Frankfurt Institute for Molecular Life Sciences (FMLS) - CEF-MC

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PrinCiPal inveStigatorS
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IVan DIKIC
Ivan Dikic, 1966 in Zagreb, Kroatien,
geboren, studierte zunächst in seiner
Heimatstadt Medizin. Nach der Promotion
1991 schloss sich ein Studium der
Molekularbiologie in Zagreb und New
York an. Von 1995 bis 1997 arbeitete Ivan
Dikic als Postdoc an der Universität von
New York. Anschließend forschte er
zwei Jahre im schwedischen Uppsala,
bevor er 2002 einen Ruf an die Frankfurter
Goethe-Universität annahm. Er
leitet das Institut für Biochemie II und
ist Direktor des neuen Frankfurt Institute
for Molecular Life Sciences. Der dreifache
Familienvater widmet seine Freizeit
ganz seiner Familie und dem Sport.
proteasom-reZeptor rpn13 BInDet uBIQuItInmarKIerte proteIne
SCHleifen-binDung
um die normale Zellfunktion aufrechtzuerhalten,
müssen Körperzellen falsch
gefaltete, beschädigte oder nicht mehr benötigte
proteine entsorgen. schon lange ist bekannt,
dass »zum tode verurteilte« proteine
mit ubiquitinmolekülen markiert und zur
regulatorischen untereinheit, dem proteasom,
gebracht werden. an diesem riesigen,
tonnenförmigen proteinkomplex werden
die ubiquitinmoleküle entfernt. Das protein
wird entfaltet und zum endgültigen abbau
in das katalytisch aktive Zentrum des
protea soms geschleust.
In den vergangenen Jahren haben wir
uns mit der genauen rolle des neuartigen
ubiquitinrezeptors rpn13 beschäftigt, der
ein Bestandteil der regulatorischen proteasomenuntereinheit
ist. Bisher war die existenz
nur eines einzigen ubiquitinrezeptors
(s5a) bekannt. Da nach dessen künstlicher
entfernung das proteasom aber ordnungsgemäß
arbeitete, lag die existenz eines weiteren
rezeptors nahe.
Wir haben herausgefunden, dass rpn13ubiquitin-markierte
proteine über die so
genannte pru-Domäne mit hoher affinität
bindet. Die Bindungsart zwischen K48-ver-
bindung von ubiquitin
an das Proteasom über
wechselwirkung an einer
neuen PH-Domäne
knüpften Diubiquitinketten und der pru-
Domäne ist gänzlich neu, denn sie verläuft
über die schleifen und nicht über sekundärstrukturelemente
der pru-Domäne.
rpn13 bildet – ebenso wie s5a – ubiquitinähnliche
Domänen, so genannte shuttle-moleküle,
die ubiquitinierte proteine
ans proteasom bringen. Da die gezielte mutation
beider ubiquitinbindungsstellen zu
einem synthetischen phänotyp in Hefen
führt, liegt deren funktionelle Verknüpfung
nahe. rpn13 bindet zudem ein Deubiquitinierungs-enzym
an das proteasom, das die
ubiquitinmoleküle wieder entfernt. Insofern
scheint rpn13 sowohl als rezeptor für
das erkennen von ubiquitin als auch für die
entfernung der ubiquitinketten zuständig
zu sein.
nmr-speKtrosKopIe BIoloGIsCH WICHtIGer proteIne
Der StruKtur auf Der SPur
Dreidimensionale strukturen von biologischen
makromolekülen lassen
sich unter anderem mit Hilfe der Kernmagnetischen
resonanzspektroskopie (nmr)
bestimmen. Diese methode liefert sowohl
Informationen über die struktur als auch
die Dynamik von makromolekülen in einer
wässrigen umgebung. Zudem ist keine kristalline
anordnung der makromoleküle notwendig.
Wir verwenden die nmr-spektroskopie,
um strukturelle Informationen über
biologische makromoleküle und ihre Komplexe
mit Interaktionspartnern zu erhalten.
Das protein p53 ist das wichtigste Kontrollprotein
des menschlichen Körpers, das
die entstehung von Krebs unterdrückt.
mehr als 50 prozent aller tumore haben
inaktivierende mutationen in diesem protein.
Das protein p63 ist dem p53 in seiner
sequenz sehr ähnlich, es ist aber dennoch
kein tumorsupressor. Vielmehr spielt es sowohl
als stammzellfaktor für epithelzellen
bei der entwicklung der Haut eine entscheidende
rolle als auch als Qualitätskontrollfaktor
bei der Überprüfung der genetischen
stabilität von eizellen. neben p63 gibt es
im menschen mit p73 ein weiteres protein
derselben proteinfamilie. Darüber hinaus
existieren in anderen lebewesen weitere
formen. eine Besonderheit dieser proteinfamilie
ist es, dass sie als tetramere vorliegen.
funktionelle und strukturelle untersuchungen
in unserer arbeitsgruppe haben
jedoch gezeigt, dass sie nicht immer als tetramere
existieren, sondern dass der oligomere
Zustand zur regulierung ihrer aktivität
eingesetzt wird.
eines der großen probleme bei der strukturellen
untersuchung von membranproteinen
ist die Herstellung ausreichend großer
mengen. In den vergangenen Jahren
hat unsere arbeitsgruppe ein zellfreies produktionssystem
etabliert, mit dessen Hilfe
die benötigten mengen an protein hergestellt
werden können. Zudem bietet die zellfreie
synthese gewaltige Vorteile durch die
gezielte Inkorporation stabiler, nmr-aktiver
Isotope für die nmr-basierte strukturanalyse.
Durch die entwicklung auch neuer
nmr-methoden ist es uns gelungen, die
struktur mehrerer membranproteine zu
untersuchen.
Struktur der oligomerisierungsdomäne der p53-Proteine aus den beiden wichtigen
genetischen Modellorganismen fruchtfliege Drosophila (links) und fadenwurm C.
elegans (rechts). Das C. elegans-Protein ist das erste nur als Dimer vorliegende
Mitglied dieser Proteinfamilie.
VolKer DÖtsCH
Volker Dötsch, Jahrgang 1967, ist in
der Nähe von Hamburg aufgewachsen.
Schon früh interessiert an Naturwissenschaften,
studierte er folgerichtig
Chemie, zunächst bis zum Diplom an
der Universität Göttingen, bevor er
1991 zur Promotion an die ETH Zürich
ging und dann 1994 als Postdoc an die
Havard Medical School, USA. Seine
wissenschaftliche Laufbahn setzte
er an der UCSF, San Francisco, fort,
wo er von 1998 bis 2003 als Assistant
Professor lehrte. Ab 2003 hat Dötsch
eine Professur am Institut für Biophysikalische
Chemie der Goethe-Universität
in Frankfurt inne. Zu seinen Hobbies
zählen Skifahren im Winter und Tauchen
im Sommer.