1 Einleitung

EINLEITUNG 14
1998). PNU-103017, ein Vertreter der zweiten Generation mit gesteigerter Wirksamkeit, wies
in klinischen Studien eine zu hohe Plasma-Eiweiß-Bindung auf (Thaisrivongs et al., 1996;
Aristoff, 1998). Bei Tipranavir, ein 4-Hydroxydihydropyron, konnte durch eine Verringerung
der Plasma-Eiweiß-Bindung die Bioverfügbarkeit verbessert werden (Aristoff, 1998). Seit
2005 ist dieser Vertreter der dritten Generation in Europa zugelassen und unter dem
Handelspräparat Aptivus ® (Boehringer Ingelheim) auf dem Markt. Um ausreichende
Plasmaspiegel zu erreichen, muss auch er wie die meisten PI durch eine zusätzliche Dosis
Ritonavir „geboostert“ werden. Beunruhigend sind allerdings die in den RESIST-Studien
(Hicks et al., 2006) beobachteten erhöhten Transaminase- und Lipidwerte. Ein erhöhtes
Risiko von Hepatotoxizitäten und Dyslipidämien unter einer Tipranavir-Therapie wird
vermutet.
Gerade die Entwicklung neuartiger nicht-peptidischer Leitstrukturen stellt eine große
Herausforderung an das Wirkstoffdesign dar. Basierend auf der Entdeckung der
topochemischen Dimerisierung von 4-Aryl-1,4-dihydropyridinen wurden die entstehenden
photodimeren Addukte von Hilgeroth (2002) als dritte Klasse nicht-peptidischer
HIV-1 Proteaseinhibitoren eingeführt (Abbildung 9, Kapitel 2 und Abbildung 11,
Kapitel 3.1). Sie zeigen eine kompetitive Hemmung der HIV-1 Protease (Hilgeroth et al.,
1999[d]). Bioanalytische Untersuchungen ausgewählter Substanzen der ersten Generation
bewiesen, dass diese kaum metabolisiert werden und keine signifikanten Plasma-Eiweiß-
Bindungen aufweisen (Hilgeroth & Langner, 2000).