CT-proAVP – der neue Biomarker bei Verdacht auf Diabetes insipidus

CT-proAVP – der neue Biomarker
bei Verdacht auf Diabetes insipidus
Sichere Differentialdiagnose des Polyurie-Polydipsie-Syndroms
mit dem Vasopressinäquivalent CT-proAVP (Copeptin)
• zuverlässige Unterscheidung von Diabetes insipidus und primärer Polydipsie
• geringe Belastung des Patienten
• höchste Sensitivität durch einfache und sichere Assaytechnologie

Diabetes insipidus direkt testen
Die Herausforderung der Differentialdiagnostik des
Polyurie-Polydipsie-Syndroms besteht darin, eine primäre
Polydipsie von einem Diabetes insipidus sicher zu unter -
scheiden.
Die diagnostische Methode der Wahl wäre die Vasopressin-
Bestimmung. Aufgrund der hohen Instabilität des Vaso -
pressins ist das Messverfahren jedoch sehr aufwändig
und unzuverlässig. Dieser „direkte Test“ hat sich folglich
nicht als diagnostische Routine etablieren können.
„Die Ergebnisse unserer Studie beleben
das Konzept der direkten Testung beim
Polyurie-Polydipsie-Syndrom wieder,
denn CT-proAVP überwindet die Einschrän -
kungen der gegenwärtigen AVP-Assays,
weil es äußerst stabil und einfach zu
messen ist.“ 2
Daher gelten nach Anamnese und Laboruntersuchung
von Serum- und Urinosmolalität der Durstversuch mit
anschließender Desmopressin-Gabe als die diagnostische
State-of-the-Art-Methode. In neueren Untersuchungen
konnte die Universitätsklinik Würzburg zusammen mit der
Charité in Berlin zeigen, dass die Validität der Differential -
diagnose mit dieser Methode eingeschränkt ist. 2
CT-proAVP (bzw. Copeptin) ist als
Biomarker dem Vasopressin in der
Differentialdiagnose des Polyurie-
Polydipsie-Syndroms überlegen.

CT-proAVP –
ein stabiles Äquivalent für Vasopressin
CT-proAVP oder Copeptin ist ein aus 39 Aminosäuren
bestehendes Glykopeptid, das demselben Vorläufer -
molekül wie Vasopressin entstammt. CT-proAVP bildet
den C-terminalen Teil dieses Pre-Pro-Vasopressins (siehe
Abb. 1). Die Synthese erfolgt im Hypothalamus, die nach
der Spaltung equimolar freigesetzten Bestandteile
Vasopressin und CT-proAVP werden anschließend im
Hyophysenhinterlappen gespeichert.
Vorteile der CT-proAVP-Messung
• Ex vivo extrem stabil
• Nicht signifikant an Thrombozyten gebunden
• Auf Grund seiner Molekülgröße mittels eines sensitiven
Sandwich-Immunoassays messbar 5
1 20 28 32 124 126 164
Signalpeptid
AVP Neurophysin II CT-proAVP
(Copeptin)
Abbildung 1: Pre-Pro-Vasopressin (Zahlen: Aminosäuren) 5
50
In mehreren Studien konnte nachgewiesen
werden, dass CT-proAVP als stabiles Vasopressinäquivalent
geeignet ist, die physiologischen
Vasopressinspiegel abzubilden:
• CT-proAVP reagiert auf die Hauptstimuli
für die Vasopressin-Sekretion (Osmo -
lalitäts- und Volumenänderungen)
vergleichbar zu Vasopressin 1,3,4,5,6,7
• CT-proAVP korreliert besser mit der Serum-
Osmolalität als Vasopressin 1 (siehe Abb. 2)
Plasma-AVP [pg/mL]
50
AVP (r s =0,49)
40 CT-proAVP (r s =0,77)
30
20
10
0
270 280 290 300 310
Plasma-Osmolalität [mOsm/kg]
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Plasma-CT-proAVP [pM]
Abbildung 2: Plasma-AVP und CT-proAVP-Konzentrationen, gemessen während
eines individuellen Wasserbelastungs- bzw. Kochsalzinfusionstests, als Streu -
diagramm dargestellt. r s bezeichnet den Spearmans Rangkorrelationskoeffizienten. 1

Einfache und zuverlässige
Differentialdiagnostik bei Verdacht auf
Diabetes insipidus mit CT-proAVP
Verdacht auf Diabetes insipidus
bei Polyurie-Polydipsie-Syndrom
Erste Blutabnahme
CT-proAVP basal
(morgens, nüchtern, nach 8h Dehydration)
CT-proAVP
20 pmol/L
Zentraler Diabetes
insipidus totalis
Zweite Blutabnahme
CT-proAVP stimuliert und Serum-Na +
(nüchtern, nach 16h Dehydration)
Bestimmung des CT-proAVP-Indexes:
∆ CT-proAVP [8h-16h]
x 1000 [pmol/L/mmol/L]
S-Na + [16h]
Renaler Diabetes
insipidus
CT-proAVP-Index

Vorteile für die diagnostische Routine
1. Signifikant höhere diagnostische Genauigkeit für alle Formen des Diabetes insipidus und
primäre Polydipsie
2. Wesentlich vereinfachte Differentialdiagnostik des Polyurie-Polydipsie-Syndroms
3. Geringere körperliche und psychische Belastung des Patienten durch verkürzten
Durstversuch und Verzicht auf Desmopressingabe
4. Gesamtkosteneinsparung durch Reduktion von Arbeitsaufwand, notwendigen Laboruntersuchungen
und wegfallender Desmopressingabe
5. Unterstützung sicherer Therapieentscheidungen durch hoch sensitive Laborwerte
Thermo Scientific B·R·A·H·M·S CT-proAVP LIA:
Einfache und sensitive Assaytechnologie
für zuverlässige Diagnostik
• CT-proAVP für Tage stabil bei Raumtemperatur (siehe Abb. 4)
• Keine zusätzlichen Prozessschritte wie Extraktion oder Zusatz von Proteaseinhibitoren notwendig
• Sensitiver Sandwich-Immunoassay
• Nur 50 µL Probenvolumen
• Einschritt-Assay in Coated-tube-Technologie
• Inkubationszeit: 2 Stunden
125
CT-proAVP-Wiederfindung (%)
100
75
50
25
Serum
EDTA
Heparin
Citrat
0
4 Stunden 24 Stunden 3 Tage 7 Tage 14 Tage
Stabilität bei Raumtemperatur
Abbildung 4: Zeitliche Stabilität von CT-proAVP in Serum und EDTA-, Heparin- und Citrat-Plasma
bei Raumtemperatur als Prozentsatz der Erstmessung (n=5) 5

Erste Blutabnahme: Sichere und schnelle
Diagnose von zentralem Diabetes insipidus totalis
und renalem Diabetes insipidus mit CT-proAVP
Basales CT-proAVP [pmol/L]
20
Sensitivität (%) 95 100
Spezifität (%) 100 100
▼
Zentraler Diabetes
insipidus totalis
▼
Renaler Diabetes
insipidus
Tabelle 1: Sensitivität und Spezifität der Diagnose von zentralem
Diabetes insipidus totalis und renalem Diabetes insipidus
aufgrund von basalen CT-proAVP-Werten 2
Bereits eine einmalige basale CT-proAVP-
Bestimmung (morgens, nüchtern, nach
8h Dursten) ermöglicht es, einen
voll ständigen zentralen Diabetes
insipidus und einen renalen Diabetes
insipidus mit hoher Sicherheit zu
diagnostizieren.

Zweite Blutabnahme: Stimuliertes CT-proAVP
unterscheidet sicher zwischen primärer Polydipsie
und zentralem Diabetes insipidus partialis
Primäre Polydipsie und zentraler Diabetes insipidus
partialis sind die häufigsten Ursachen des Polyurie-
Polydipsie-Syndroms. Ihre Unter scheidung stellt
in der klinischen Praxis im Vergleich zur Diagnose der
selteneren Formen des zentralen Diabetes insipidus
totalis und renalen Diabetes insipidus die größere
Heraus forderung dar.
Der CT-proAVP-Anstieg im Durstversuch
wird ins Verhältnis gesetzt zum Serum-
Natrium nach Durstversuch. Dabei wird
eine diagnostische Genauigkeit von 94%
erreicht.
Der CT-proAVP-Anstieg kann leicht aus
den Konzen trationen berechnet werden,
die bei der 1. Blutabnahme (morgens,
nüchtern, nach 8h Dursten) und der
2. Blutabnahme (nach weiteren 8h = 16h
Dursten) ermittelt werden. Zusätzlich
wird bei der 2. Blutabnahme ein Serum-
Natrium-Wert ermittelt.
Die CT-proAVP-Bestimmung ermöglicht es, zuverlässig
zwischen primärer Polydipsie und zentralem Diabetes
insipidus partialis zu unterscheiden.
Index
Δ CT-proAVP [8h-16h]
x 1000 [pmol/L/mmol/L]
S-Na + [16h]

Referenzen
1 Balanescu S, Kopp P, Gaskill MB, Morgenthaler NG, Schindler C,
Rutishauser J. Correlation of Plasma Copeptin and Vasopressin
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Endocrin Metab. First published ahead of print February 2, 2011
as doi:10.1210/jc.2010-2499
2 Fenske W, Quinkler M, Lorenz D, Zopf K, Haagen U, Papassotiriou J,
Pfeiffer AFH, Fassnacht M, Stoerk S, Allolio B. Copeptin in the
Differential Diagnosis of the Polydipsia-Polyuria Syndrome—
Revisiting the Direct and Indirect Water Deprivation Tests.
J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print March 2,
2011 as doi:10.1210/jc.2010-2345
3 Jochberger S, Zitt M, Luckner G, Mayr VD, Wenzel V, Ulmer H,
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prospective controlled trial. Shock. 2009 Feb;31(2):132-8
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5 Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A. Assay for the
measurement of copeptin, a stable peptide derived from the
precursor of vasopressin. Clin Chem. 2006 Jan;52(1):112-9
6 Morgenthaler NG, Müller B, Struck J, Bergmann A, Redl H, Christ-
Crain M. Copeptin, a stable peptide of the arginine vasopressin
precursor, is elevated in hemorrhagic and septic shock. Shock. 2007
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7 Szinnai G, Morgenthaler NG, Berneis K, Struck J, Müller B, Keller U,
Christ-Crain M. Changes in plasma copeptin, the c-terminal portion
of arginine vasopressin during water deprivation and excess in
healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Oct;92(10):3973-8
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