Klinische Befunde der FAP und anderer Polyposis-Syndrome

Klinische Befunde der FAP und anderer
Polyposis-Syndrome
Unterformen und Varianten stützen sich entscheidend auf
1. das klinische Bild der Erkrankung und das Vorhandensein extrakolischer
Befunde,
2. eine Stammbaumerhebung wegen des familiären Charakters des Syndromes und
um zu spezifizieren, ob eine Spontanmutation vorliegt,
3. die Mutationsanalyse des APC-Gens.
Trotz umfangreicher Diagnostik ist eine Subklassizfizierung der hereditären
Polyposen schwierig (6). Die Ursache dieser Problematik liegt zum einen in der
großen Zahl der genetischen Mutationen, welche einer Polyposis assoziiert sind, zum
anderen in den unterschiedlichen phänotypischen Ausprägungen innerhalb von
Familien mit ein und demselben genetischen Defekt (9). Neben klassischen FAP
existieren Sonderformen, die in der Vergangenheit ausschließlich empirisch
beschrieben wurden.
In den vergangenen Jahren gelang die Differenzierung der zugrundeliegenden
Mutationen (10). Klinisch bedeutend sind die autosomal dominant vererbbaren Seite 1
Gardner- und Turcot-Syndrome, bei denen durch das Auftreten echter Adenome in
der zeitlichen Folge ein deutlich erhöhtes Kolonkarzinomrisiko besteht. Der

Polymorphismus dieser Syndrome erschwert die Diagnostik erheblich.
Der genetische Defekt dieser Gruppe von Syndromen und ihrer Varianten beruht auf
Mutationen des APC-Gens (Adenomatosis Polyposis coli) auf dem langen Arm des
Chromosoms 5. Die daraufhin erfolgende weitere Identifizierung des Genlokus im
Bereich von 5q21 und der Zusammenhang zwischen genetischem Defekt und dem
phänotypischen Erkrankungsbild der FAP fand in den darauffolgenden Jahren
unabhängig voneinander durch verschiedene Arbeitsgruppen statt (11-13).
Nahezu 90 Prozent aller bekannten Mutationen sind innerhalb der ersten Hälfte des
APC-Gens lokalisiert. Insbesondere zwischen den Codon 1000 und 1600 bestehen
sogenannte Clusterregionen, in denen Mutationsanhäufungen vorliegen (14).
Insgesamt liegen in diesem relativ kleinen Abschnitt allein 30 Prozent aller bekannten
APC-Mutationen. Dabei sind dort wiederum derartige Hot-Spots auf den Codons
1061, 1309 und 1465 zu finden (15). Mutationen im Bereich des Codons 1309 sind
klinisch von starker Virulenz und führen zu aggressiven Symptomausprägungen der
intestinalen Polyposis, sodass deren Diagnostik auch frühzeitig Einfluss auf
Observation und Therapie nehmen kann (16).
Ein Teil der hereditären Adenomatosen hat zusätzlich Defekte im Bereich der
Mismatch-Repair-Gene, mit der Folge von Replikationsfehlern der DNA (z. B. beim
Turcot-Syndrom)
Die Inzidenz der klassischen FAP reicht von 1:5.000 bis 1:17.000, dabei sind
Spontanmutationen mit bis zu 30 Prozent der beschriebenen Krankheitsfällen, häufig
(17, 18). Bei Betroffenen dieser autosomal dominant vererblichen Adenomatosis
beträgt die Penetranz der Erkrankung bis zum 40. Lebensjahr nahezu 100 Prozent.
Maligne entartete Adenome finden sich häufig zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr
(Durchschnittsalter 39 Jahre), das Karzinomrisiko steigt ab dem 30. Lebensjahr steil
an.
Das autosomal dominant vererbliche Gardner-Syndrom ist phänotypisch durch die
Kolonadenomatose und durch eine Reihe extraintestinaler Zusatzsymptome
gekennzeichnet. Die Häufigkeit des Gardner-Syndromes beträgt etwa 1:14.000
Geburten (19).
Das klassische Trias des Gardner-Syndroms umfasst drei Hauptsymptome (nach
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Gardner):
1. Familiäre Adenomatosis coli,
2. Osteome und Desmoide in charakteristischen Lokalisationen und
3. multipel auftretende Dermatosen.
Seit 1962 wurden auch ausgeprägte Dentitionsstörungen subsummiert.
Der Adenombefall des Gastrointesinaltraktes erstreckt sich beim Gardner-Syndrom,
neben dem Kolon, insbesondere auf den Duodenalbereich und die Ampulla Vaterii
sowie den Magenfundus (20). Deswegen besteht beim Gardner-Syndrom ein
erhöhtes Risiko für die Entstehung von Papillen- und Pankreaskarzinomen (21).
Diese sind grundsätzlich aber auch bei der FAP und dem Turcot-Syndrom möglich.
Das mittlere Lebensalter bei Diagnosestellung der periampullären und duodenalen
Karzinome liegt bei 45 Jahren (22). Das Risiko ein periampulläres Karzinom oder
eine Pankreasneoplasie zu entwickeln wird für FAP und Gardner-Patienten mit 3–8
Prozent angegeben und liegt somit höher als in der Gesamtbevölkerung (Inzidenz
0,1–0,5 Prozent) (23). Die Karzinome der Papilla vaterii und des Duodenalbereichs
entwickeln sich meist nachdem die Polyposis 15 Jahre bestanden hat. Neben den
vorgenannten bösartigen Neubildungen wurden darüber hinaus Karzinome des
Ductus hepaticus und choledochus sowie der Gallenblase beschrieben (23). Das
Manifestationsalter des Gardner-Syndroms und der FAP ist weitgehend identisch.
Das Durchschnittsalter der Patienten bei Erstdiagnostik eines Karzinoms liegt beim
Gardner-Syndrom mit 44 Jahren ca.15 Jahre vor Patienten mit sporadischen
Polypen.
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Eine weitere Assoziation von FAP und Gardner-Syndrom besteht zu semimalignen
Desmoiden und zu Fibrosarkomen, erstmals 1923 beschrieben als lokalinfiltrierende
fibroblastische Desmoide (24). Haupttodesursachen der Polyposis-Patienten, bei
denen ein kolorektales Karzinom durch prophylaktische Kolektomie verhindert wurde,
sind periampulläre Karzinome und Desmoide. Die Desmoide sind semimaligne
fibroblastische Tumore (25), am häufigsten finden sich Desmoide im
Mesenterialbereich, wobei durch lokalinfiltrierendes Wachstum eine Destruktion und
Kompression der mesenterialen Blutgefäße möglich ist.
Als weitere typische Lokalisation finden sich Desmoide bei FAP im Bereich der
Bauchdecke, aber auch eine extraabdominelle Lage von Desmoiden mit meist
mildem Verlauf ist möglich. Synonym werden die mesenterial wachsenden Desmoide
auch als aggressive Fibromatose bezeichnet, die einereseits infiltratives und
destruierendes Wachstum haben, jedoch Metastasenbildungen sehr selten
beschrieben sind und dann eher Hinweis für echte Fibrosarkome sind (26). Die
Inzidenz dieses Tumorleidens beim Gardner-Syndrom beträgt zwischen 3 und 17
Prozent (27-29). Das Durchschnittsalter der Desmoid-Patienten beträgt im
Durchschnitt 34,5 Jahre, mit 65 Prozent der Patienten sind Frauen häufiger betroffen.
Aufgrund dieser Geschlechtsverteilung besteht sehr wahrscheinlich ein
wachstumsfördernder hormoneller Einfluss auf die Desmoidentstehung. Desmoide
treten häufig bei jüngeren und schwangeren Frauen auf und bilden sich mit dem
Einsetzen der Menopause gelegentlich zurück. In vitro konnte ein
proliferationsfördernder Effekt von Östrogenen an Desmoidzellen nachgewiesen
werden (30).
Neben den hormonellen Einflüssen auf Entstehung und Wachstumsverhalten der
Desmoide besteht oft ein Zusammenhang mit einem zuvor erfolgten chirugischen
oder akzidentellen Trauma (z. B. die notwendige prophylaktische Kolektomie) (31).
Da Desmoide rezidivfreudige Tumore sind und bei unvollständiger (R2)-Resektion
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agressiver und schneller wachsen, ist die Indikation zur chirugischen Intervention
bevorzugt bei der kurativen Resektion (R0-Resektion) oder vitaler Indikation zu
stellen.
Medikamentös können Regressionen/Remissionen durch Sulindactherapie erzielt
werden (31). Ebenfalls wurde über den erfolgreichen Einsatz von Antiöstrogenen wie
Tamoxifen, Torimefene und Testolacton berichtet (32). Die Kombination von Sulindac
(ein nicht steroidales Antiphlogistikum) mit Östrogenantagonisten stellt derzeit das
Standardtherapieregime zur Behandlung langsam wachsender Desmoide dar (33).
Der Einsatz klassischer Zytostatika ist bisher schnell wachsenden Tumoren
vorbehalten (z. B. Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamid, Azathioprin) (34). Eine
Bestrahlung wird üblicherweise postoperativ, nach R2-Resektion, gestellt (35).
Benigne Knochentumoren und Weichteiltumoren treten, im Zusammenhang mit dem
Gardner-Syndrom, häufig während der Wachstumsphase der Patienten auf (36).
Osteome finden sich häufig im Bereich der Mandibula, der Maxilla und der langen
Röhrenknochen bei FAP (37). Epidermiszysten und Fibrome werden gehäuft bei
Polyposispatienten diagnostiziert. Sie werden bereits im Säuglings- und
Kleinkinderalter bei 50 Prozent der Patienten beobachtet (38). Papilläre
Schilddrüsenkarzinome, gutartige Adnex-Tumore aber auch Ovarialkarzinome
wurden bei FAP und der ihr nahestehenden Polyposen beschrieben (39).
Ein weiteres extraintestinales Symptom ist die typische Hypertrophie des
Retinapigments (congenital hypertrophy of the retinal pigment epihelium, CHRPE).
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Ähnlich der übrigen extrakolischen Manifestationen ist diese Pigmenthypertrophie
nicht obligat mit einer Polyposis vergesellschaftet, sondern ist an einen
Mutationsdefekt in einem definierten Bereich des APC-Gens gebunden (40).
Das Turcot-Syndrom ist eine seltene Variante der klassischen FAP und wurde 1959
erstmals beschrieben (41). Es besteht beim Turcot-Syndrom typischerweise eine
erhöhte Inzidenz von malignen und benignen Hirntumoren wie Glioblastoma
multiforme des Cerebrums und Medulloblastome des Kleinhirns, seltener auch als
Spongioblastome Grad II–III und Astrozytome beschrieben (42, 43). Diese
Hirnturmoren manifestieren sich meist in der zweiten Lebensdekade der Patienten
(Durchschnittsalter: 15 Jahre) und sind mit einer hohen Mortalität behaftet (44).
Daher versterben diese Hirntumorpatienten bevor andere Symptome des
Turcot-Syndroms wie die Ausbildung einer Kolonpolyposis klinisch relevant werden
können (45). Es finden sich auch gelegentlich auftretende Café-au-lait-Flecken des
Körperstamms und der Extremitäten. Es finden sich auch Duodenal- und
Papillenadenome. Daher wurden für das Turcot-Syndrom, ähnlich wie beim
Gardner-Syndrom und der klassichen FAP, Papillenkarzinome beschrieben (46).
Die genetischen Ursachen des Turcot-Syndroms gehen auf eine Mutation des
APC-Gens zurück, zusätzliche oder isolierte Defekte in einem Mismatch-Repair-Gen
mit der Folge existieren teilweise, mit der Folge von somatischen Mutationen und der
phänotypischen Erkrankung.
In naher Verwandschaft zur FAP und dem HNCCP steht das
Hereditary-Flat-Adenom-Syndrom (47). In der Literatur ist für dieses Syndrom auch
die Bezeichnung attenuated APC (AAPC) gebräuchlich (48). Diese Form der
Polyposis wurde erstmals 1992 von Spirio et al. beschrieben (49). Phäntoypisch ist
die Ausbildung multipler flacher, plaqueartiger Adenome im Kolon, bevorzugt
proximal des Cannon-Böhmschen Punktes und damit in ähnlicher Lage wie die
Kolonepithelveränderungen des HNPCC (50). Die Gesamtzahl der hierbei
auftretenden Adenome übersteigt selten die Zahl von 100 (51). Mit zunehmender
Dysplasie kommt es zum Auftreten von Kolon-Karzinomen zwischen dem vierzigsten
und sechzigsten Lebensjahr. Der Altersgipfel bei der Diagnose eines kolorektalen
Karzinomes liegt bei dem Hereditary-Flat-Adenoma-Syndrom 15 Jahre hinter dem
der klassischen FAP (52). Darüber hinaus sind beim AAPC ebenfalls Duodenal- und
Magenfunduspolypen und daraus resultierende Karzinome möglich. Im Gegensatz
zur FAP wurde bei dieser Polyposis bis heute kein Vorkommen von Desmoiden
beschrieben. Genetisch steht das autosomal dominant vererbliche
Hereditary-Flat-Adenoma-Syndrom der FAP nahe. Bei beiden Syndromkomplexen
beruht das Krankheitsbild auf Mutationen im 5q21 Gen, da jedoch die beim AAPC
entstehenden Adenome mit ihrer häufig plaqueartigen Struktur histologische
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Besonderheiten aufweisen, wird dieses Leiden als eigenständiges Krankheitsbild aus
der Gruppe der hereditären Polyposen berücksichtigt.
Erstgradig blutsverwandte Angehörige von Patienten mit FAP und HNPCC haben ein
drei- bis achtfach höhreres Risiko, an einem Karzinom im kolorektalen Bereich zu
erkranken als vergleichbare Nicht-Polyposis betroffene Bevölkerungsgruppen. Burt et
al. beschrieben diese erhöhte Inzidenz bei Blutsverwandten als ein
APC-Gen-abhängiges Geschehen und prägten im Jahre 1993 für dieses Phänomen
erstmalig den Begriff des Discrete-Colon-Cancer-Syndroms (53).
Eine Variante der FAP mit vollkommen fehlenden oder nur sehr diskreten
vereinzelten Kolonadenomen wurde erstmals 1996 beschrieben (54), wobei ebenfalls
eine Mutation des APC-Gens besteht und eine häufig massive Desmoidausbildung
sowie der Befall durch kolorektale Karzinome ohne ausgeprägte Polyposis auffallend
ist (55). Diese FAP-ähnliche Konstellation wird seit 1996 als Hereditary Desmoid
Disease oder Familial Infiltrative Fibromatosis bezeichnet und als eine
AAPC-Variante betrachtet.
AAPC-Patienten tragen die APC-Gen-Mutation am proximalen Ende des APC-Gens
(48, 56). Ursächlich für die schwache Syndromausprägung könnte die mögliche
partielle Funktionsfähigkeit des APC-Proteinproduktes sein, entweder aufgrund der
Proteinlänge oder durch Co-Aggregation der APC-Proteine im Sinne eines dominant
negativen Prozesses.
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