Sympathikus

Sympathikus
S. Herrmann
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
München

Aufbau des peripheren Nervensystems
ZentralesNervenSystem
ACh
somatomotorisches System
nACh
sympathisches System
nACh
NA
parasympathisches System
nACh
Adrenozeptor
mACh
nACh
mACh
Skelettmuskel
Herz etc.
Schweißdrüsen
Nebennierenmark
Adrenalinausschüttung
Herz etc.

„fight or flight“
Sympathikusaktivierung

Noradrenerge Synapse
Transmittersynthese
MAO
1. Tyrosinhydroxylase
2. Decarboxylase
3. Dopamin-β-Hydroxylase
(im noradrenergen& adrenergen Vesikel)
Inaktivierung
Reuptake über spezif. NA-Transporter
Metabolisierung:
MAO (Mitochondrien der Nervenzelle)
COMT (Cytosol von Effektorzelle)
Adrenozeptoren
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
Aktivierung durch NA, A, (Dopamin)
Rezeptorsubtypen: α 1 , α 2 , β 1 , β 2
(i.d.R. postsynaptisch auf Effektorzelle)
NA wirkt auf alle Rezeptorsubtypen stark,
nur auf β 2 schwach.

Adrenozeptoren
α- Rezeptoren
α 1 : G q PLCDAG +IP 3 Ca 2+
α 2 : G i G αi AC cAMP
G βγ K + -Kanal Hyperpolarisation
G βγ Ca 2+ -Kanal
β- Rezeptoren
β 1 , β 2 , β 3 : G s AC cAMP (je nach Gewebe unterschiedliche Effekte)

Physiologische Effekte einer Sympathikusaktivierung
Herz
β 1 : cAMP , Ca 2+ Herzfunktion
positiv inotrop
positiv chronotrop
glatter Muskel (Blutgefäße, Bronchien, GI-Trakt)
α 1 : Ca 2+ Kontraktion
β 2 : cAMP Relaxation
Stoffwechsel (Leber, Skelettmuskel, Fettgewebe)
β 2 , (β 3 ): cAMP Glykogenolyse (Gluc ), Lipolyse (FS )
Noradrenerge Neurone (peripher und zentral)
präsynaptisch (α 2 ): Ca 2+ , Hyperpolarisation Sympathikotonus

Pharmakologische Beeinflussung des Sympathikus
Pharmakon
Sympathomimetika
Wirkmechanismus
Nachahmung der sympathischen
Wirkung (peripher & zentral)
Adrenorezeptor-Agonisten
(direkte Sympathomimetika)
direkte Adrenozeptor Aktivierung
Subtyp-Selektivität
(indirekte Sympathomimetika)
Erhöhung der synaptischen NA-
Konzentration
Sympatholytika
Adrenozeptor-Antagonisten
direkte Adrenozeptor Blockade
Subtyp-Selektivität
Antisympathotonika
Erniedrigung der präsynaptischen NA-
Freisetzung Sympathikotonus

Struktur-Wirkungs-Beziehung
Sympathomimetika
β-Phenylethylamin-Derivat
Pharmakodynamik
1. Adrenozeptoraffinität steigt mit Anzahl der
OH-Gruppen
2. desto größer der Substituent am Stickstoff,
umso höher die Affinität zu β-Rezeptoren
Pharmakokinetik
1. mit abnehmender Lipophilie sinken Resorption aus GI-Trakt und ZNS-Gängigkeit
(desto mehr OH-Gruppen umso hydrophiler)
2. vor MAO-Abbau schützt, …ein großer Substituenten am Stickstoff
…eine α-Methylgruppe
3. vor COMT-Abbau schützt eine veränderte
Stellung der OH-Gruppen am Ring

Struktur
Wirkung
Amphetamin
Noradrenalin
• indirekt wirkendes Sympathomimetikum
• ZNS-gängig
• Schutz vor MAO
• Adrenozeptor-Agonist
(mind. 2 OH-Gruppen)
α 1
, α 2
, β 1
> β 2
Adrenalin
α 1
, α 2
, β 1
, β 2
Isoprenalin
Terbutalin
• β-Adrenozeptor-Agonist
β 1
, β 2
β 2
> β 1
• höhere Affinität zu β 2
-Rezeptoren
• Schutz vor COMT

Adrenozeptor-Agonisten
Nicht-selektive Adrenozeptor-Agonisten
Adrenalin
lokal:
systemisch:
Zusatz zu Lokalanästhetika lokale Vasokonstriktion
Nicht an Akren (Zehen, Finger) Nekrosegefahr
Notfallmedizin bei anaphylaktischem Schock (i.v.)
gegen Vasodilatation, Schleimhautschwellung, Bronchospasmus
UAW: Tachykardie, Arrhythmie, evtl. Auslösung Angina Pectoris
Etilefrin
bei zu niedrigem Blutdruck (p.o.); keine Krankheit
Vasokonstriktion der peripheren Widerstandsgefäße (α 1 )
Steigerung des Herzzeitvolumens

α-Adrenozeptor-Agonist
Imidazol-Derivate
Naphazolin, Oxymetazolin
Anwendung lokal: Abschwellung der Nasenschleimhaut (α 1 )
UAW: nach Absetzen reaktive Hyperämie (Vasodilatation) Missbrauch!
andauernde Vasokonstriktion Nasenschleimhaut-Atrophie
nicht länger als 1 Woche anwenden!!!

β- Adrenozeptor- Agonist
Pharmaka mit bevorzugter β 2 –Aktivität (therapeutisch wichtig!!)
Relaxation der glatten Muskulatur
Salbutamol, Fenoterol, Formoterol, Salmeterol
UAW:
Fenoterol
Anwendung:
Anwendung:
Therapie bei Asthma bronchiale
β 2 - Agonisten: stärksten Bronchodilatatoren
• kurz wirksam (4-6h):
• lang wirksam (12h):
Tokolyse (Wehenhemmung)
Fenoterol, Salbutamol
Formoterol, Salmeterol
Herz (β 1 ) Tachykardie, Angina Pectoris
Skelettmuskel (β 2 ) Tremor
Mißbrauch:
Clenbuterol (anabole Wirkung auf Skelettmuskulatur) Doping, Kälbermast

Desensitisierung von (β-) Adrenozeptoren
längere Aktivierung Rezeptorantwort , Toleranzentwicklung
bei chron. Herzinsuffizienz Sympathikus Down-Regulation von β 1
-R.
1. Phosphorilierung des
Rezeptors durch die
Effektor-Kinase
2. Phosphorilierung durch eine
spezifische G-Protein-gekoppelte
Rezeptor-Kinase (GRK)
(β-Adreno-Rezeptor-Kinase)
3. Internalisierung des Rezeptors
kurzfristige Regulation (Sekunden bis Minuten)

Indirekte Sympathomimetika
haben keine Affinität zu Adrenozeptoren
erhöhen NA-Konzentrationen im synaptischen Spalt
Naturstoffe:
• Tyramin (Käse, Wein)
• Ephidirin (chin. Heilpflanzen)
• Cocain (Coca-Strauch, Anden)
synthetische Stoffe:
Wirkung
• Amphetamin
• Metamphetamin
• Methylphenidat
peripher : Vasokonstriktion (α 1 ), Tachykardie (β 1 )
zentral : Freisetzung von NA und Dopamin
psychomotorische Aktivierung, Müdigkeit , Apetithemmung (NA)
Euphorie, stereotype Bewegung (Dopamin)

1. Substrat des präsynaptischen
NA-Transporters
2. Substrat des vesikulären
MA-Transporters
kompetitive Hemmung
verdrängt NA aus Vesikel
NA Axopl
3. Hemmung der MAO NA Axopl
4. Nicht-exocytotische Freisetzung
NA
synapt. Spalt
5. Kompetitive Hemmung des
NA-Transporters
NA
synapt. Spalt
Cocain ist kein Substrat des NA-Transporters!!!
Cocain blockiert den NA-Transporter NA synapt.Saplt

Anwendung:
Amphetamin, Methylphenidat:
• Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS)
• Anorektika (wg. zu starken NW vom Markt)
Wirkverlust nach wiederholter Einnahme (Tachyphylaxie)
Entleerung der Speicher

Adrenozeptor-Antagonisten
α- Adrenozeptor-Antagonisten
Anwendung: bei Hypertonie, falls andere Arzneimittel nicht erfolgreich
Phentolamin: α 1 , α 2
außer Handel!
• Gefäß-Vasodilatation (α 1 )
• zusätzliche präsynaptische α 2 -Blockade:
• neg. feedback wird unterbrochen NA
β 1
- Rezeptor vermittelte Tachykardie, Arrhythmie
Prazosin, Doxazosin: selektive α 1 -Blocker
• Vasodilatation Blutdruck
• kein α 2 -Block weniger NW
UAW:
• orthostatische Beschwerden (Kollaps)
• Reflextachykardie

Tamsulosin: selektiver α 1A -Blocker
Relaxation der glatten Muskulatur des Blasenhals, prox. Urethra, Prostata
Anwendung:
• bei benigner Prostatahyperplasie
Blasenhals- Auslasswiderstand sinkt steigert die Harnflussrate
und senkt die Restharnmenge
verbessert Miktion
kaum Kreislaufnebenwirkung!!

β- Adrenozeptor- Antagonisten Phenoxypropanolamin- Derivate
Herz (β 1 )
neg. chronotrop
neg. inotrop
neg. dromotrop
senkt den O 2
- Begarf
senkt den O 2
- Bedarf
gegen Tachyarrhythmien
Belastbarkeit sinkt
Herzinsuffizienz!!!
AV- Block
Kreislauf
• verhindern Vasodilatation (β 2
) Vasokonstriktion (α 1
) bleibt erhalten
kalte Füße, Hände
• trotzdem Einsatz bei Hypertonie (Mechanismus unklar)
Blutdrucksenkung erst nach Wochen

Bronchien (β 2 )
• keine bis wenig Bronchokonstriktion bei gesunden Probanden
• Bronchokonstriktion! bei Patienten mit Neigung zu Bronchialspasmen
Kohlenhydratstoffwechsel (β 2 )
• Glykogenolyse (v.a. Skelettmuskel und Leber)
allg. Belastbarkeit sinkt
Vorsicht bei Diabetikern:
• Hypoglykämie kann verstärkt werden
• Hypoglykämie-Symptome werden verschleiert
(Tachykardie, Tremor)

Anwendung:
• Antiarrhythmika (Klasse II)
• nach Herzinfarkt (Senkung der Mortalität)
• Angina pectoris Prophylaxe (O 2 - Bedarf sinkt)
• chron. Herzinsuffizienz (Paradox!!)
• Antihypertensivum
• Glaukom (lokal, vermindern Kammerwasserproduktion)
• Migräneprophylaxe (Machanismus unklar)
Nebenwirkungen:
• Verschlechterung von Bradykardie, AV- Block, Herzinsuffizienz (β 1 )
• Vasokonstriktion (kalte Füße, kalte Hände, erektile Dysfunktion)
• Bronchokonstriktion (Asthma Patienten!!!)
• Hypoglykämie
β− Blocker dürfen nicht abrupt abgesetzt werden Rebound- Phänomen

Rezeptorselektivität:
Propranolol: β 1 = β 2
Metoprolol, Atenolol: β 1 > β 2
vermindert extrakardiale NW, aber keine völlige Rezeptorselektivität!!
Carvediol: β 1 , β 2 , α 1
günstige Eigenschaften bei Therapie der Herzinsuffizienz
anscheinend wg. zusätzlicher Antioxidativer Wirkungen
Sotalol (Racemat) : Antiarrhythmika (Klasse III)
D-Sotalol: Blockade von K + - Kanälen verlängert Repolarisation
L- Sotalol: Blockade von β- Rezeptoren
Timolol: Glaukombehandlung (lokal)
Verminderung der Kammerwasserproduktion, senkt Augeninnendruck

Antisympathotonika
…senken den Sympathikotonus an den sympathisch innervierten Effektorzellen
Reserpin, Guanethidin, Clonidin, α- Methyldopa
Reserpin blockiert den vesikulären
Monoamin-Transporter
Reserpin
Guanethidin
Clonidin
Guanethidin
= Substrat des NA-Transporter.
Blockiert in hohen Konzentrationen
spannungsabhänige Na + -Kanäle
Clonidin aktiviert selektiv zentrale
und periphere α 2 - Rezeptoren

Wirkung:
UAW:
Anwendung:
•HZV
• Gefäßerweiterung
starke Blutdrucksenkung!!!
• orthostatische Hypotonie
• Bradykardie
• verstopfte Nase
• ZNS: Müdigkeit, Sedierung, Depression
• Antihypertensivum (2. Wahl, hohe NW)

Clonidin (α 2 - Agonist)
Aktivierung des negativen feed- backs
zentral
peripher
Anwendung:
Verminderung des Sympathikotonus
Verminderung der NA- Freisetzung
• Antihypertensivum
• Glaukom (Verminderung der Kammerwasserproduktion)
• Milderung des Alkohol- und Opiatentzugs
α- Methyldopa
… wird metabolisiert und als α- Methylnoradrenalin vesikulär gespeichert
α- Methylnoradrenalin (α 2 - Agonist)
Wirkung und wie Clonidin