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T + K (2003) 70 (3): 168 Wideband Excitation = Activation = Isolation -H 2 O 20 amu Standard dMS/MS Full Scan S -H 2 O Pseud- Broadband MS/MS Full Scan “ Pseud MS 3 ” 270 290 310 330 m/z Abb. 3. Prinzip der Weitband-Aktivierung Für die Benzodiazepine selbst ist diese Weitband-Aktivierung nicht interessant, hingegen für einige ihrer Metaboliten sowie für die Identifikation weiterer im gleichen Extrakt befindliche Substanzen. 5. Suche in MS-Datenbanken Anders als bei der GC-MS, wo die Spektren weitgehend unabhängig vom Gerät sind, können sich die LC-MS-MS Spektren unterschiedlicher Geräte stark voneinander unterscheiden. Es überrascht deshalb auch nicht, dass viele mit einem LC-MS aufgezeichnete Spektren nicht in einer GC-MS-Datenbank gefunden werden können. Für die Quantifizierung der Benzodiazepine spielt das keine Rolle. Hingegen gilt es, dies bei weiteren im Extrakt gefundener Substanzen zu berücksichtigen. In Abb. 4 wird die Gegenüberstellung von MS-MS-Spektren am Beispiel von Midazolam, einmal in einem GC-Trap aufgenommen sowie mit einem LC-Trap gezeigt. 6. Serielle Detektion mit PDA- und MS-Detektor Clobazam, der Wirkstoff von Urbanyl ® (in Deutschland Frisium ® ) ist ein Benzodiazepin, welches sich bei therapeutischer Dosierung mit der hier vorgestellten Methode nicht im MS detektieren lässt. Von den anderen Benzodiazepinen unterscheidet es sich durch die Stellung der Stickstoffatome im 7-Ring. Durch die serielle Schaltung des PDA-Detektors kann diese Verbindung aber ebenfalls erfasst werden. Ein Beispiel zeigt Abb. 5. Da wir in unserer Sammlung keine Fälle mit Clobazam haben (Ausnahme: Ringversuche der <strong>GTFCh</strong>), wird die serielle Detektion an einem Beispiel mit Coffein und Midazolam vorgestellt: Während im gezeigten Chromatogramm mit dem PDA Coffein und eine unbekannte Verbindung (rt 12.08) detektiert werden, kann Midazolam aufgrund der geringen Konzentration nicht mehr erfasst werden. Durch Legen der Massenspur wird Midazolam im MS noch deutlich nachgewiesen. Coffein lässt sich selbst durch Legen der Massenspur nicht detektieren.
T + K (2003) 70 (3): 169 100 310.1 GC-MS-MS 50 325.1 290.2 100 200 m/z 300 326.1 340 100 291.4 LC-MS-MS 326.3 50 244.2 100 200 300 340 m/z Abb. 4. Vergleich des GC-MS-MS- und des LC-MS-MS-Spektrums von Midazolam Analytische Grenzwerte Die Bestimmungsgrenzwerte (BG, LOQ) liegen für alle geprüften Benzodiazepine und ihre Metaboliten unterhalb ihrer unteren therapeutischen Konzentration. Für spezifische Fragestellungen auf einzelne Benzodiazepine kann die Methode mit wenig Aufwand angepasst werden: Das Daten-abhängige MS-MS Experiment wird im entsprechenden Elutionszeitfenster durch ein gezwungenes MS-MS auf die entsprechende Masse ersetzt. Somit können die Bestimmungsgrenze und die Nachweisgrenze unter 1 ng/mL verschoben werden. In Tabelle 1 sind die mit BEN ® ermittelten Bestimmungsgrenzwerte der Standardmethode den unteren therapeutischen Serumkonzentrationen gegenübergestellt. Tab.1. Bestimmungsgrenzwerte und minimale therapeutische Konzentrationen einiger Benzodiazepinen Substanz BG [µg/L] min. therap. 2)2) [µg/L] Flunitrazepam 3 5 7-Amino-Flunitrazepam 2 Desmethyl-Flunitrazepam 3 Flurazepam 2 20 Desalkyl-Flurazepam 2 Bromazepam 6 50 Lorazepam 3 20 Diazepam 2 200 Nordazepam 2 20 Oxazepam 2 200 Midazolam 2 40 α-Hydroxy-Midazolam 3 2) M. Schulz, A. Schmoldt, Therapeutic and toxic blood lconcentrations of more than 800 drugs and other xenobiotics, Pharmazie 58 (2003) 447-474
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