1 Einleitung

EINLEITUNG 8
Ferner ist die Gruppe der Nukleosidanaloga Substrat für das in den Lymphocyten auftretende
Multidrug-Resistance-associated Protein-4 (MRP-4), ebenfalls ein Transporterprotein. In ihm
wird die Ursache für die zelluläre Resistenz von Lymphocyten gegenüber den NRTI gesehen.
Das ZNS und das Lymphsystem können daher leicht als Viren-Reservoir dienen.
Die HIV-1 Protease wurde durch Navia et al. (1989) charakterisiert und in ihrer räumlichen
Struktur aufgeklärt (Abbildung 4). Sie stellt strukturell ein Homodimer dar, da sie aus zwei
identischen, nicht miteinander kovalent verknüpften Aminosäureketten besteht, die aus
jeweils 99 Aminosäuren aufgebaut sind. Sie ist unter den retroviralen Proteasen die kleinste
und gehört zur Familie der Aspartyl-Proteasen. Aufgrund ihres dimeren Baus existiert eine
C 2 -Symmetrie im aktiven Zentrum des Enzyms.
Die HIV-Protease spielt in der Virusvermehrung eine entscheidende Rolle. Nach
autokatalytischer Abspaltung aus einem gag-pol-Polyproteinkomplex trennt sie in neu
entstehenden Viruspartikeln die großen viralen Precursormoleküle („Vorläuferproteine“) in
verschiedene, funktionsfähige Proteine auf (Abbildung 5). Sie spaltet die gag-Polyproteine in
die Strukturproteine Matrix (MA), Kapsid (CA) und Nukleokapsid (NC). Die
gag-pol-Polyproteine werden von ihr in die Enzyme Reverse-Transkriptase und Integrase
sowie in die Strukturproteine Matrix und Kapsid aufgespalten (von der Helm, 1996). Die
env-Proteine werden durch zelluläre Mechanismen (Proteasen der Wirtszelle) in die viralen
Membran-Glykoproteine gp120 (SU) und gp41 (TM) gespalten. Die Strukturproteine werden
dann zusammen mit den Enzymen in einem weiteren Schritt, der sogenannten Reifung
(englisch: maturation), zu intakten Viren zusammengefügt. Werden aber die
Proteinspaltungen durch Hemmung der viralen Protease unterbunden, können keine intakten,
also „reife“ Viren entstehen (von der Helm, 1996). Die HIV-Protease besitzt eine
Schlüsselrolle in der Virusvermehrung und ist daher als Target für die antiretrovirale HIV-
Therapie prädestiniert.
Derzeit sind 10 Proteaseinhibitoren verfügbar, die bei der Behandlung der HIV-Infektion
eingesetzt werden können (Abbildung 6 sowie Tabellen 1 und 2). Die ersten Vertreter dieser
Substanzklasse waren Saquinavir (Invirase ® ), Ritonavir (Norvir ® ) und Indinavir (Crixivan ® ).
Sie wurden in der 2. Hälfte der 90er Jahre eingeführt (DAZ, 1996; Moyle & Gazzard, 1996;
Hammer et al., 1997; Cameron et al., 1998; Stellbrink et al., 2000). Saquinavir und Ritonavir
gingen aus Entwicklungen ausgehend von Pepstatin A, dem ersten HIV-1 Proteasehemmer
(Seelmeier et al., 1988), hervor. Indinavir wurde aus Renininhibitoren entwickelt aufgrund
der Verwandschaft von Renin als menschliche Aspartyl-Protease mit der HIV-1 Protease
(von der Helm, 1996). Es folgten weitere Proteaseinhibitoren wie Nelfinavir (Viracept ® ),