Parasympathikus - TUM
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<strong>Parasympathikus</strong><br />
S. Herrmann<br />
Institut für Pharmakologie und Toxikologie<br />
München
Aufbau des peripheren Nervensystems<br />
ZentralesNervenSystem<br />
ACh<br />
somatomotorisches System<br />
nACh<br />
sympathisches System<br />
nACh<br />
NA<br />
parasympathisches System<br />
nACh<br />
Adrenozeptor<br />
mACh<br />
nACh<br />
mACh<br />
Skelettmuskel<br />
Herz etc.<br />
Schweißdrüsen<br />
Nebennierenmark<br />
Adrenalinausschüttung<br />
Herz etc.
Entdeckung des Vagusstoffes<br />
Otto Loewi 1921<br />
Versuch am isolierten Froschherz
<strong>Parasympathikus</strong> Aktivierung
Cholinerge Synapse<br />
Transmitterfreisetzung<br />
(allgemein)<br />
1. spannungsabhängige Na-Kanäle<br />
leiten AP zur Synapse<br />
2. spannungsabhängige Calcium-<br />
Kanäle öffnen sich<br />
3. Calcium aktiviert die<br />
Exocytose-Maschinerie<br />
4. Verschmelzen von Vesikelmembran<br />
und Axoplasma<br />
Transmitterausschüttung<br />
Synthese&Abbau:<br />
Cholin +Acetyl-CoA Acetylcholin (ACh)<br />
spez. Cholintransporter<br />
Cholinacetyltransferase<br />
vesikulärer Transporter<br />
Acetylcholinesterase<br />
Acetylcholin-Rezeptoren<br />
<br />
Nicotin-Rezeptor<br />
Agonist: Nicotin<br />
Alkaloid der Tabakpflanze<br />
Muscarin-Rezeptor<br />
Agonist: Muskarin<br />
Alkaloid des Fliegenpilz
nicotinischer ACh-Rezeptor (nAChR)<br />
Ligand-aktivierter Ionenkanal<br />
5 Untereinheiten:<br />
an beiden α-Untereinheiten ACh<br />
Na + -Einstrom Depolarisation<br />
muskulärer Typ:<br />
Skelettmuskelzellen Kontraktion<br />
neuronaler Typ:<br />
Nervenzellen Erregungsübertragung
muskarinischer ACh-Rezeptor (mAChR)<br />
5 Untertypen:<br />
heptahelikaler<br />
Rezeptor<br />
M 1 ,M 3 ,M 5 : G q PLCDAG +IP 3 Ca2+<br />
M 2 ,M : G 4 i G αi AC cAMP<br />
G βγ K + -Kanal Hyperpolarisation
Verteilung der mACh-Subtypen<br />
M 1 (neuronal):<br />
ZNS, Belegzellen des Magens: Ca 2+ Erregung<br />
M 3 (glandulär, glattmuskel)<br />
Drüsen: Ca 2+ Sekretion<br />
glatter Muskel (Bronchien, Darm): Ca 2+<br />
Kontraktion<br />
M 2 (kardial)<br />
Herzfunktion : Hyperpolarisation negativ chronotrop<br />
cAMP<br />
negativ inotrop
Pharmakologische Beeinflussung des<br />
<strong>Parasympathikus</strong><br />
Pharmakon<br />
Wirkmechanismus<br />
Parasympathomimetika<br />
Nachahmung der parasympathischen<br />
Wirkung (peripher & zentral)<br />
mACh-Rezeptor Agonisten<br />
(direkte Parasympathomimetika)<br />
Cholinesterase Hemmstoffe<br />
(indirekte Parasympathomimetika)<br />
Parasympatholytika<br />
mACh-Rezeptor Antagonisten<br />
direkte ACh-Rezeptor Aktivierung<br />
keine Subtyp-Selektivität<br />
Erhöhung der synaptischen ACh-<br />
Konzentration<br />
ACh-Rezeptor Blockade<br />
„keine“ Subtypselektivität
Muskarinrezeptor-Agonisten<br />
Wirkung und Nebenwirkung (ACh)<br />
Bradykardie (Herz)<br />
Blutdrucksenkung (Blutgefäße)<br />
Bronchokonstriktion (glatte Muskulatur)<br />
Tonussteigerung der glatten Muskulatur GI-Trakt und Blase<br />
Sekretionssteigerung (Speichel, Magensäure)<br />
Auge (Miosis und Akkomodation)<br />
ACh ist für die Therapie nicht geeignet PHARMAKOKINETIK
Carbachol<br />
Carbaminsäure-Ester<br />
Anwendung: postoperative Darm- und Blasenatonie (p.o.,s.c.,i.m.)<br />
Glaukom (lokal am Auge)<br />
Pilocarpin<br />
tertiärer N (bindehautgängig)<br />
kein Abbau durch Cholinesterase<br />
Anwendung:<br />
Glaukom (lokal am Auge)<br />
Antagonist<br />
Agonist<br />
Kontraktion des M. sphincter pupillae Miosis<br />
Kontraktion des M. ciliaris Kammerwasserabfluss
Cholinesterase Hemmstoffe<br />
(indirekte Parasympathomimetika)<br />
Hemmung der ACh-esterase synaptische ACh Konzentration<br />
gesamtes cholinerges System (auch Ganglien und motorische Endplatte)<br />
Reversible Cholinesterase-Hemmer (Carbaminsäureester)<br />
Physostigmin Samen der Calabarbohnen ZNS gängig (N3)<br />
Anwendung: Antidot bei Vergiftungen mit Atropin und tricycl.Antidepressiva<br />
Neostigmin , Pyridostigmin (N4+)<br />
Anwendung: postoperative Darm- und Blasenatonie mAChR<br />
Myasthenia gravis (enge therapeut. Breite) musk. nAChR<br />
Decurarisierung<br />
musk. nAChR
Cholinesterase-Hemmer zur Therapie des M. Alzheimer<br />
Untergang cholinerger Neuronen v.<br />
Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde<br />
Rivastigmin, Donepezil<br />
keine Heilung!!!
Acetylcholin<br />
+<br />
-<br />
Anionische<br />
Zentrum<br />
Esteratische<br />
Zentrum<br />
+<br />
Acetyliertes Enzym<br />
t 0,5<br />
:µs<br />
Regeneriertes Enzym<br />
Regenerierung des Enzyms<br />
sehr schnelle Hydrolisierung der Essigsäure-Serin-Esterbindung<br />
Carbaminsäureester<br />
+<br />
-<br />
Anionische<br />
Zentrum<br />
Esteratische<br />
Zentrum<br />
+<br />
t 0,5<br />
:min<br />
Carbamyliertes Enzym Regeneriertes Enzym<br />
Regenerierung des Enzyms<br />
mittelschnelle Hydrolisierung der Carbaminsäure-Serin-Esterbindung<br />
Wirkdauer: 1 bis 4 Stunden
Irreversible Cholinesterase-Hemmstoffe (Phosphorsäureester)<br />
Fluostigmin, Nitrostigmin (= Parathion, E605 ® ), Tabun, Sarin, VX<br />
Anwendung: Insektizide & Kampfstoffe<br />
Alkylphosphate<br />
Bildung einer stabilen Phosphorsäure-Serin-Esterbindung<br />
Dephosphorilierung praktisch nicht möglich<br />
Neusynthese des Enzyms ist erforderlich<br />
Wirkdauer mehrere Tage<br />
sehr lipophil (Absorption über Haut bzw. Insektenhülle)
Vergiftungssymptome<br />
„leichtere“ Vergiftungen<br />
Sekretion Nase, Augen, Speichel<br />
Bronchialsekretion , Bronchospasmus Atembeschwerden<br />
Miosis Sehstörung, Augenschmerzen<br />
„schwerere“ Vergiftungen<br />
Tremor (starkes Muskelzittern),<br />
unkontrollierter Harn- und Stuhlabgang<br />
Bewusstseinsstörung, Bewusstlosigkeit<br />
Tod durch Atemlähmung<br />
Therapie<br />
Atropin: Block zentraler und peripherer mAChR<br />
Oxime: Reaktivierung der Esterase
Oxime (Pralidoxim, Obidoxim)<br />
Oxime<br />
Anlagerung an anionisches Zentrum<br />
Umphosphorilierung Enzym regeneriert<br />
Frühzeitige Gabe ist entscheidend (Alterung!)<br />
Phosphorsäure-Enzym-Bindung spaltet<br />
mit der Zeit Alkylrest ab, danach ist keine<br />
Reaktivierung mehr möglich.
Muskarinrezeptor-Antagonisten<br />
(Parasympatholytika)<br />
Atropin (=Leitsubstanz)<br />
Pflanzen mit Atropin oder pharmakologischen<br />
verwandten (Scopolamin) Inhaltsstoffen werden seit<br />
Tausenden von Jahren als Rauschgifte gebraucht.<br />
Nachtschattengewächse<br />
Tollkirsche (Atropa belladonna)<br />
Bilsenkraut (Hyoscyamus niger)<br />
Stechapfel (Datura stramonium)<br />
Hexensalben, Stechapfeltee<br />
Wirkung und Nebenwirkung<br />
Tachykardie (Herz)<br />
Bronchodilatation (glatte Muskulatur)<br />
Tonusverminderung der glatten Muskulatur GI-Trakt und Blase<br />
Sekretionsabnahme (Speichel und Schweiß)<br />
Auge (Desakkomodation, Mydriasis)<br />
ZNS erregend, dämpfend, Verwirrtheit<br />
Kontraindikationen: Glaukom, Prostatahyperplasie
Anwendung:<br />
Prämedikation vor Narkosen (Bronchialsekretion und –konstriktion)<br />
Augenheilkunde zur Diagnostik<br />
Antidot bei Alkylphosphat Vergiftung<br />
Symptome einer Atropin-Vergiftung (anticholinerges Syndrom):<br />
geringe Dosen:<br />
Mundtrockenheit<br />
Trockenheit der Haut<br />
leichte Bradykardie<br />
höhere Dosen: Tachykardie<br />
Mydriasis, Blendungsgefühl, Lichtscheu<br />
Akkomodation wird unmöglich<br />
Speichelsekretion Sprechen und Schlucken<br />
Schweißsekretion Hyperthermie,<br />
Haut trocken, heiß, rot<br />
ZNS: Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen,<br />
Atemlähmung<br />
„feuerrot – glühend heiß – strohtrocken – total verrückt“<br />
Therapie: Temperatursenkung, Beatmung Antidot: Physostigmin
Ipatropium<br />
permanent positiv geladener Stickstoff<br />
nicht ZNS-gängig<br />
Anwendung:<br />
Asthma bronchiale (Inhalation wenig NW)<br />
bradykardie Herzrhythmusstörungen (i.v.)<br />
Scopolamin<br />
N3, Wirkung wie Atropin, aber: ZNS-dämpfend<br />
Anwendung:<br />
Kinetosen (Reisekrankheit, transdermal)<br />
Butylscopolamin<br />
N4 + , bevorzugte Wirkung auf glatte Muskulatur<br />
Anwendung:<br />
Spasmen des GI- und Urogenitaltraktes
Anticholinergika zur Parkinsontherapie<br />
Untergang dopaminerger Neurone der Substantia nigra führt zur<br />
Enthemmung von cholinergen Interneuronen im Corpus striatum<br />
Überwiegen der cholinergen Transmission<br />
Biperiden<br />
gut ZNS-gängig, kaum periphere NW v.a. Tremor bessert sich<br />
Muskarinrezeptor Subtyp spezifische Antagonisten<br />
Darifenacin, Solifenacin (M 3 -Rezeptorantagonist)<br />
Anwendung:<br />
Dranginkontinez, Blasenschwäche
Periphere Muskelrelaxantien<br />
binden an n-AChR der motorischen Endplatte<br />
führen zur neuromuskulären Blockade (Skelettmuskellähmung)<br />
zur Erschlaffung der Skelettmuskulatur für Narkose und OPs<br />
1. Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien<br />
nAChR-Antagonist (d-Tubocurarin)<br />
2. Depolarisierende Muskelrelaxantien<br />
nAChR-Agonist (Suxamethonium)
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien<br />
Tubocurarin, Atracurium, Pancuronium<br />
abgeleitet von Curare (Pfeilgift der Indios)<br />
Antagonist am muskulären nAChR<br />
Hemmung der neuromuskulären Übertragung<br />
lähmt bei vollem Bewusstsein die Skelettmuskulatur<br />
Tod durch Atemlähmung (bei OPs Beatmung notwendig!!!!)<br />
keine Resorption aus GI-Trakt (zwei N4+) i.v.<br />
Wirkeintritt: 3-5 min<br />
Wirkdauer: 20 min – 1h<br />
Aufhebung der Wirkung (Decurarisierung)<br />
durch ACh-Esterase Inhibitoren (z.B. Neostigmin)
Depolarisierende Muskelrelaxantien<br />
Suxamethonium<br />
Agonist am muskulären nAChR, bewirkt Dauerdepolarisation, d.h.<br />
Initiale Kontraktion Muskelzuckungen (Muskelkater)<br />
Dauerdepolarisation Inaktivierung von Na + -Kanälen<br />
keine AP-Fortleitung, Depolarisationsblock<br />
Wirkeintritt: sehr schnell (ca. 1 min)<br />
Wirkdauer: kurz (ca. 10 min)<br />
Abbau durch Pseudo-Cholinesterase<br />
(Wirkungsverstärkung bei genetischem Cholinesterase-Defekt oder -Mangel
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