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Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Jahrestagung und Exkursionen<br />

der <strong>Deutsche</strong>n <strong>Gesellschaft</strong> <strong>für</strong> <strong>Moor</strong>- und Torfkunde<br />

14. - 17. September 2011, Meppen<br />

Molekulare Wirkungen der<br />

seriellen Heiltorfhyperthermie<br />

Uwe Lange<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie,<br />

Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Universität Gießen<br />

Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim


Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Vortragsgliederung<br />

• Neue Evidenz zur Thermotherapie<br />

• Molekulare Wirkungen serieller Heiltorfapplikation – was<br />

gibt es dazu?<br />

• Vergleichende Studie zur molekularen Wirkung der<br />

seriellen Heiltorfapplikation bei degenerativen und<br />

entzündlich-rheumatischen Erkrankungen während des<br />

REHA-Aufenthaltes<br />

• Zusammenfassung<br />

• Fazit


Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Neue und faszinierende Erkenntnisse<br />

Neue Evidenz zur Thermotherapie<br />

Einfluss auf das Zytokinmilieu bei rheumatischen<br />

Erkrankungen möglich!<br />

TNFα IL-1 IL-6<br />

löslicher TNF<br />

Rezeptor<br />

IL-4<br />

IL-10<br />

IL-11<br />

IL-1 RA<br />

proinflammatorisch antiinflammatorisch


Methodik:<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Tarner I, Müller-Ladner U, Uhlemann C, Lange U.<br />

The effect of mild whole-body hyperthermie on systemic levels of<br />

TNF-α, IL-1β, and IL-6 in patients with ankylosing spondylitis.<br />

Clin Rheumatol 2009;28:397-402<br />

24 Patienten: 12 Patienten mit einer AS und 12 gesunden Probanden<br />

(Durchschnittsalter 34 Jahre)<br />

serielle Applikation von 9 Überwärmungsbäder (40°C) im Abstand von 3<br />

Tagen in den frühen Morgenstunden bis <strong>zum</strong> Erreichen einer<br />

Körpertemperatur von 38,5°C sublingual (Dauer des Bades ca. 50<br />

Minuten)<br />

Messungen beim letzten Ü-Bad: vorher, nach 1, 6 und 24 Stunden<br />

Bestimmung der Plasmazytokinspiegel von TNF-α, Interleukin 1-β und<br />

Interleukin 6


TNF-alpha Serumspiegel + SD [pg/ml]<br />

100<br />

90<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

18<br />

16<br />

14<br />

12<br />

10<br />

8<br />

6<br />

4<br />

2<br />

0<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

p = 0.002 p = 0.002<br />

p = 0.002 p = 0.002<br />

baseline 1h 6h 24h<br />

p = 0.002<br />

p = 0.005<br />

baseline 1h 6h 24h<br />

Zeitpunkt<br />

p = 0.002<br />

p = 0.002<br />

AS Patienten gesunde Vergleichsgruppe<br />

IL-1beta Serumspiegel + SD [pg/ml]<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

p = 0.002<br />

baseline 1h 6h 24h<br />

Tarner I, Müller-Ladner U, Uhlemann C, Lange U.<br />

The effect of mild whole-body hyperthermie on<br />

systemic levels of TNF-α, IL-1β, and IL-6 in<br />

patients with ankylosing spondylitis.<br />

Clin Rheumatol 2009;28:397-402<br />

Senkung der pro-inflammatorischen<br />

Zytokine baseline vs. nach 24 Stunden:<br />

TNF-α um 50%,<br />

IL-1 beta um 40% und<br />

IL-6 um 43%


Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

• Die Hypothese einer „Wärme-Stress-Reaktion“ durch<br />

milde Ganzkörperhyperthermie im Überwärmungsbad<br />

konnte bisher nicht bestätigt<br />

(Lange et al. Phys med Rehab Kuror 2005;15:44-7)<br />

Somit scheint nach derzeitigem wissenschaftlichen<br />

Kenntnisstand der durch eine systemische milde<br />

Hyperthermie hervorgerufene Besserungseffekt bei<br />

ankylosierender Spondylitis durch Modifizierung des<br />

pro-inflammatorischen Zytokinmilieus bedingt zu<br />

sein.


Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Weitere Evidenz zur Thermotherapie –<br />

Wärmetherapie<br />

• Patienten mit Arthrosen zeigen unter balneotherapeutischen Anwendungen<br />

eine Beeinflussung der TNF-α-Plasmaspiegel<br />

(Tütüncü et al. Phys Rehab Kur Med 1996; 6:80-82)<br />

• Serielle Radonstollenbehandlung (9 Anwendungen in 3 Wochen) zeigen bei<br />

ankylosierender Spondylitis im Vgl. zu Arthrosepatienten eine signifikante<br />

Schmerzlinderung (bis zu 3 Monaten anhaltend!), sign. Verbesserung vom<br />

BASDAI, BASFI und BAS-G<br />

(Kürten B et al. Phys Med Rehab Kuror 2010; 20:225, A18)<br />

• und auf zentrale Zytokine des Knochenmetabolismus („osteoanaboler Effekt“)<br />

(Lange et al. Osteologie 2011; Suppl.1:S54, P30)<br />

• Serielle wassergefilterte Infrarot-A-Therapie erbringt bei Patienten mit<br />

Arthritis/Spondylitis psoriatica eine sign. Schmerzlinderung (bis 3 Monate<br />

anhaltend), Verminderung der NSAR-Medikation, sign. Abfall<br />

proinflammatorischer Zytokine und Rückgang von Psoriasiseffloreszenzen<br />

(Schwab et al. Phys Med Rehab Kuror 2010; 20:229, A34)


Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Tollundmann:<br />

berühmteste <strong>Moor</strong>leiche, über 2000 J. alt.<br />

Verbirgt sich außer<br />

angsterfüllender Fantasien im<br />

Heiltorf eine<br />

gesundheitsfördernde Wirkung<br />

auf molekularer Ebene?


Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Molekulare Wirkungen serieller Heiltorfbäder (HB)<br />

und –packungen (HP)<br />

• HB beeinflussen Nitritoxid (NO)- und Myeloperoxidase-Serumspiegel bei<br />

Arthritis-Patienten (Bellometti et al. Int J Clin Pharmacol Res 2000)<br />

→ „Modulation des Inflammationsprozesses“<br />

• HB beeinflussen die Produktion von MMP-8 und MMP-9 bei Osteoarthrose<br />

(Bellometti et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005)<br />

→ „anti-destruktive Knorpelwirkung“<br />

• HP erniedrigen Serum-Rezeptoren von TNF-α bei Osteoarthrose<br />

(Bellometti et al. Int J Tissue React 2002)<br />

→ „Modulation des Inflammationsprozesses und der Knorpeldegradation“<br />

• HP reduzieren Prostaglandin E2, Leukotrien B4, IL-1, TNF- α und erhöhen<br />

Insulin-growth-Factor 1 (IGF-1) bei Osteoarthrose<br />

(Bellometti et al. J Investig Med 1997 + 1998; Clin Chim Acta 1997)<br />

→ „protektiver Knorpeleffekt“


Fragestellung<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Molekulare Wirkungen der seriellen Heiltorfapplikation<br />

a) mittels Bäder (n = 22) und Packungen (n = 37) bei Patienten mit<br />

degenerativen Veränderungen am Bewegungssystem bzw.<br />

b)mittels Bäder bei Patienten mit degenerativen (n = 22) und<br />

entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (n = 21, im<br />

subakuten/chronischen Stadium)<br />

Erwartetes Ergebnis<br />

Vor dem Hintergrund von bisherigen Studien zur seriellen<br />

Thermotherapie bei Patienten mit degenerativen und<br />

entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wird ein Einfluss<br />

auf das Zytokinnetzwerk durch die iterative<br />

Heiltorfapplikation vermutet.


Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Methodik - Patientendaten<br />

1. Gruppe: Patienten mit degenerativen Veränderungen und Bäderapplikation<br />

n = 22 12 Frauen, 10 Männer, Ø-Alter 50 Jahre<br />

mit Gonarthrose und / oder Coxarthrose<br />

stabile NSAR-Medikation, keine Prednisolongabe<br />

2. Gruppe: Patienten mit degenerativen Veränderungen und Packungen<br />

n = 37 29 Frauen, 8 Männer, Ø-Alter 66 Jahre<br />

mit Gonarthrose und / oder Coxarthrose<br />

stabile NSAR-Medikation, keine Prednisolongabe<br />

3. Gruppe: Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und Bäderappl.<br />

n = 21 12 Frauen, 9 Männer, Ø-Alter 53 Jahre<br />

17x RA, 4x ASP<br />

keine Biologika-Therapie! Prednisolon max. 5 mg/die; stabile<br />

NSAR-Gabe


Heiltorf- (<strong>Moor</strong>brei-)bäder<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Methodik – Heiltorfapplikationen (mind. 9 x während der REHA)<br />

140 kg Frischtorf in 200 –Liter-Wanner<br />

mit 70 L Wasser (Vollbad)<br />

Dauer: 20-30 Minuten<br />

Temperatur: 44-46°C (Überwärmungsbad)<br />

Konsistenz nach Quentin‘schen Schriftprobe<br />

Heiltorf-(<strong>Moor</strong>-)Packung<br />

Teilpackungen / Ganzpackungen<br />

pastenartiges Auftragen, 3-5 cm dicke<br />

Schicht und mit Tüchern abgedeckt<br />

Packungstemperatur: 42-47°C<br />

Dauer: 20-40 Minuten


Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Methodik<br />

• die Patienten wurden zufällig auf Bäder oder Packungen zugeordnet<br />

• Ausschlusskriterien: Biologika-Therapie mit Einfluss auf das Zytokinnetzwerk<br />

oder vorliegende Kontraindikation(en) <strong>für</strong> die geplante Therapieform<br />

• alle Patienten erhielten eine vergleichbare Schmerzmedikation (NSAR), in der<br />

Gruppe mit entzündlich-rheumatischer Erkrankung war max. eine<br />

Prednisolondosis von 5 mg/die erlaubt; alle Patienten erhielten eine<br />

vergleichbare differenzialindikative Komplextherapie<br />

• Outcomeparameter:<br />

Akut-Phase-Reaktanten: BSG, CRP<br />

proinflammatorische Zytokine: [TNF-α], IL-1β<br />

antiinflammatorische Zytokine: IL-10, [IL-4]<br />

• Messzeitpunkte: vor Therapiebeginn und nach serieller Applikation von<br />

durchschnittlich 9 Behandlungen


[pg/ml]<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

* p-Wert (p < 0,001); Wilcoxon-Test auf Unterschiede zwischen den Zeitpunkten vor und nach serieller Therapie


[pg/ml]<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

* p-Wert (p < 0,001); Wilcoxon-Test auf Unterschiede zwischen den Zeitpunkten vor und nach serieller Therapie


[pg/ml]<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

* p-Wert (p < 0,001); Wilcoxon-Test auf Unterschiede zwischen den Zeitpunkten vor und nach serieller Therapie


[pg/ml]<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

* p-Wert (p < 0,001); Wilcoxon-Test auf Unterschiede zwischen den Zeitpunkten vor und nach serieller Therapie


Akut-Phase-Reaktanten<br />

CRP vor Therapie (mg(dl)<br />

CRP nach serieller Th.<br />

BSG vor Therapie<br />

(mm/1h)<br />

BSG nach serieller Th.<br />

pro- und<br />

antiinflammatorische<br />

Zytokine<br />

IL-1β vor Therapie<br />

IL-1β nach serieller Th.<br />

IL-10 vor Therapie<br />

IL-10 nach serieller Th.<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Vergleich <strong>Moor</strong>bäder<br />

entzündl. rheumatische<br />

Erkrankungen<br />

(n = 21; Median)<br />

0,5<br />

0,5<br />

11<br />

10<br />

1<br />

0,76 *<br />

8,6<br />

10,4*<br />

degenerative<br />

Erkrankungen<br />

(n = 22; Median)<br />

0,5<br />

0,5<br />

8<br />

9<br />

0,8<br />

0,7 *<br />

6,9<br />

9,6 *<br />

Gruppenunterschiede<br />

(Mann-Whitney-Test)<br />

* p-Wert (p < 0,001); Wilcoxon-Test auf Unterschiede zwischen den Zeitpunkten vor und nach serieller Therapie<br />

n.s.<br />

n.s.<br />

n.s.<br />

n.s.<br />

n.s.<br />

n.s.<br />

n.s.<br />

n.s.


Akut-Phase-Reaktanten<br />

CRP vor Therapie<br />

(mg(dl)<br />

CRP nach serieller Th.<br />

BSG vor Therapie<br />

(mm/1h)<br />

BSG nach serieller Th.<br />

pro- und<br />

antiinflammatorische<br />

Zytokine<br />

IL-1β vor Therapie<br />

IL-1β nach serieller Th.<br />

IL-10 vor Therapie<br />

IL-10 nach serieller Th.<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Vergleich <strong>Moor</strong>bäder – <strong>Moor</strong>packungen<br />

bei degenerativen Gelenkveränderungen<br />

degenerative<br />

Erkrankungen<br />

Packungen<br />

(n = 37; Median)<br />

0,7<br />

0,5<br />

25<br />

18 **<br />

4,8<br />

3,3 *<br />

8,1<br />

14,3 *<br />

degenerative<br />

Erkrankungen<br />

<strong>Moor</strong>bäder<br />

(n = 22; Median)<br />

0,5<br />

0,5<br />

8<br />

9<br />

0,8<br />

0,7 *<br />

6,9<br />

9,6 *<br />

Gruppenunterschiede<br />

(Mann-Whitney-Test)<br />

p < 0,008<br />

n.s.<br />

p < 0,001<br />

p < 0,007<br />

p < 0,001<br />

p < 0,001<br />

p-Wert (* p < 0,001 und ** p < 0,01); Wilcoxon-Test auf Unterschiede zwischen den Zeitpunkten vor und nach serieller Therapie<br />

n.s.<br />

n.s.


Zusammenfassung<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

1.Sowohl Heiltorfbäder als auch Heiltorfpackungen beeinflussen im multimodalen<br />

REHA-Konzept das proinflammatorische Zytokinmilieu:<br />

- mit signifikanten Abfall des proinflammatorischen Zytokins IL-1β und<br />

- signifikanter Erhöhung des antiinflammatorischen Zytokins IL-10<br />

(Erstbeschreibung!), was auf eine Modulation des inflammatorischen Prozesses<br />

hindeutet. Dieses Resultat zeigt sich sowohl bei degenerativen als auch entzdl.<br />

rheumatischen Krankheitsbildern bei konstanter Medikation.<br />

2.Bei den Akut-Phase-Reaktanten ließ sich unter der seriellen Behandlung mit<br />

Heiltorfbädern und Heiltorfpackungen keine signifikanten Änderungen<br />

objektivieren, was darauf hinweist, dass die Behandlungen bei korrektem<br />

differenzialindikativen Einsatz zu keiner Exazerbation des Entzündungs-prozesses,<br />

insbesondere bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, führen.<br />

3.Interessanterweise führen serielle Heiltorfpackungen zu einer signifikanten<br />

Abnahme der BSG im Vgl. zu seriellen Heiltorfbädern, allerdings lagen die BSG-<br />

Werte bei der Heiltorfbädergruppe auch basal schon im Normbereich.


Fazit:<br />

Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

• Sowohl unter seriellen Heiltorfbädern als auch –packungen<br />

konnten Veränderungen auf Zytokinebene objektiviert<br />

werden mit molekularer Modulation des Inflammationsprozesses<br />

(„Knorpel- u. Knochenprotektion“).<br />

• Unter der serieller Anwendung kam es weder klinisch noch<br />

bei den Akut-Phase-Reaktanten zu einer Exazerbation,<br />

insbesondere auch nicht bei den entzündlichrheumatischen<br />

Erkrankungen.<br />

• Beide Verfahren stellen somit eine sinnvolle Therapieoption<br />

im multimodalen REHA-Behandlungsplan dar.


Professur <strong>für</strong> Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin<br />

Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen<br />

Vielen Dank <strong>für</strong> die Aufmerksamkeit!


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Zentrum Innere Medizin, Justus-Liebig-Universität Gießen

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