: Aminosäuren; BAT: Braunes Fettgewebe; WAT: Weisses Fettgewebe. 


* Erblicher Leptinmangel Farooqi et al., J Clin Invest, 2002 

49 

Effects of r-metHuLeptin on weight in a child with congenital leptin deficiency. (a) Weight of the child compared 

with normal centiles for boys. The arrow indicates the start of r-metHuLeptin therapy. (b) Clinical photographs of 

the child before (height = 107 cm) and 24 months after r-metHuLeptin therapy (height = 124 cm) (reproduced with 

the permission of the child’s parents). 

(a) (b) 

Knabe vor Therapie 

24 Monate 

nach Leptin-Therapie 8-jährig 


Vereinfachte Darstellung: Leptin und Ghrelin 

50 

Langzeitregulation 

des Appetits 

ADIPOZYTEN 

Regulation der Energiebilanz 

LEPTIN GHRELIN 

MAGEN 

APPETIT 

HYPOTHALAMUS 

Kurzzeitregulation 

des Appetits 

APPETIT 


51 

LEPTIN 

? 

Adipositas bei Agouti-Mäusen 

Zusammenhang zwischen Körpergewicht und Haarfarbe: Agouti-Protein, α-MSH und Melanocortin-Rezeptoren 


Agouti; Mutationen im MC4-Rezeptor 

Zusammenhang zwischen Agouti-Überschuss 

bzw. Ausfall des Melanocortin-Rezeptors Typ- 

4 und Übergewicht 

52 

LEPTIN 

ADIPOZYTEN 

HYPOTHALAMUS 

α-MSH 

Energieverbrauch 

MC4-R 

APPETIT 

Nahrungszufuhr 

Agouti 


53 

Mutationen im MC1/MC4-Rezeptor- bzw. POMC-Gen 

• Mutations in POMC cause 

adrenal insufficiency, red 

hair, obesity 

(Krude et al., 1998) 

• Haploinsufficiency at the 

MC4-R linked to obesity 

(2-5% of cases) 

(Yeo et al., 1998; Vaisse et al., 1998) 

• Common obesity linked 

to chromosome 2 

(Comuzzie et al., 1997) 


54 

Adipositas und Mutationen im MC4-R Gen (1) 

Model of homeostatic circuit regulating 

energy balance through the 

melanocortin 4 receptor (MC4R) 

Increased adiposity leads to increased 

leptin production in fat tissue. Leptin 

stimulates neurons in the arcuate 

nucleus of the hypothalamus that 

coexpress the anorexigenic hormones 

melanocyte-stimulating hormone (α- 

MSH, a cleavage product of proopiomelanocortin 

[POMC]) and cocaine- and 

amphetamine-regulated transcript. 

Leptin also inhibits neurons in the 

arcuate nucleus that coexpress the 

orexigenic hormones agouti-related 

protein and neuropeptide Y. The 

neurons in the arcuate nucleus project to 

other regions of the hypothalamus 

(including the paraventricular nucleus 

and the lateral hypothalamic area – 

parafornical area), where α-MSH binds 

to its receptor, MC4R, resulting in an upregulation 

of anorexigenic effectors such 

as corticotropin-releasing hormone 

(CRH) and thyrotropin-releasing 

hormone (TRH) and a down-regulation 

of orexigenic effectors such as melaninconcentrating 

hormone (MCH) and 

orexin. Agouti-related protein acts as an 

antagonist of MC4R. 


55 

Adipositas Obesity and und Mutations Mutationen in the im MC4-R MC4-R Gene Gen (4) (2) 

Two papers in the New Engand Journal of Medicine 

(Mach 20, 2003) suggest that mutations in MC4R are 

strong contributors to the development of hyper-phagiainduced 

morbid obesity. 

Farooqui et al. N Engl J Med 2003; 348: 1085-1095 

These authors describe several codominantly inherited 

mutations that result in a distinct obesity syndrome. 

Growth (A and B) and body composition (C) in subjects with 

melanocortin-4 receptor (MC4R) deficiency. Panel A shows 

growth charts for two children with MC4R deficiency during 

the first year of life, as compared with normal reference values 

in the United Kingdom (2nd, 50th, and 98th percentiles). Panel 

B shows mean (±SD) standard-deviation scores for height at 

different ages in subjects with MC4R deficiency and obese 

subjects with a normal MC4R genotype who were matched for 

age and body-mass index. Panel C shows a 9-year-old boy 

who was homozygous for a mutation in MC4R (left-hand side) 

and his 16-year-old brother, who had a normal genotype 

(right-hand side). 


56 

Adipositas und Mutationen im MC4-R Gen (3) 

Branson et al. N Engl J Med 2003; 

348: 1096-1103 

These authors report a particularly 

strong correlation between MC4R 

mutations and binge-eating disorder 

among patients with severe, 

refractory obesity. 


* LH / FSH und polyzystisches Ovarialsyndrom 

57 

Hormonelle Änderungen 

während des Ovulationszyklus. 

Pfeile: pulsatile 

Sekretion von GnRH, mit 

Plasma-Werten von LH 

(schwarze Linie), FSH 

(punktierte Linie) (oben), 

Östradiol (graue Linie, 

E2), Progesteron (graue 

Linie, P) und Inhibin A 

(gestrichelte Line) und 

Inhibin B (dünne Linie) 

(unten). 

Aus: J.C. Marshall, C.A. 

Eagleson: Neuroendocrine 

aspects of polycystic 

ovary syndrome. 

Endocrinol Metab Clin 

North Am 1999; 28: 295- 

324 


* LH / FSH und polyzystisches Ovarialsyndrom 

58 

PCOS (polycystic ovary syndrome) 

Multifaktorielles Krankheitsbild mit Amenorrhö oder anovulatorischen 

Zyklen und Vergrösserung der Ovarien durch Bildung 

multipler subkapsulärer Zysten (polyzystische Ovarien). 

Ätiologie unbekannt; Zusammenhänge mit LH-Sekretion, 

Insulinresistenz, Übergewicht. 

• Erhöhte LH-Sekretion (Pulsamplitude) 

• Erhöhte LH-Sekretionsfrequenz (Pulsfreqeuenz) 

• FSH normal bis erniedrigt 

• Hyperandrogenämie 

• Amenorrhö 

• Betroffen sind 5-10% der Frauen im gebärfähigen Alter 

Erhöhte LH-Sekretion führt zu vermehrter Androgensynthese 

(Testosteron, Androstendion) und die erniedrigten FSH-Werte 

haben tiefere Östrogenwerte zur Folge. 

Behandlung mit Kontrazeptiva, Anti-Testosteron (Flutamide), 

GnRH-Agonisten; Gewichtsreduktion. 

Erhöhte LH-Sekretion bei PCOS (schraffierter Balken) im Vergleich 

zum Normalzustand (weisse Balken). 


(2) Endokrinopathien / Adipositas Beispiele: 

• Störungen des Hypothalamus-Hypo- Beispiele für Mitbeteiligung der HH-Achse: 

physen-Systems Morbus Cushing, Gigantismus, Akromegalie Diabetes insipi- 

Pubertas praecox, Pubertas tarda, Amenorrhoe dus 

Infertilität, Hyperthyreose, Hypothyreose 

SIADH, Hyperprolaktinämie, Hypopituitarismus 

• Störungen der Schilddrüsenfunktion Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmun- Thyroiditis 

(und der Nebenschilddrüsen) thyreopathien, Autonomie, Struma, Karzinom Struma 

Hyperparathyroidismus 

• Störungen der Pankreas-Funktion Diabetes mellitus Typ-1 und Typ-2 Retinopathie 

• Erkrankungen der Nebennierenrinde Cushing-Syndrom, Hyperaldosteronismus, 

Kongenitale Nebennierenhyperplasie, Neben- Adrenogenitales 

niereninsuffizienz Syndrom 

• (Dys-)Regulation des Körpergewichts Hypothalamische Regelkreise; Signalling aus Leptin 

Fett, Magen; Neuropeptid- / Rezeptordefekte POMC 

• Fettstoffwechselstörungen Chylomicron Retention Disease (M. Anderson) 

Abeta-/Hypobeta-/Hyperbetalipoproteinämie Hyperchole- 

Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie sterinämie 

Chylomikronämie, HDL und Arteriosklerose 

• Metabolisches Syndrom Disequilibrium von Bluttfetten, Hormonen / visze- (Insulinrale 

Fettakkumulation / erhöhter Blutdruck, CVD resistenz) 

59 


* Plasmalipoproteine Fölsch / Abb 25.1 

Stoffwechselwege der 

Plasmalipoproteine 

Chylomikronen transportieren 

Triglyzeride und Cholesterin 

vom Darm zur Leber. Ein Teil 

der Triglyzeride wird im 

Plasma hydrolysiert. Die freigesetzten 

Fettsäuren versorgen 

Muskel und Fettgewebe. 

Die übrigen Triglyzeride 

werden zusammen mit den 

Cholesterinestern in den 

Restpartikeln (Remnants) von 

der Leber aufgenommen. 

Apolipoproteine A-I, B-48, 

B-100, C, E 

Mikrosomales Triglyzerid- 

Transportprotein: MTP 

Lipoproteinlipase: LPL 

Hepatische Lipase: HL 

Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) enthalten Triglyzeride und Cholesterin der Leber. Die freigesetzten Fettsäuren versorgen ebenfalls 

periphere Gewebe wie Muskel und Fettgewebe. Die VLDL-Remnants werden zu etwa 60% von der Leber aufgenommen oder konvertieren durch 

weitere Triglyzeridhydrolyse zu Low-density-Lipoproteinen (LDL). LDL versorgen periphere Gewebe mit Cholesterin, kehren aber zu etwa 70% als 

Überschuss zur Leber zurück. High-density-Lipoproteine (HDL) dienen dem Rücktransport von überschüssigem Cholesterin aus peripheren 

Geweben und Arterienwänden zur Leber, die es zu Gallensäuren verstoffwechseln oder mit der Galle ausscheiden kann. Das Cholesterin wird in 

HDL zunächst von der Lezithin-Cholesterin-Acyl-Transferase (LCAT) verestert. Die Cholesterinester können entweder mittels des 

Cholesterinester-Transfer-Proteins (CETP) auf VLDL und LDL übertragen werden und gelangen mit ihnen zur Leber oder sie werden zusammen 

mit HDL-Partikeln und zum grösseren Teil über den Scavenger-Rezeptor BI selektiv von den HDL durch die Leber aufgenommen. 

60 


(*) Plasmalipoproteine 

61 


* Cholesterin-Transport Voet & Voet 

62 

Plasma-Triazylglyzerin- und -Cholesterin-Transport beim Menschen 

LDL ist der wichtigste Cholesterin- 

Carrier: 

• ca. 1500 Cholesterinester-Moleküle 

• 800 Phospholipid-Moleküle 

• 500 Cholesterin-Moleküle 

• ein Apolipoprotein B-100 (513 kDa) 


(*) Lipoprotein(a) − Lp(a) 

63 

Lipoprotein(a) [Lp(a)] wird im Blut gebildet aus LDL und Apolipoprotein A (Apo A). 

Apo A ist ein Glykoprotein und strukturell verwandt mit Plasminogen, und es wirkt somit hemmend 

auf die Thrombolyse. Lipoprotein(a) akkumuliert in atherosklerotischen Plaques, hemmt dort die 

Bildung von TGF-β (Inhibitor für die Proliferation von glatten Myozyten) und spielt somit eine entscheidende 

Rolle bei atherosklerotischen Umbauprozessen. Seine Plasmakonzentration ist streng 

genetisch kontrolliert; Diät beeinflusst die Plasmaspiegel nur eingeschränkt. 

Krankheiten in Zusammenhang 

mit hohen Lp(a)-Plasmawerten: 

• Koronare Herzkrankheit 

• Cerebrovaskuläre Krankheiten 

• Atherosklerose 

• Thrombosen 

Lp(a) induziert die Rekrutierung von 

Entzündungszellen durch Bindung 

an Integrin Mac-1 auf Leukozyten. 

Lipoprotein(a) − Lp(a) 

Plasmawerte: 

Desirable: 50 mg/dL 

Lipoprotein(a) − Lp(a) 

Struktur: 

Apo A 

kovalent an 

Apo B-100 

des LDL 

gebunden 


64 

Einteilung der 

primären Hyperlipoproteinämien 

Hyperlipoproteinämien Pschyrembel 


65 

Störung der Bildung von Lipoproteinen Fölsch / Abb 25.2 

Die Chylomicron Retention Disease (Anderson-Krankheit) beruht auf einer gestörten 

Sekretion von Chylomikronen durch Enterozyten im Dünndarm. Hypo- und Abetalipoproteinämie 

führen zu verminderter Bildung von Chylomikronen, VLDL und LDL. 

Störung der Bildung von Chylomikronen 

und VLDL 

Mittels des MTP verschmelzen präformierte 

Lipidtröpfchen mit Apolipoprotein B in Enterozyten 

zu Chylomikronen bzw. in Hepatozyten 

zu VLDL. Mutationen des MTP 

verhindern die Bildung von Chylomikronen 

bzw VLDL. Daraus resultiert die rezessiv 

vererbte Abetalipoproteinämie (Bassen- 

Kornfeld-Syndrom). 

Hypocholesterinämie durch Apolipoprotein-B-Mutanten 

Die Leber synthetisiert Apolipoprotein B-100 

(enthält die Gesamtstruktur): es ist in VLDL 

und LDL zu finden. Die Enterozyten produzieren 

das verkürzte Apolipoprotein B-48 (mit 

48% der Struktur von Apolipoprotein B). 

Mutationen von Apolipoprotein B, die die 

Expression eines verkürzten Apolipoprotein B 

zur Folge haben, können zur familiären 

Hypobetalipoproteinämie führen: 

1. Apolipoprotein-Länge

66 

Chylomikronämie durch erniedrigte Lipoprotein-Lipase-Aktivität 

Etwa drei Viertel der Triglyzeride von Chylomikronen 

und VLDL werden in den Kapillaren 

durch Lipoprotein-Lipase (LPL) hydrolysiert. 

Ihre Aktivität hängt von Apolipoprotein-C-II als 

Aktivator ab. 

Mutationen im Gen der LPL haben eine Prävalenz 

von 1:5000 bis 1:10’000. Heterozygot 

beeinträchtigen sie die Lipolyse unterschiedlich 

stark. 

Homozygotie für Mutationen der LPL bzw. 

ihres Aktivators (Apolipoptrotein-C-II) führt 

obligat zur autosomal-rezessiven familiären 

Chylomikronämie. Nach fettreicher Mahlzeit 

können Chylomikronen statt ca. 8 Stunden bis 

zu 2 Tagen im Plasma zirkulieren. Die 

Hypertriglyzeridämie erreicht Werte von 

1’000 bis 15’000 mg/dl mit Ausbildung von 

Lipaemia retinalis (gelbrote Färbung der 

Netzhautgefässe). Die Gesamtcholesterinwerte 

sind normal und steigen erst bei 

Triglyzeridwerten von >2000 mg/dl merklich an. 

Chylomikronämie Fölsch / Abb 25.4 

Bei LPL-Mangel entstehen zuweilen an 

Hautfalten eruptive Xanthome (gutartige 

Geschwulste aus Fibroblasten, Histiozyten und 

Lipidtröpfchen). Ferner häufig zu sehen: 

Hepatosplenomegalie und Pankreatitis, 

begleitet von Bauchschmerz-Attacken. Störungen des intraplasmatischen Katabolismus 

triglyzeridreicher Lipoproteine 


67 

Schematische Darstellung des endogenen und exogenen Fettabbaus bei 

Chylomikronämie 

Chylomikronämie Siegenthaler 

Eruptive Xanthome bei Chylomikronämie 


68 

Überproduktion von Very-low-density-Lipoprotein (VLDL) 

Überproduktion von VLDL Fölsch / Abb 25.3 

Hyperlipidämie durch Synthese von Apolipoprotein B 

Die familiäre kombinierte Hyperlipidämie wird verursacht durch eine 

Apolipoprotein-B-100-Überproduktion (bei normler Triglyzeridsynthese); 

LDL- und/oder VLDL-Plasmakonzentration ist erhöht. Kombinierte Hyperlipidämie 

ist eine der häufigsten Ursachen für Herzinfarkte im mittleren 

Alter. 

Hypertriglyzeridämie durch erhöhte Synthese 

Der sporadischen und familiären Hypertriglyzeridämie liegt eine 

Überproduktion der Triglyzeride in der Leber bei normaler Apolipoprotein-B-100-Synthese 

zugrunde. Die familiäre Form manifestiert sich 

häufig im Jugendalter mit Triglyzeridwerten >1’000 mg/dl, einhergehend 

mit Hepatosplenomegalie, eruptiven Xanthomen und wiederkehrenden 

abdominellen Schmerzattacken, oft Ausdruck einer Pankreatitis. 

Sekundäre Hypertriglyzeridämie durch Überproduktion 

Die Produktion von VLDL und ihren Triglyzeriden unterliegt diätetischen 

und hormonellen Einflüssen. Die Synthese kann direkt oder indirekt durch 

vermehrtes Anfluten von Fettsäuren erhöht werden. 

• Insulin hemmt bereits in niedriger Konzentration die VLDL-Synthese und 

die Lipolyse im Fettgewebe. Hypertriglyzeridämie ist ein sensitives 

Zeichen für Insulinmangel bzw. Insulinresistenz bei ungenügend eingestelltem 

Diabetes mellitus. 

• Erhöhter Alkoholkonsum ist eine der häufigsten Ursachen für eine 

Hypertriglyzeridämie und führt zu individuell sehr unterschiedlich ausgeprägter 

Steigerung der VLDL-Synthese und Hemmung der intraplasmatischen 

Triglyzeridhydrolyse. 

• Östrogene (als Antikonzeptiva oder Hormonsubstitution) steigern die 

VLDL-Synthese. 


Hepatische Aufnahme von VLDL, LDL Fölsch / Abb 25.5a 

Störung der hepatischen Aufnahme triglyzeridreicher Lipoproteine (Teil 1) 

69 

Apolipoprotein-E-Polymorphismen 

beeinflussen das Plasmacholesterin. Im Plasma bilden sich aus 

Chylomikronen und VLDL durch die Hydrolyse der Triglyzeride die 

Restpartikel, Chylomikronen-Remnants (vollständig von der Leber 

aufgenommen) bzw. VLDL-Remnants, die nur zu etwa 60% von der 

Leber aufgenommen werden, während der Rest in LDL konvertiert 

wird. Die Aufnahme durch die Leber wird durch Apolipoprotein E 

(ein 34 kDa Glykoprotein) gesteuert, das polymorph ist und in 3 

Formen E 2 , E 3 , E 4 und zahlreichen weiteren (z.T. seltenen) Varianten 

existiert: 

• Apolipoprotein E 2 : unterscheidet sich von E 3 durch zwei Cys, was 

bei Homozygotie die Aufnahme von Remnants beeinträchtigt, wegen 

defekter Rezeptorbindung ( Remnant-Dyslipidämie); parallel dazu 

wird das Plasmacholesterin wegen unkompetitierter Aufnahme 

von LDL reduziert (es steht mehr LDL-Rezeptor zur Verfügung). 

Details siehe Abb 25.5b. 

• Apolipoprotein E 3 : häufigste Variante (“Normaltyp”) 

• Apolipoprotein E 4 : unterscheidet sich von E 3 durch ein Cys, was 

zu beschleunigter Aufnahme der Remnants durch die Leber führt. 

Dabei reagiert die Leber auf die Cholesterinbelastung mit Suppression 

des LDL-Rezeptors. Dadurch steigt das LDL-Cholesterin um 

10-20 mg/dl und das Arterioskleroserisiko erhöht sich markant. 


70 

Hepatische Aufnahme von VLDL, LDL Fölsch / Abb 25.5b 

Störung der hepatischen Aufnahme triglyzeridreicher Lipoproteine (Teil 2) 

Hyperlipoproteinämie Typ III durch 

exogene Belastung 

Homozygotie für Apolipoprotein E 2 

und ein weiteres Gen oder ein 

exogener Faktor wie Östrogenmangel 

in der Postmenopause oder 

diätetische Belastung lösen eine 

derartige Akkumulation von 

Remnants aus, dass sich aus einer 

Dysbetalipoproteinämie eine familiäre 

Hyperlipoproteinämie Typ III 

(Remnant-Hyperlipidämie) entwickelt 

(gemäss Fredrickson). 

Dabei sind Cholesterin und Triglyzeride 

im Plasma gleichermassen 

erhöht. Bei Männern manifestiert sich 

die Krankheit zwischen dem 20. und 

40. Lebensjahr, bei den Frauen i.a. 

nach der Menopause. Als Begleiterscheinung 

oft Xanthome sowie 

erhöhtes Risiko für Arteriosklerose, 

koronare Herzkrankheit, arterielle Verschlusskrankheiten. 


71 

Tuberöse Xanthome bei familiärer 

Dysbetalipoproteinämie 

Dysbetalipoproteinämie Siegenthaler 

Schematische Darstellung des exogenen und endogenen Fettabbaus bei familiärer 

Dysbetalipoproteinämie (aufgrund einer Mutation im Apolipoprotein E) 


72 

Genetische Fettstoffwechselstörungen entsprechend der 

Klassifizierung von Frederickson (s. auch Tabelle Bild 66) 

Hypercholesterinämie Siegenthaler 

Verschiedene Defekte als Ursache für die familiäre Hypercholesterinämie 


(*) Hypercholesterinämie Fölsch / Abb 25.6a 

73 

Gestörter Katabolismus der Low-density-Lipoproteine (LDL; Teil 1) 

Hypercholesterinämie durch defekte LDL-Rezeptoren 

Etwa 150 genetische Defekte (Punktmutationen, Insertionen, Deletionen) 

des LDL-Rezeptors sind bekannt: 

• Null-Allele vermitteln keine Synthese des LDL-Rezeptors 

• gestörter Transport des LDL-Rezeptorproteins aus dem endoplasmatischen 

Retikulum in den Golgi-Apparat beeinträchtigt die 

Glykosylierung 

• verminderte Affinität für LDL 

• defekte Lateralbewegung des LDL-Rezeptors in der Zellmembran 

in die coated pits 

• defekte Internalisierung von Rezeptoren und LDL in die Zelle 

Die familiäre Hypercholesterinämie mit heterozygotem Defekt 

tritt mit einer Häufigkeit von 1:500 auf. Die schwere homozygote 

Form ist mit einer Frequenz von 1:1’000’000 selten; hier steht für 

die Aufnahme von LDL nur der sog. Scavanger-Pathway offen, 

was die Clearance-Kapazität auf nur 15% der Plasma-LDL pro Tag 

reduziert. Das Plasma-Cholesterin erreicht etwa 600 mg/dl. 

Homozygote entwickeln bereits im Säuglingsalter Arteriosklerose. 

Die Hypercholesterinämie beruht auf verminderter Aufnahme 

von VLDL-Remnants durch die Leber aufgrund der defekten LDL- 

Rezeptoren. Dadurch werden vermehrt VLDL-Remnants in LDL 

umgewandelt, die ihrerseits ebenfalls verzögert aufgenommen 

werden. - Bis zum 60. Lebensjahr erleiden 85% der heterozygoten 

Männer und 50% der Frauen einen Herzinfarkt. 


(*) Hypercholesterinämie Fölsch / Abb 25.6b 

74 

Hypercholesterinämie durch Apolipoprotein-B-Mutanten (s. Abb 25.6a) 

Gestörter Katabolismus der Low-density-Lipoproteine 

(LDL; Teil 2) 

Hypercholesterinämie aufgrund Prädisposition 

und Ernährung (s. Abb 25.6b) 

Die polygene Hypercholesterinämie ist für den 

grössten Teil der Cholesterinerhöhungen (±80%) 

und die hohe Rate arteriosklerotischer Herz- 

Kreislauferkrankungen verantwortlich. Die molekularen 

Ursachen sind weitgehend unbekannt, 

doch dürften bei der Prädisposition verschiedene 

Faktoren mitverantwortlich sein: Veränderungen 

von regulierenden Enyzmen, Transferfaktoren, 

Bindungsproteinen etc. 

Bei der durch diätetische Belastung ausgelösten 

Hypercholesterinämie ist der Grund in der 

vermehrten Aufnahme von gesättigten Fettsäuren 

und Cholesterin zu suchen, auf Kosten von einfach 

und mehrfach ungesättigten Fettsäuren und 

Mangel an Ballaststoffen. So ist in den westlichen 

Industrienationen der durchschnittliche Cholesterinwert 

auf ca. 220 mg/dl angestiegen, verglichen 

mit 160 mg/dl in asiatischen und mediterranen 

Gegenden. 

Apolipoprotein-B-100-Mutanten beim familiären Apolipoprotein-B-Defekt weisen eine erniedrigte Affinität zum LDL-Rezeptor auf. 

Bei heterozygoten Trägern findet sich im Plasma etwa 1/3 LDL mit intaktem und 2/3 mit defektem Apolipoprotein B-100. Die 

therapeutischen Effekte von Statinen (HMG-CoA-Reduktasehemmer) ist eingeschränkt. 


* LDL und LDL-Rezeptor 

75 

Low Density Lipoprotein (LDL) Metabolismus 

Klassifikation von LDL-Rezeptor-Mutationen 


* LDL und LDL-Rezeptor 

76 

LDL-Rezeptor und Cholesterinmetabolismus 


(*) Hypercholesterinämie 

77 

Oben: Xanthelasma = hellgelbe Platten im Bereich der 

Augenlider, durch Cholesterinablagerungen in Speicherzellen 

bedingt; in jungem Alter praktisch immer Folge einer 

Hyperlipoproteinämie des Typ II, in höherem Alter häufig 

unabhängig von einer Fettstoffwechselstörung (harmlos; 

Laserchirurgie). 

Rechts: Xanthom = gelber Knoten in der Haut, durch 

lokale Lipideinlagerung in Speicherzellen (z.T. Schaumzellen) 

bedingt (keine entzündliche Reaktion). Xanthome 

sind ein spezifisches Symptom von Hyperlipoproteinämien; 

z.T. spontane Rückbildung mit der Normalisierung 

der Serumlipide. (Oben: tuburöses Xanthom; unten: 

Sehnenxanthom) 


(*) HDL und Arteriosklerose Fölsch / Abb 25.7 

78 

In der Regel schützen hohe HDL-Spiegel vor Arteriosklerose, während niedrige HDL-Spiegel das atherogene Potential anderer 

Lipoproteine wie LDL erhöhen. Letztlich ist aber nicht die Konzentration, sondern die Funktion der HDL im Cholesterin-Rücktransport 

entscheidend. Der häufigste Grund für niedrige HDL-Spiegel ist die inverse Beziehung zur Hypertriglyzeridämie. 

Beim Rücktransport der Cholesterinester 

zur Leber nehmen 

die HDL im Austausch Triglyzeride 

und Phospholipide auf 

und konvertieren dadurch von 

den kleineren, dichteren HDL 3 

zu den grösseren und leichteren 

HDL 2 . Triglyzeride und 

Phospholipide werden durch 

hepatische Lipase hydrolysiert, 

sodass die HDL regenerieren 

und erneut Cholesterin für den 

Rücktransport zur Leber aufnehmen 

können. Die Leber ist 

das einzige Organ, das Cholesterin 

als solches oder katabolisiert 

zu Gallensäuren mit der 

Galle ausscheiden kann. 

Hypertriglyzeridämie bedingt 

niedriges HDL-Cholesterin, das 

durch verstärkten CETP-vermittelten 

Austausch von Cholesterinestern 

der HDL gegen 

Triglyzeride und Phospholipide 

der VLDL zustande kommt. 

HDL-mediierter Cholesterin-Rücktransport zur Leber 


79 

HDL und Arteriosklerose Nat Drug Disc 2008; 7: 143-155 

Apolipoprotein A-1 (Apo A1) secreted 

by the liver and intestine combines with 

phospholipids to form small, discoidal 

pre-β-1 high-density lipoproteins (HDL) 

that can bind cholesterol (a). Pre-β-1 

HDL is converted into small, discoidal α- 

4 HDL by the efflux of cellular free 

cholesterol (FC) (from macrophages in 

the arterial wall, for example) by the 

ABCA1 (or ABCG1) transporters (b). This 

cholesterol is then esterified by lecithin– 

cholesterol acyl transferase (LCAT) (c). 

The movement of cholesteryl ester (CE) 

to the core of the HDL particle converts 

the α-4 HDL into larger α-2 and α-3 

HDL. Lipoprotein lipase (LPL) hydrolyses 

the triglyceride (TG) carried on TG-rich 

lipoproteins (TRL) to provide surface 

components (phospholipids, FC and 

apolipoproteins) to the HDL particle (d). 

TG from TRL is exchanged for CE on HDL 

through cholesterol ester transfer 

protein (CETP), resulting in the 

formation of pre-α and pre-α-1 HDL (e). 

The plasma enzymes hepatic lipase (HL), 

endothelial lipase (EL) and secretory 

phospholipase A2 (sPLA2) hydrolyse and 

remove PL from the newly formed HDL, 

converting α-1 HDL into α-2 HDL with 

recycling of surface APOA1 protein (f). 

The liver then takes up CE from HDL, by 

scavenger receptor-B1 (SCRB1) (g) and 

recycling of the surface components of 

HDL. The final step of RCT is the 

catabolism of free APOA1 and pre-β-1 

HDL by the kidney with excretion in the 

urine (h). 


Behandlung von Hypercholesterinämien *) 

• HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren: Statine 

3-Hydroxy-3-methyl-glutaraldehyd-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitoren 

*) Wichtig sind natürlich auch diätetische Massnahmen und körperliche Bewegung 

80 


81 

Behandlung von Hypercholesterinämien ff 

• Anionentauscher Colestipol binden Gallensäuren und unterbrechen den enterohepatischen 

Colestyramin Kreislauf, sodass die intrazelluläre Cholesterinkonz. in der Leber 

sinkt und vermehrt LDL aus dem Blut aufgenommen wird 

• Probucol beeinflusst den LDL-Stoffwechsel aufgrund antioxidativer Eigenschaften 

und fördert Abtransport von LDL; senkt LDL und HDL 

• Sitosterol Cholesterin-ähnliches Phytosterol 

• Nikotinsäurederivate Pyridylmethanol hemmen Triacylglycerollipasen und somit die Lipolyse. In der 

Leber werden weniger VLDL/LDL gebildet. Aktivierung der LPL 

• Fibrinsäure-Derivate wirken über Clofibrinsäure. Werden 

auch eingesetzt zur Behandlung von 

Hypertriglyzeridämien. Stimulieren die 

LPL-Aktivität, inhibieren Cholesterin- 

und Gallensäure-Synthese, steigern die 

Sekretion von Cholesterin in die Galle, 

induzieren LDL-Rezeptoraktivität 

Strukturformel einiger Fibrinsäure- 

Derivate 


82 

Insulinresistenz Shoelson et al, JCI 116, 2006 

Die Ausbildung einer Insulinresistenz steht in Zusammenhang 

mit einem Entzündungszustand 

Adipositas und übermässige Menge an Nahrungsfetten aktivieren - 

neben anderen Input-Signalen - den IKKβ/NF-κB-Signalweg (ΙκB- 

Kinase-β/NF-κB) und den JNK-Signalweg (Janus-Kinase) in Adipozyten, 

Hepatozyten und Makrophagen. Dabei werden TNF-Rezeptoren, 

IL-1-Rezeptoren, Rezeptoren für “advanced glycosylation end 

products” (RAGE) und Toll-like-Rezeptoren aktiviert. Die Adipositasinduzierte 

Aktivierung von IKKβ führt zu einer Translokation von NF-κB, 

was eine erhöhte Expression von Entzündungsmarkern auslöst und die 

Grundlage für die Insulinresistenz bildet. Salicylate, TZDs und Statine 

hemmen diese Aktivierung. 

Mechanismen der Auslösung einer Entzündung im Fettgewebe 


83 

Insulinresistenz Shoelson et al, JCI 116, 2006 

Mögliche Mechanismen einer durch Adipositas induzierten Entzündung in der Leber 

Die gesunde Leber hat ein breites Repertoire von Zellen, welche an inflammatorischen und Immunantworten beteiligt sind, wie 

z.B. hepatische Makrophagen (Kupffer-Zellen), B- und T-Zellen, NK- und NKT-Zellen (natürliche Killerzellen), DC-Zellen 

(dendritische Zellen), sinusoidale Endothelzellen, hepatische Sternzellen und Hepatozyten. Hepatische Steatose und Adipositas 

werden begleitet durch eine Aktivierung von Entzündungssignalen. Proinflammatorische Zytokine und freie Fettsäuren (FFAs), 

welche entweder aus der Leber stammen, als Antwort auf eine Steatose, oder aus dem abdominalen (viszeralen) Fett, 

aktivieren Kupffer-Zellen. Gleichzeitig wird die Zahl der regulatorischen NKT-Zellen reduziert. 


(*) Insulinresistenz Shoelson et al, JCI 116, 2006 

84 

Zusammenspiel von Entzündungsprozessen im Fettgebe, der Leber und im Muskel sowie in den Gefässen 

Zunehmende Adipositas aktiviert Entzündungsprozesse im Fettgewebe und in der Leber, was eine erhöhte Produktion von 

Zytokinen und Chemokinen zur Folge hat; Zellen des Immunsystems (Monozyten, Makrophagen) wandern in die 

Entzündungsgebiete ein, was zusammen mit allen andern Stimuli zur Insulinresistenz führt. Leber: Zytokine und Lipide aus dem 

abdominalen Fettgewebe gelangen über das Portalsystem in die Leber, lösen eine Entzündung aus und tragen mit deren 

systemischen Verbreitung zur Insulinresistenz bei. Fettgewebe: Proinflammatorische und proatherogene Mediatoren aus dem 

Fettgewebe (und der Leber) führen zu einer systemischen Entzündungsneigung, was eine Insulinresistenz im Skelettmuskel 

und/oder eine Atherogenese im Gefässsystem auslösen kann. 


(*) Metabolisches Syndrom 

85 

Bereits 1923 wurde die Kombination von Bluthochdruck, erhöhten Blutzuckerwerten und Gicht zu einem «Syndrom» zusammengefasst. 

Die auch als «Syndrom X» oder «deadly quartet» bezeichnete Kombination kardiovaskulärer Risikofaktoren hat unterdessen 

mehrmals ihren Namen geändert und ist mit weiteren Stoffwechselabnormitäten ergänzt worden. Gemäss den Richtlinien des 

amerikanischen National Cholesterol Education Program von 2001 umfasst der 1998 von der Weltgesundheitsorganisation als 

metabolisches Syndrom (metabolic syndrome) bezeichnete Symptomkomplex die bauchbetonte Fettleibigkeit, eine typische 

Konstellation der Blutfette, einen erhöhten Blutdruck sowie einen im nüchternen Zustand erhöhten Blutzuckerwert. Erfüllt eine 

Person mindestens drei dieser Kriterien, leidet sie an einem metabolischen Syndrom. Weitere Zeichen können eine Mikroalbuminurie, 

Veränderungen der Blutgerinnung, vermehrt im Blut zirkulierende Entzündungseiweisse, Leberveränderungen oder erhöhte 

Harnsäurewerte sein. Laut neuesten Schätzungen weist rund ein Viertel der westlichen Bevölkerung Zeichen eines metabolischen 

Syndroms auf, wobei dessen Häufigkeit mit dem Alter ansteigt. 

Insulin-Resistenz, metabolisches Syndrom und Arteriosklerose 

hängen mit einem reduzierten Spiegel von 

Adiponektin zusammen. 

Genetische Faktoren oder Änderungen des Life-Styles 

(hohe Nahrungsfette, sitzende Tätigkeit/Lebensweise) 

führen zu einer Verminderung der Sekretion von 

Adiponektin. Dies ist eine wichtige Voraussetzung für die 

Ausbildung von Insulin-Resistenz, Typ-2-Diabetes (T2D) 

und dem metabolischen Syndrom. Dabei wird indirekt, aber 

durch die Verminderung von Adiponektin auch direkt, die 

Arteriosklerose gefördert. 


86 

Metabolisches Syndrom 

Schematische Übersicht der Effekte von Hormonstörungen auf den Metabolismus des Fettgewebes beim metabolischen 

Syndrom 

Links: Cortisol und Insulin induzieren die Expression von Lipoprotein-Lipase (LPL), worauf mehr Triglyzeride (TG) gebildet und in die 

Zellen einströmen können. Mitte: Wachstumshormon (GH) inhibiert LPL und stimuliert die Lipolyse (die TG-Lipase wird aktiviert). 

Rechts: Testosteron amplifiziert diesen Effekt und führt zu einer Erhöhung der Zahl der Androgenrezeptoren. FFA: freie Fettsäuren. 


(*) Metabolisches Syndrom 

87 

Gleichgewicht zwischen 

Hormonen, welche die viszerale 

Fettbildung stimulieren 

(Insulin, INS; Cortisol, 

CORT), und Hormonen, die 

das viszerale Fett abbauen 

(Testosteron, T, Wachstumshormon, 

GH), unter verschiedenen 

(patho-) physiologischen 

Bedingungen. 

Erhöhte Sekretion 

von Cortisol und 

Insulin in Kombination 

mit niedrigem 

Wachstumshormon 

(GH) und verminderter 

Bildung von 

Sexualsteroiden 

führt zur Akkumulation 

von viszeralem 

Fett. 

Viszerales Fett enthält kleinere Fettzellen mit mehr Rezeptoren für Cortisol und 

Testosteron, während subkutanes Fett grössere Adipozyten enthält.

Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 2 Lektion 8 8.11.10 ... - Alex Eberle

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