Erfolgreich gegen Krebs - Präzisionsbestrahlungen mit Ionen

Erfolgreich gegen Krebs – 

Präzisionsbestrahlungen mit Ionen 

Fine Fiedler 

26. März 2013 

Strahlenphysik 

Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf 

Text optional: Institutsname • Prof. Dr. Hans Mustermann • www.fzd.de • Mitglied der Leibniz-Gemeinschaft

Fakten zum HZDR 

• Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft 

Deutscher Forschungszentren 

• Gründung 01.01.1992 (e.V.) 

Forschungszentrum Rossendorf 

• Mitarbeiter ~ 900 

darunter ca. 430 Wissenschaftler 

inkl. 160 Doktoranden sowie Mitarbeiter 

und Gäste aus mehr als 40 Ländern 

• Standorte Dresden 

Helmholtz-Institut Freiberg 

Forschungsstelle Leipzig 

Rossendorf Beamline an der 

ESRF in Grenoble 

Fine Fiedler • f.fiedler@hzdr.de 

Institut für Strahlenphysik • www.hzdr.de/FWK • Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft

Forschungsfragen des HZDR 

Drei Fragen geben die Richtung für die Forschung des 

HZDR auf den Gebieten Materie, Gesundheit und 

Energie vor: 

• Wie verhält sich Materie unter dem 

Einfluss hoher Felder und in kleinen Dimensionen? 

• Wie können Krebserkrankungen 

frühzeitig erkannt und wirksam 

behandelt werden? 

• Wie nutzt man Ressourcen und 

Energie effizient und sicher? 



Krebserkrankungen in Deutschland 

• Krebs bezeichnet eine Reihe verschiedener Erkrankungen, einhergehend mit 

vermehrtem, oftmals unkontrolliertem Gewebewachstum 

• Rund ein Viertel aller Verstorbenen (221 591 Menschen) erlag im Jahr 2011 einem 

Krebsleiden 

www.destatis.de 

600000 

500000 

400000 

Todesfälle 

(destatis.de) 

Neuerkrankungen 

(RKI) 

300000 

200000 

100000 

0 

1970 1980 1990 2000 2010 2020 

• Vergleich Einwohnerzahl von Deutschland: 81.993 Mio. (30. September 2012) 

www.wikipedia.de 



Therapien für Krebserkrankungen 

Operation: 

Chemotherapie: 

Strahlentherapie: 

Entfernung des Tumors und des umliegenden Gewebes 

Eingreifen in den Stoffwechsel von Zellen ein und verhinderte Zellteilung 

Behinderung des Tumorwachstums durch die radioaktive Strahlung 



Ionentherapie – Eine kurze Einführung 

Das GSI Projekt 

In-beam PET @ GSI 

Beipiele für Ionentherapie-Installationen - Heidelberg und Dresden 

Gegenwärtige Arbeiten zum Prompt Gamma Imaging 










Biologische Wirkung 

Ziel der Strahlentherapie 

Strahlentherapie - Ziele 

Vernichtung der letzten, teilungsfähigen Zelle 

Der Wunsch der Strahlentherapeuten nach einer Strahlungsquelle, die 

- das Tumorgewebe vernichtet - das gesunde Gewebe schont 

Eindringtiefe 

Gesund 

Tumor 

Gesund 

Ziel der Strahlentherapie: Irreparable Schädigung der Erbsubstanz der Tumorzellen 

Problem: Im Strahlfeld liegende gesunde Zellen werden ebenso geschädigt 



Photonen vs. Ionen 

Photonen 

Ionen 




Photonen 





Photonen 





Photonen 





Photonen 





Photonen 





Photonen 





Photonen 


Photonenbestrahlung, 9 Felder 


12 

C-Ionenbestrahlung, 2 Felder 

Mit frdl. Erlaubnis durch O. Jäkel, Heidelberg 


Ionen in der Krebstherapie 

Photonen 




Die Geschichte der Schwerionentherapie 

Wilson 1996: 

Robert R. Wilson (1914-2000) 


http://ptcog.web.psi.ch/ 

Schwerionentherapie weltweit 

Berkeley, USA Ne 1975 … 1992 433 

Chiba, Japan C 1994 ... 7331 (Jan 13) 

Darmstadt, D C 1997 ... 2008 437 

Hyogo, Japan C 2002 … 788 (Dez 11) 

Lanzhou, China C 2006 … 159 (Dez 11) 

Heidelberg, D C 2009 … 980 (Dez 12) 

Gunma, Japan C 2010 … 271 (Dez 11) 

CNAO, Italien C 2012 … 

Protonenanlagen: ca. 37, ca. 84 000 Patienten 


Ionentherapie – Möglichkeiten und Herausforderungen 

Photonen 

Überdosis im gesunden 

Gewebe 


Tatsächliche Dosis 

Geplante Dosis 

Fehlende 

Dosis im 

Tumor 

Eindringtiefe / cm 


Tumorgewebe Normalgewebe Luftgefüllte Kavität 

→ Methoden zur Verifikation der Reichweite erforderlich, um die Präzision die 

Ionen bieten auch nutzen zu können 




Klinische Beispiele für Dosisverteilungen 

Bronchial-carcinoma, 1 H, MGH Boston 

Planning CT 

Chordoma, 12 C, GSI Darmstadt 

Planning CT 

Underdosage 

in the 

tumour 

CT after 5 w. RT 

Overdosage in 

normal tissue 

CT after 2 w. RT 


T. Bortfeld, MGH, AAPM 2009 

W. Enghardt et al.: Radiother. Oncol 73 (2004) S96 



AAPM, August 2012 

Delegates were asked what they considered 

as the main obstacle to proton therapy 

becoming mainstream: 

35 % unproven clinical advantage of 

lower integral dose 

19 % never become a mainstream 

treatment option 

33 % range uncertainties 

http://medicalphysicsweb.org/cws/article/research/50584 

→ Methoden zur Verifikation der Reichweite erforderlich, um die Präzision die 

Ionen bieten auch nutzen zu können 



Wechselwirkungen zwischen Projektil- und Targetatom 

Elektromagnetische Wechselwirkungen 

p 

Quelle: www.scienceticker.info 

Quelle: Uni Innsbruck,Paul Scheier 

Dosis = 

Durch ionisierende Strahlung deponierte Energie 

Masse des Gewebes 




p 



Dosis: 

Energie pro Masse 

D = E / m 

1 Gy = 1 J / 1 kg 

Strahlentherapie: 

60 Gy Gesamtdosis, täglich 2 Gy 




p 



Dosis: 

Energie pro Masse 

D = E / m 

1 Gy = 1 J / 1 kg 

2 Gy 

Strahlentherapie: 60 Gy Gesamtdosis, täglich 2 Gy 


0.028 K 



p 

Die Schädigung des Gewebes 

beruht nicht auf Erwärmung, 

sie beruht auf der Zerstörung 

von Molekülbindungen durch 

die ionisierende Strahlung. 

2 Gy 


0.028 K 



p 






2 Gy 


0.028 K 



Targetkern 

p 






2 Gy 


0.028 K 


Wechselwirkungen zwischen Projektil- und Targetkern 

p 

Nukleon-Nukleon 

Bremsstrahlung 

> 30 MeV 

Compound Kern 

10 - 30 MeV 

Abregung von Fragmenten 

Statistische und diskrete Photonen 

1 - 10 MeV 

p, a 

Verzögerte Photonen 

0 - 1 MeV 

b - 

Annihilationsstrahlung 

511 keV 

n 

b + 












Das GSI Pilotprojekt – Schwerionentherapie in Deutschland 



Ionen in der Krebstherapie 



Das GSI Pilotprojekt Präzisions-Radiotherapie – Schwerionentherapie Strahlentherapie mit Ionenstrahlen in - Ziele Deutschland @ GSI 

Schwerionen 

Synchrotron 

Ionenquelle 

Linearbeschleuniger 

Ablenkmagnet 

GSI-Beschleunigerkomplex: 

1 

H ... 238 U, v 0.95 c 

1997 - 2008: 

• Behandlung von mehr als 440 

Patienten mit 12 C-Strahlen 

• Behandlungen 3 mal 4 Wochen 

im Jahr 



Das GSI Pilotprojekt Präzisions-Radiotherapie – Schwerionentherapie mit Ionenstrahlen in Deutschland @ GSI 

Die Innovationen 

- Dosisapplikationen durch 

Intensitäts gesteuertes Rasterscannen 

Schwerionen 

Synchrotron 

- Biologisch optimierte 

Bestrahlungsplanung 

- Bestrahlungsverifikation durch 

Positronen Emissions Tomographie 

(PET) 



Ablenkmagnet 


1 

H ... 238 U, v 0.95 c 

Seit 1997: 

- Behandlung von mehr als 

400 Patienten mit 12 C-Strahlen 







Schwerionen 

Synchrotron 





(PET) 



Ablenkmagnet 


1 

H ... 238 U, v 0.95 c 

Seit 1997: 






Rasterscanner 

Dipolmagnete 

Tumor 

Ionenstrahl 

Haberer, Th. et al. Nucl. Instr. Meth. Phys. Res. A, 330 (1-2) :296-305 (1993) 

Institut für Strahlenphysik • www.hzdr.de/FWK • Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft 

Fine Fiedler • f.fiedler@hzdr.de


Rasterscanner 

Dipolmagnete 

Tumor 

Ionenstrahl 




Intensitäts gesteuertes Rasterscannen – Beispiele CR39 

M. Krämer, U. Weber, GSI and Phys. Med. Biol. 2000 


Courtesy C. Bert 



Darstellung der 

Schnittebenen eines an der 

GSI behandelten Tumors 

Quelle: www.gsi.de/documents/ 

DOC-2005-Oct-55-1.pdf 








Schwerionen 

Synchrotron 





(PET) 



Ablenkmagnet 


1 

H ... 238 U, v 0.95 c 

Seit 1997: 





Biologische optimierte Bestrahlungsplanung 

Relative Biologische Wirksamkeit (RBE): 

Strahl 

RBE 

 

D 

D 

 

Ion 

Isoeffect 

Jäkel O. et al., Strahlenther. Onkol. , 175 (Suppl.2) :S12-S14 (1999), Krämer M. and Scholz M., Phys. Med. Biol., 45 (11) :3319-3330 (2000) 




Relative Biologische Wirksamkeit (RBE): 

RBE 

 

D 

D 

 

Ion 

Isoeffect 

RBE 

Ion therapy: RBE 1 

e bio = e bio (D, RBE) 

Energy 

Particle 

Dose 

Depth 

Tissue type 

... 

Optimize e bio not D ! 

(local, tissue dependend) 




Relative Dosis 


Dosis / Gy 

Physikalische Optimierung 

Biologische Optimierung 














Schwerionen 

Synchrotron 





(PET) 



Ablenkmagnet 


1 

H ... 238 U, v 0.95 c 

Seit 1997: 






p 



> 30 MeV 

Compound Kern 

10 - 30 MeV 



1 - 10 MeV 

p, a 


0 - 1 MeV 

b - 


511 keV 

n 

b + 



In-beam PET @ Physikalisches Prinzip 

Therapy 

beam 

12 

C 

16 

O 

11 

C 

n 

(511 keV) 

11 

C 

11 B 

e + 

e - 

(511 keV) 


W. Enghardt et al.: Nucl. Instr. Meth. A 525 (2004) 284 



1 

Therapy 

beam 

12 

C 

16 

O 

11 

C 

n 

2 

(511 keV) 

11 

C 

11 B 

e + 

e - 

b + -Zerfall: 

Positronenannihilation: 

11 

C 

11 

B + e + + e e + + e - 1 + 2 

15 

O 

15 

N + e + + e E( 1 ) = E( 2 ) = 511 keV 

(511 keV) 


< ( 1 , 2 ) = 180° 

) 

W. Enghardt et al.: Nucl. Instr. Meth. A 525 (204) 284 


In-beam PET @ GSI - Aufbau 

Therapieplatz an der GSI 

BGO-Block: 

8 8 Kristalle; 2 2 PMT 




2 x 2 PMT 

8 x 8 crystals, 

6.3 x 6.3 x 20 mm 3 

Detector 

• 32 blocks per head 

• Siemens / CTI ECAT EXACT block detector 

• Szintillation material: BGO 

• Approximately 4.2 ∙ 10 6 lines of response 

In-beam, double BGO-Block: head scanner 

• Flexible patient 

8 8 Kristalle; 

positioning 

2 2 PMT 




PMT No. 2 

y 

x 

x 

A 

 

( A2 + A3 

) ( A0 

+ A1 

) 

A 

T 

PMT No. 0 

y 

A 

 

( A0 + A2 

) ( A1 

+ A3 

) 

A 

T 

PMT No. 1 

A 0 

A 2 

A 0 

A 1 

PMT No. 0 

PMT No. 2 

PMT No. 0 

PMT No. 1 

x 

y 




Therapy 

beam 

12 

C 

16 

O 

11 

C 

n 

(511 keV) 

11 

C 

11 B 

e + 

e - 

• Peripheral nuclear collisions momentum 

transfer ~ 0, v‘ p =v p, v‘ t =v t =0 

• R ~ A/Z 2 , R ( 11 C) ≈ R ( 12 C) 

R( 

R( 

C) 11 

 

C) 12 

6 

6 

11 

2 

6 

 

11 

2 

6 

(511 keV) 

0.92 




11 

C, 10 C 

Therapy 

beam 

12 

C 

16 

O 

11 

C 

n 

Beam 

(511 keV) 

11 

C 

11 B 

11 

C, 13 N, 15 O, 10 C 

e + 

e - 

• Peripheral nuclear collisions momentum 

transfer ~ 0, v‘ p =v p, v‘ t =v t =0 

• R ~ A/Z 2 , R ( 11 C) ≈ R ( 12 C) 

R( 

R( 

C) 11 

 

C) 12 

6 

6 

11 

2 

6 

 

11 

2 

6 

(511 keV) 

0.92 

• For ions Z ≥ 6 (O, N, F, Ne) 




b + -activity measurement 




Dose distribution 

b + -activity measurement 

A(r) ≠ D(r) 

Dose distribution and b + -activity 

measurement are not directly comparable 

→ Prediction of b + -activity required 



In-beam PET @ GSI In-beam – Klinischer PET – Ablauf Klinische Implementierung 

Simulation 

Tomographische 

Rekonstruktion 

- Strahlung 

Erwartete Verteilung 

täglich 

Messung 

Monte Carlo Simulation: 

• Bremsung der Ionen im Gewebe 

• Kernreaktionen: Positronenemitter 

• b + -Zerfall 

• Bremsung der Positronen im Gewebe 

• Positronenannihilation 

• Ausbreitung der -Strahlung 

• Detektion der -Strahlung, Zeitstruktur 

• Listmode-Daten 

• Schwächungskorrektur 

• Tomographische Rekonstruktion 

• Streukorrektur 

• PET/CT-Fusion 



In-beam PET @ GSI - Ergebnisse In-beam PET – Ergebnisse 

b + -Aktivität Vorhersage 

b + -Aktivität Messung 

Reduzierte Reichweite 

Füllung von Kavitäten 

3 Tage später, nach Verordnung 

von Medikamenten 



Beitrag des HZDR… unter anderem 


Photonen 

Gewebe 


Tatsächliche Dosis 

Geplante Dosis 

Fehlende 

Dosis im 

Tumor 



Tumorgewebe Normalgewebe Luftgefüllte Kavität 


Gewebe 

Fehlende 

Dosis im 

Tumor 



In-beam PET @ GSI – Ergebnisse und Entwicklungen 

Prediction 

• 3D imaging 

• Non-invasive 

• In-situ and in-vivo 

monitoring 

• Beam delivery 

independent 

• Clinically proven 

Measurement 

• Imaging artifacts due to 

limited angle geometry 

• Relatively long decay 

times 

• Metabolism and washout 

• Only qualitative statement 

on dose delivery 

Projects: 

• Motion compensation 

Kristin Laube 

• New concept for simulation 

Marlen Priegnitz 

• Automatic evaluation of PT PET data 

Stephan Helmbrecht 

• Time-of-flight PET 

Heide Rohling 

PET – Positron Emission Tomography 



12 

C - Therapie @ GSI - Ende 

Mit freundlicher Genehmigung von Gerhard Kraft 










Quelle: http://ptcog.web.psi.ch/... 

Ionentherapie In-beam - Verbreitung SPECT – principle of a Compton camera 

in Betrieb 

im Bau 



Heidelberger Ionenstrahl-Therapiezentrum HIT 

Heidelberger 

Ionenstrahl-Therapiezentrum (HIT) 

Nov. 2009 

20 m 

Mit frdl. Erlaubnis durch T. Haberer, Heidelberg 



Heidelberger Ionenstrahl-Therapiezentrum HIT 

• Eingebunden ins klinische und wissenschaftliche 

Umfeld in Heidelberg 

• Vergleich der Wirksamkeit für Kohlenstoff- und 

Protonenstrahlen 

600 Patienten in den ersten zwei 

Jahren 



Protonentherapie in Dresden 

OncoRay – Nationales Zentrum für Strahlenforschung in der Onkologie 

Einzigartige Protonentherapie-Einrichtung: Konventionelle Protonentherapie + Laser-basierter 

Protonenbeschleuniger 

W. Enghardt et al., SPIE, Prague, 2011 



Schubertstr. 

Händelallee 


• Errichtung eines Forschungsgebäudes mit Protonen-Bestrahlungsanlage auf dem 

Campus des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus in Dresden, 

Baubeginn Mai 2011, Betriebsbeginn: 2014 

• Integration in die Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie 

- Gelegen auf dem UKD Campus 

- Integriert in die Klinik für Radiologie 

- Platz für zusätzliche Bestrahlungsräume 




• Isochronzyklotron 

• Normalleitender Magnet 

• d = 6 m 

• E = 230 MeV 

• I = 300 nA 

Foto: Mit freundl. Erlaubnis durch IBA 




• Degrader-Rad mit 

Grafit-Blöcken 

• E = (70 – 230) MeV 

• I = (2 – 50) nA 









Therapiebunker 

(Kapazität ~ 500 Pat. p.a.) 

1. Isocentrische Gantry 

mit universeller Nozzle: 

- Einfachstreuung 

- Doppelstreuung 

- Strahlscanning 

2. Robotischer Patienten- 

tisch 





Konventioneller 

Protonenstrahl: 

• Horizontalstrahl 

• d < 10 mm (FWHM) 

• E = (70 – 230) MeV 

• I = (0.1 – 10) nA 




Laser beschleunigter 

Protonenstrahl: 

• Horizontalstrahl 

? 




2011 

11 




Grundsteinlegung 

2012 

20 







2013 

7 











p 



> 30 MeV 

Compound Kern 

10 - 30 MeV 



1 - 10 MeV 

p, a 


0 - 1 MeV 

b - 


511 keV 

n 

b + 



Die Compton Kamera – Physikalisches Konzept 




Backprojection 












MLEM 




MLEM 

Tasks for physisists 

• Build/Learn to use a Compton Camera 

• Develop simulation software 

• Develop reconstruction algorithms 

• Test it under proton therapy conditions 


Dr. Guntram Pausch 

Prof. Dr. Wolfgang Enghardt 


Messungen der spektralen Verteilung prompter -Strahlung 

• AGOR SC cyclotron, 

KVI Groningen 

• E p ≤ 190 MeV 

• Flux calibration 

available up to 

10 9 p cm -2 s -1 

• Good field 

homogeneity 

In collaboration with KVI 

Groningen, NL 

P. Dendooven 

S. Brandenburg 

D. Oxley 




HPGE Detector, KVI 


Groningen, NL 

P. Dendooven 


D. Oxley 

Target 




@ E p = 55 MeV 

Proton beam, 3.5 cm Water target, HPGE Detector (KVI) 

PRELIMINARY 

Measured: 

0.3-8 MeV: 0.105 p -1 

Simulated (w/o detector 

response): 

0.3-8 MeV: 0.056 p -1 


Groningen, NL 

P. Dendooven 


D. Oxley 

PhD project of Andreas Müller 




@ E p = 147.6 MeV 

Proton beam, 5 mm PMMA target, HPGE Detector (KVI) 

PRELIMINARY 

Measured: 

0.3-8 MeV: 0.015 p -1 

Simulated (w/o detector 

response): 

0.3-8 MeV: 0.010 p -1 


Groningen, NL 

P. Dendooven 


D. Oxley 

PhD project of Andreas Müller 



Compton Kamera – Der erste Prototype 

5.4 × 5.4 × 2 cm³ LSO 

7 cm 

2 × 2 × 0.5 cm³ CZT 

LSO detector 

DE/E (662 keV) = 2.2 % 

CZT detector 

PhD project of Thomas Kormoll and Christian Golnik Kormoll et al., Nucl. Instr. Meth. A 626-627, 114, 2011 




Prototype I 

Scatterer CZT 

Absorber LSO 

Nicht-zentrische Quelle: 

Quelle in 10 mm Schritten von 

(0,0) nach (0, 50 mm) bewegt 

1275 keV Linie, ca. 900 Kegel 

pro Bild 

MLEM 

1. Iteration 

PhD project of T. Kormoll and S.Schöne 




Prototype I 

Scatterer CZT 

Absorber LSO 

Nicht-zentrische Quelle: 

Quelle in 10 mm Schritten von 

(0,0) nach (0, 50 mm) bewegt 

1275 keV Linie, ca. 900 Kegel 

pro Bild 

MLEM 

5. Iteration 

PhD project of T. Kormoll and S.Schöne 



Compton Kamera – Der zweite Prototype 

Prototype II 

Scatterer CZT 

Absorber CZT 

2012 

Imaging of 22 Na point source in the laboratory 

PhD project of Christian Golnik 










Vielen Dank 

Medizinische Strahlenphysik, OncoRay 

Biophysik, GSI 

In-vivo Dosimetrie für neue Strahlenarten, OncoRay 

Kernphysik, HZDR 

Institut für Strahlenphysik, HZDR 

Laser Radioonkologie, OncoRay 

Prof. Enghardt 

Prof. Kraft, Prof. Durante 

Dr. Pausch 

Dr. Wagner 

Prof. Cowan, Prof. Schramm 

Dr. Pawelke 





www.wikipedia.de 




K. Parodi et al.: IEEE T. Nucl. Sci. 52 (2005) 778 F. Fiedler et al.: IEEE T. Nucl. Sci. 53 (2006) 2252 

F. Sommerer, Ph.D. Thesis, Cern, 2007 M. Priegnitz et al.: Phys. Med. Biol., 53 (2008) 4443

Erfolgreich gegen Krebs - Präzisionsbestrahlungen mit Ionen

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