1 Einleitung

EINLEITUNG 2
konkurrieren sie mit physiologischen Nukleosiden um die Substratbindungsstelle. Ihr Einbau
in die DNA führt schließlich zum Abbruch der DNA-Synthese.
Mit der Entdeckung der HIV-1 Protease (PR) im Jahr 1989 (Navia et al., 1989) stand ein
weiteres Target-Enzym für die Entwicklung von antiviralen Arzneistoffen zur Verfügung. Die
HIV-1 Protease spaltet die aus der Transkription und Translation der viralen Erbinformation
hervorgegangenen viralen „Vorläuferproteine“ (gag- und gag-pol-Polyproteine) in einzelne
Strukturproteine (Matrix, Kapsid und Nukleokapsid) sowie die Enzyme Integrase und
Reverse-Transkriptase (von der Helm, 1996). Die HIV-1 Proteaseinhibitoren (PI) hemmen
diesen für die Bildung neuer, intakter Viruspartikel wichtigen Schritt durch Bindung an das
aktive Zentrum des Enzyms (Eron, 2000).
Abbildung 1: Schematische Darstellung und Aufbau des HI-Virus (modifiziert nach
www.hiv-info.de)
Neben den NRTI wurden Vertreter einer Arzneistoffgruppe entwickelt, die ebenfalls an der
Reverse-Transkriptase angreifen: die nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptaseinhibitoren
(NNRTI). Sie docken direkt an eine Bindungsregion an, die sich nahe des aktiven Zentrums
der Reversen-Transkriptase befindet und hemmen nicht-kompetitiv das Enzym. Dadurch wird
die katalytisch aktive Bindungsstelle aufgrund einer Konformationsänderung blockiert und
die Aktivität des Enzyms deutlich verlangsamt.
Mit Enfuvirtid (Fuzeon ® , Roche) befindet sich seit 2003 der erste und bislang einzige
Vertreter einer weiteren Stoffklasse, der Fusionsinhibitoren (FI), auf dem Markt. Sie