Handout - Institut für Statistik

Messfehler in der Lebensdaueranalyse
Seminar: Analyse fehlerbehafteter Daten
Matthias Hunger
30. Juni 2008
1

Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 3
2 Lebensdaueranalyse:
Notation und Modelle 3
2.1 Notation und Begriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.2 Regressionsmodelle in der Lebensdaueranalyse . . . . . . . . . 4
2.2.1 Parametrische Transformationsmodelle . . . . . . . . . 4
2.2.2 Das Proportional-Hazard-Modell von Cox . . . . . . . 5
3 Messfehler in den Lebensdauermodellen 7
3.1 Grundannahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.2 Die Hazardrate im Cox-Modell mit Messfehlern . . . . . . . . 8
4 Korrekturmöglichkeiten im Cox-Modell 8
4.1 Unterscheidung strukturelle - funktionale Ansätze . . . . . . . 8
4.2 Die induzierte Hazardrate im Cox-Modell . . . . . . . . . . . . 9
4.3 Regressionskalibrierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
4.3.1 Funktionale Regressionskalibrierung . . . . . . . . . . . 11
4.3.2 Strukturelle Regressionskalibrierung . . . . . . . . . . . 12
4.4 Die korrigierte Scorefunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
5 Berkson-Fehler im Cox-Modell 16
5.1 Modellannahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
5.2 Additiver Berkson-Fehler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
5.3 Weitere Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
6 Frailty-Modelle 19
6.1 Messfehler in frailty-Modellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
6.2 Likelihood Inferenz für frailty-Modelle mit Messfehlern . . . . 20
7 Fazit 21
2

1 Einleitung
Die Ereigniszeit- oder Survivalanalyse ist eine statistische Analyse, bei der die
Zeitspanne T bis zum Eintreffen eines wohldefinierten Ereignisses betrachtet
wird. Sie erfreut sich interdisziplinärer Beliebtheit, dementsprechend gibt es
zahlreiche Bezeichnungen die oft synonym verwendet werden. So wird in der
Statistik - geprägt durch die medizinische Anwendung - meist von ”
Survival
Analyse“ (Überlebensanalyse) oder Lebensdaueranalyse gesprochen, wohingegen
in der empirischen Sozialforschung der Begriff ”
Verweildaueranalyse“
vorherrscht. Bekannte Modelle in der Wirtschafts- und Sozialforschung
modellieren die Dauer bis zur Heirat (Diekmann, Mitter) oder die Dauer
der Arbeitslosigkeit (IAB - Institut für Arbeitsmarkt- und Berufsforschung).
Aus der medizinischen Anwendung abgeleitet, wird die Zeitdauer T meist
als Lebenszeit oder Lebensdauer (survival time, duration) sowie das Ereignis
als Tod (failure) bezeichnet. Dementsprechend ist auch der Name ”
Time-tofailure“-Analyse
gängig. Regressionsmodelle zur Modellierung der nichtnegativen
Zufallsvariablen benötigen eine eigene Theorie bzw. Modellbildung, da
oft Realisationen von T nicht vollständig beobachtbar sind, z.B. kommt es
vor, dass das Ereignis bei Ende der Studie noch nicht eingetreten ist. Dies
führt zur Zensierungsproblematik (censoring). Desweiteren ist bei der Analyse
von Überlebensdauern die Rolle der sog. Hazardrate ungewöhnlich: Über
sie lässt sich vieles anschaulicher erklären und sie stellt die zentrale Größe
des so genannten Cox-Modells dar, auf dem der Schwerpunkt dieser Arbeit
liegt.
Gerade in der Biostatistik - einem der Hauptanwendungsgebiete der Survivalanalyse
- stellt sich oft das Problem fehlerbehafteter Daten: Interessierende
Variablen können in der biometrischen Anwendung oft nur mit einem
nicht-vernachlässigbaren Fehler gemessen werden oder sie sind generell nicht
verfügbar. Als Beispiel sei hier der in Ernährungsstudien oft verwendete aufgenommene
Proteingehalt der letzten fünf Jahre genannt. Es müssen Surrogate
verwendet werden, die als fehlerbehaftete Variablen aufgefasst werden,
sodass Analysemodelle dementsprechend angepasst werden müssen.
2 Lebensdaueranalyse:
Notation und Modelle
2.1 Notation und Begriffe
Der gängigen Notation folgend, betrachten wir in der Lebensdaueranalyse
folgendes grundlegendes Modell:
3

Für jedes Individuum i, i=1,...n, wirken zwei latente Größen im Hintergrund:
Die wahre Lebensdauer T i und die maximale Beobachtungsdauer C i (Zensierungszeit).
Tatsächlich beobachtet wird nur die jeweils kürzere der beiden
Zeiten, also Y i = min(T i , C i ).
Darüber hinaus ist bekannt, ob es sich bei einem Individuum um die tatsächliche
Lebensdauer handelt, oder ob bei Person i eine Zensierung vorliegt.
Dies geschieht über den Zensierungsindikator - eine Zufallsvariable die wie
folgt definiert ist: δ i = I(T i < C i ) Die Risikomenge R i = {j : Y j ≥ Y i } entspricht
der Menge an Individuen, die zum Todes- bzw. Zensierungszeitpunkt
von Individuum i noch leben und unzensiert sind.
Lebensdauerverteilungen können über unterschiedliche Funktionen beschrieben
werden, wobei sich jede dieser Funktionen (fast sicher) eineindeutig aus
der anderen herleiten lässt: Diese Funktionen sind Dichte, Verteilungsfunktion,
Survivorfunktion, Hazardrate und kumulierte Hazardrate.
Die zentrale Kenngröße in der Survivalanalyse ist die Hazardrate (Ausfallrate).
Sie ist definiert als
λ(t) := lim
∆t→0
1
P(t ≤ T < t + ∆t|T ≥ t) (1)
∆t
und entspricht dem infinitesimalen Risiko, im nächsten Moment zu sterben,
gegeben man hat bis zu diesem Moment überlebt. Die Hazardrate ist
meist am besten geeignet, Eigenschaften einer Lebensdauerverteilung anschaulich
darzustellen.
So hat beispielsweise die Exponentialverteilung, deren zentrale Eigenschaft
die sog. Gedächtnislosigkeit ist, eine konstante Hazardrate, d.h. das Risiko
zu sterben ist in jedem Moment gleich und hängt nicht von der bisherigen
Überlebensdauer ab.
2.2 Regressionsmodelle in der Lebensdaueranalyse
Zusätzlich zu den Daten (t i , δ i ) liegt für jedes Individuum ein Vektor mit
(zeitunabhängigen) Kovariablen x i vor. i=1,...,n
2.2.1 Parametrische Transformationsmodelle
Parametrische Transformationsmodelle sind an der üblichen Regression orientiert
und modellieren die Überlebensdauer in Abhängigkeit der Kovariablen.
Wegen der Nicht-Negativität von T wird jedoch als Zielgröße die logtransformierte
Überlebensdauer gewählt:
4

ǫ ∼ N(0, 1), was äquivalent ist zu
log(T) = x ′ β + σ · ǫ,
T = exp (β 0 ) exp (β 1 x 1 ) · ... · exp (β p x p ) · exp (σǫ)
Die individuelle Zeit bis zum Tod,T i , wird mit dem Faktor exp (ß 1 x i1 ) ”
beschleunigt“,
weswegen diese Modelle auch ”
Accelerated-Failure-Time-Modelle“
(AFT-Modelle) heißen. AFT-Modelle sind parametrische Modelle, d.h. die
Fehlerverteilung muss voll spezifiziert sein. Wie die Lebensdauer T modelliert
wird, hängt davon ab, welche Fehlerverteilung zu Grunde gelegt wird.
Die wichtigsten Zusammenhänge zwischen der Verteilung von ǫ und der Verteilung
von T zeigt folgende Tabelle.
Verteilung von ǫ bzw. log T
ǫ ∼ N(0,1) normal
Extremwert
logistisch
log-Gamma
log-gen. Gamma
Verteilung von T
lognormal
Weibull
log-logistisch
Gamma
Generalisierte Gamma
Die Wahl der Extremwertverteilung als Verteilung für den Fehler ist hierbei
hervorzuheben, da dadurch für T eine Weibullverteilung modelliert wird
und das AFT-Modell auch die Eigenschaft proportionaler Hazards gemäß (3)
hat.
2.2.2 Das Proportional-Hazard-Modell von Cox
Das Cox-Modell ist die gängigste Regressionsmethode zur Analyse von Überlebensdaten
und basiert auf einem anderen Ansatz, um die Überlebenszeit
mit einem Kovariablenvektor in Verbindung zu setzen. Die Modellgleichung
wird formuliert als
λ(t, x) = λ 0 (t) · exp (x ′ β) (2)
Dabei ist λ 0 (t) die sog. Baseline-Hazardrate (der Wert der Hazardrate für
ein Individuum bei dem die Ausprägungen aller Merkmale des Kovariablenvektors
0 sind). x ′ β enthält keine Konstante (diese steckt sozusagen schon in
λ 0 (t)).
5

Die Hazardfunktion kann also geschrieben werden als ein Produkt aus unbekannter
Baseline-Hazardrate und einem Term, der nur von den Parametern
abhängt.
Die Baseline-Hazardrate wird nicht spezifiziert und als ”
Nuisance-Parameter“
aufgefasst, so dass das Cox-Modell als semiparametrisch bezeichnet werden
kann. Stattdessen steht im Coxmodell die Schätzung der Effekte β im Vordergrund.
Man sieht schnell, dass exp (β k ) angibt, wie sich die Hazardrate
(also das ”
Risiko“ zu sterben) ändert, wenn die Kovariable x k um eine Einheit
erhöht wird (Wobei alle anderen Kovariablen konstant gehalten werden).
Die charakteristische Eigenschaft des Cox-Modells ist die Proportionalität
der Hazardraten. Für zwei Individuen mit Kovariablen x 1 und x ∗ 1 und ansonst
gleichen Kovariablen gilt für das Verhältnis der Hazardraten:
λ(t, x 1 )
λ(t, x ∗ 1) = λ 0(t)
λ 0 (t) · exp (x′ 1β)
exp (x ∗ 1 ′ β) = exp ((x 1 − x 1 ∗ ) ′ β) (3)
Das Verhältnis hängt also nicht vom Zeitpunkt t ab.
Inferenz im Cox-Modell
Die Schätzung der Modellparameter stützt sich auf die so genannte ”
Partial
Likelihood“, in der die Baseline-Hazardrate nicht vorkommt. Die Partial
Likelihood lautet:
PL(β) =
k∏
i=1
x ′ (i) β
∑j∈R(t (i) ) exp (x′ j β) (4)
k: Anzahl der Ausfälle (ohne Zensierungen)
R(t): Risikomenge, also Menge der Individuen die unmittelbar vor t noch
beobachtbar sind
t (1) < ... < t (i) < ...t (k) : Zeitdauern der Individuen die nicht zensiert sind.
Der Parameterschätzer ˆβ PL ergibt sich als Lösung von
k∑
(x i −
i=1
∑
j∈R(t (i) ) x j · exp (x ′ jβ)
∑j∈R(t (i) ) exp (x′ j β) ) = 0 (5)
Die Partial Likelihood kann auf zwei verschiedene Weisen motiviert werden:
6

1. Der Likelihoodbeitrag eines (unzensierten) Individuums wird aufgefasst
als die Wahrscheinlichkeit, dass zur Zeit t (i) das Individuum mit Kovariablenvektor
x (i) stirbt, gegeben eines der Individuen aus der Risikomenge
R(t (i) ) stirbt.
2. Als Profilelikelihood nachdem λ 0 (t) als stückweise konstant zwischen
den Todeszeitpunkten der unzensierten Individuen angenommen und
herausintegriert“ wird. (Breslow 1974)
”
Tatsächlich lautet unter der Annahme unabhängiger Zensierung (random
censoring) die Likelihood der beobachteten Daten
L =
n∏
((λ 0 (t i ) exp (X iβ)) ′ δ i
exp (− exp (X iβ) ′ ·
∫ ti
i=1
0
λ 0 (u)du)). (6)
Wenn nun die Baseline-Hazardrate als stückweise konstant angesehen
wird auf dem Gitter
0 = t (0) < t (1) < t (2) < ... < t (i) < ... < t (k)
mit λ 0 (t) = λ i für t (i−1) < t ≤ t (i)
(k: Anzahl der Ausfälle - ohne Zensierungen), so kann das Integral der
Baselinehazardrate in (6) als Summe geschrieben werden. Die (Log-
)Likelihood der beobachteten Daten vereinfacht sich entsprechend zu
ln L =
k∑
(d i ln λ i + ∑
∑
X jβ ′ − λ i (t (i) − t (i−1) ) exp (X jβ)) ′ (7)
i=1
j∈D(t (i) )
j∈R(t (i) )
und heißt ”
Breslow-(Log-)Likelihood“. Wird nun β fixiert und bezüglich
der Parameter λ 1 , ...,λ k maximiert, so erhält man in der Tat die Partial
Likelihood.
Der besondere Charakter der Partial-Likelihood im Cox-Modell gilt als
Hauptursache, warum Messfehler in den Survivalmodellen einer eigenen Betrachtung
bedürfen.
3 Messfehler in den Lebensdauermodellen
Im Folgenden nehmen wir an, dass die Überlebensdauer jedes Individuums
von stetigen Kovariablen X i abhängt, die mit Messfehler gemessen wurden
sowie von stetigen Kovariablen Z i , die fehlerfrei gemessen wurden.
7

3.1 Grundannahmen
Mit Ausnahme des Kapitels 5 legen wir das klassische, homoskedastische
Messfehlermodell zugrunde, d.h.
X ∗ i = X i + U i ,
wobei die Fehlerterme U i i.i.d. normalverteilt sind mit Mittelwert Null
und bekannter oder konsistent geschätzter Kovarianzmatrix Σ U . Die Zensierungszeiten
C i seien unabhängig von (T i , X i ) und U i sei unabhängig von (T i ,
X i , C i ). Die beobachteten Daten seien (Y i , δ i , X ∗ i , Z i ).
Wir gehen also von einem nicht-differenziellen Messfehler aus: Bei gegebenem
wahren Wert von X i sind die Variablen T i und X ∗ i bedingt unabhängig,
oder anders formuliert: Bei gegebenem X i enthält der gemessene Wert X ∗ i
keine weitere Information über die Lebensdauer.
3.2 Die Hazardrate im Cox-Modell mit Messfehlern
Die Hazardrate im Coxmodell mit den ”
wahren“ Kovariablen X i und Z i
lautet:
λ i (t|X i , Z i ) = λ 0 (t) · exp (β ′ xX i + β ′ zZ i ),
wobei λ 0 die unspezifizierte Baseline-Hazardfunktion ist, die nicht von den
Werten der Kovariablen abhängt.
Wenn X i allerdings nicht beobachtbar ist und stattdessen X ∗ i verwendet wird,
muss also ein passendes Modell gefunden werden, das die Hazardrate λ(t|X ∗ i )
modelliert.
4 Korrekturmöglichkeiten im Cox-Modell
Die im folgenden vorgeschlagenen Korrekturmöglichkeiten beziehen sich alle
auf das Proportional-Hazard-Modell von Cox.
4.1 Unterscheidung strukturelle - funktionale Ansätze
Eine grobe Unterscheidung der Korrekturmöglichkeiten für Messfehler im
Cox-Modell ergibt sich über die Frage nach der Verteilungsannahme für die
wahre, nicht beobachtete Kovariable X. Treffen wir die Annahme, dass die
8

Verteilung von X zu einer bestimmten, bekannten Klasse von Verteilungen
gehört, so sprechen wir von strukturellen Ansätzen. Methoden die den Einfluss
fehlerbehafteter Kovariablen ohne Verteilungsannahme korrigieren bezeichnet
man hingegen als funktionale Ansätze (vgl. Handout Shchekaturina).
4.2 Die induzierte Hazardrate im Cox-Modell
Ein grundlegender struktureller Ansatz, dem Problem fehlerbehafteter Daten
im Cox-Modell zu begegnen, besteht darin, die bedingte Verteilung von X i
gegeben X ∗ i zu verwenden und unter der Annahme eines nicht-differentiellen
Messfehlers den Einfluss des Messfehlers herauszuintegrieren. Da wir eine
Verteilung für X i annehmen, handelt es sich hier also um eine strukturelle
Methode.
Allerdings kann dieser Ansatz nicht ohne weiteres auf das Coxmodell angewendet
werden, was in folgender Herleitung gezeigt wird:
Wenn X i nicht beobachtbar ist und stattdessen das Surrogat X ∗ i beobachtet
wird, betrachten wir die Hazardrate λ(t|Z i , X ∗ i ). Wegen des nicht-differenziellen
Messfehlers gilt λ(t|X i , X ∗ i , Z i ) = λ(t|X i , Z i ) 1 , sodass wir erhalten:
λ(t|X ∗ i ) = lim
ǫ→0
ǫ −1 · P({T i ≤ t + ǫ}|{T i ≥ t}, X ∗ i )
= lim
ǫ→0
ǫ −1 · E(P({T i ≤ t + ǫ}|X i , {T i ≥ t}, X ∗ i )|{T i ≥ t}, X ∗ i )
= lim
ǫ→0
ǫ −1 · E(P({T i ≤ t + ǫ}|{T i ≥ t}, X i )|{T i ≥ t}, X ∗ i )
= E(λ(t|X i )|{T i ≥ t}, X ∗ i )
Über (2) ergibt sich als so genannte ”
induzierte Hazardfunktion“ im Cox-
Modell:
λ(t|X ∗ i ) = λ 0 (t) · E(exp (β ′ X i )|X ∗ i , {T i ≥ t}) (8)
,
Die Problematik besteht nun darin, dass obige bedingte Erwartung durch
das Ereignis {T i ≥ t} in der Bedingung von der Geschichte des Prozesses
und damit von der unbekannten Baseline-Hazardfunktion abhängt. Folglich
kann die Hazardrate nicht mehr einfach geschrieben werden als ein Produkt
aus unbekannter Baseline-Hazardrate und einem Ausdruck, der nur von den
1 O.B.d.A. nehmen wir aus Notationsgründen im Weiteren an, dass es keine korrekt
gemessen Variablen Z i gibt
9

Parametern abhängt. Dies hat zur Folge, dass die charakteristische Faktorisierung
der Hazardfunktion (2) im Cox-Modell verloren geht und Inferenz
mittels partieller Likelihood nicht mehr ohne weiteres betrieben werden kann.
Eine wichtige Einschränkung, damit dieser Effekt vernachlässigt werden kann,
besteht in der Annahme, dass die Ereignisse selten sind. Dann nämlich ist
die Wahrscheinlichkeit P(T i ≥ t), den Zeitpunkt t zu überleben, nahe bei
1. Diese Annahme wird als ”
Rare Disease Assumption“ bezeichnet. Ist die
Annahme gerechtfertigt, so kann (8) durch
approximiert werden.
λ ∗ (t|X ∗ i ) = λ 0 (t) · E(exp (β ′ X i )|X ∗ i ) (9)
Es stellt sich als nächstes die Frage, wie der Term E(exp (β ′ X i )|X ∗ i ) berechnet
werden kann. Dies ist relativ einfach im Fall dass X i |X ∗ i normalverteilt
ist (mit Mittelwert ¯µ i und gemeinsamer Kovarianz ¯Σ). Dann nämlich lässt
sich (9) mit Hilfe des Erwartungswerts lognormalverteilter Zufallsgrößen vereinfachen
zu
λ(t|X ∗ i ) = λ 0 (t) · exp (β ′¯µ i + 0.5β ′¯Σβ) =: λ
∗
0 (t) · exp (β ′¯µ i ) (10)
Als wichtigstes Beispiel für die Normalverteilung von X i |Xi
∗ 2 von gilt der
Fall, wenn die X i selbst i.i.d. normalverteilt sind mit Erwartungsert µ X
und Kovarianz-Matrix Σ X . Dann nämlich ist Xi
∗ ∼ N(µ X ;Σ X + Σ U ) und
tatsächlich gilt X i |Xi ∗ ∼ N(¯µ i , ¯Σ) mit
¯µ i = µ X + Σ X · (Σ X + Σ U ) −1 · (X ∗ i − µ X ) (11)
und ¯Σ = Σ X − Σ X · (Σ X + Σ U ) −1 Σ X , sodass (10) jetzt geschrieben werden
kann als
λ(t|X ∗ i ) = λ ∗ 0(t) · exp (β ′ µ X + β ′ Σ X · (Σ X + Σ U ) −1 · (X ∗ i − µ X ))
=: λ ∗∗
0 (t) · exp (β ′ · Σ X · (Σ X + Σ U ) −1 · X ∗ i ) (12)
Betrachtet man den Ausdruck exp (β ′ · Σ X · (Σ X + Σ U ) −1 · X ∗ i ), so erkennt
man, dass sich daraus die aus der linearen Regression bekannte Abschwächung
des Schätzers ˆβ ergibt.
ˆβ korrigiert = Σ −1
X · (Σ X + Σ U ) · ˆβ naiv
3
(13)
2 Die Normalverteilung X i |Xi ∗ ist typisch für den Berkson-Fehler; vergleiche hierzu auch
die Idee der Umwandlung eines klassischen Fehlers in einen Berkson-Fehler: Skript Shchekaturina
10

Dies ist allerdings nur der Fall, falls die oben getroffenen Annahmen (insbesondere
”
Rare Disease Assumption“ und Normalverteilung der X i ) zutreffen.
In einer Reihe von Simulationsstudien [4] wurde beobachtet, dass starke
Abhängigkeiten zwischen dem Bias und dem wahren Wert β, sowie zwischen
dem Bias und dem Anteil der Zensierungen bestehen. Dies führt uns erneut
auf die Wichtigkeit der ”
Rare Disease Assumption“ zurück: Je kleiner
nämlich der wahre Wert β und je höher der Anteil zensierter Beobachtungen
ist, desto näher kommen wir der ”
Rare Disease Assumption“.
4.3 Regressionskalibrierung
Einer der gängigsten Ansätze, um dem Problem fehlerbehafteter Daten in
der Regressionsanalyse zu begegnen, ist die so genannte Regressionskalibrierung,
die im Vortrag von O. Shchekaturina vorgestellt wurde. Ihr liegt die
Idee zu Grunde, für die nicht beobachteten Variablen Werte einzusetzen, die
über die beobachteten Daten vorhergesagt werden. Konkret wird die unbeobachtete
Variable X i über ihre bedingten Erwartung gegeben X ∗ i , also durch
ˆX i =E(X|Z,X ∗ i ) ersetzt.
Die Inferenz basiert dann auf der Verwendung gängiger Software für die auf
diese Weise gewonnenen Daten.
4.3.1 Funktionale Regressionskalibrierung
In vorherigen Seminarsitzungen haben wir die Regressionskalibrierung als
funktionalen Ansatz kennen gelernt. Diese Idee kann auch auf Regressionsmodelle
in der Lebensdaueranalyse übertragen werden. Hier wird dann wie
folgt verfahren:
1. Ersetze X i durch den bedingten Erwartungswert von X i gegeben X ∗ i
2. Maximiere die Partial Likelihood des Cox-Modells, wobei statt X i der
bedingte Erwartungswert ˆX i eingesetzt wird.
Über die Regressionskalibrierung approximieren wir also das Cox-Modell,
indem wir annehmen, dass die Hazardfunktion der beobachteten Daten hinreichend
gut modelliert wird, wenn wir im Regressionsmodell statt der wah-
3 Wenn die Kovarianz Σ U des Messfehlers bekannt ist, so können µ X und Σ X konsistent
aus den Beobachtungen W 1 , ...,W n geschätzt werden
11

en X i die bedingten Erwartungswerte verwenden - wir also von folgendem
Modell ausgehen:
λ(t|m(X ∗ i , γ)) = λ ∗ 0(t) exp (β ∗′ m(X ∗ i , γ)) (14)
Dabei ist m(X ∗ i ,γ) der (wahre) bedingte Erwartungswert von X i gegeben X ∗ i
und γ; γ ist der Regressionsparameter von X auf X ∗ .
In Wirklichkeit muss bei einem funktionalen Ansatz die bedingte Erwartung
von X i gegeben X ∗ i jedoch geschätzt werden. Hierbei wird zunächst das unbeobachtete
X i durch eine Regression von X auf X ∗ geschätzt (vgl. Handout
Shchekaturina). Anstatt X i wird dann der daraus gewonnene Schätzer ˆX i =
m X (X ∗ i ,ˆγ) verwendet. ˆXi ist also nur ein Schätzer. In Gleichung (14) taucht
jedoch der (wahre) bedingte Erwartungswert von X i gegeben X ∗ i und γ auf;
β ∗ ist dementsprechend der (wahre) Parameter der den Einfluss des (wahren)
bedingten Erwartungswerts m(X ∗ i ,γ) auf die Überlebenswahrscheinlichkeit
modelliert.
Setzen wir nun statt dem (wahren) bedingten Erwartungswert m(X ∗ i ,γ) seine
Schätzung ˆX i ein, so kann gezeigt werden, dass unter Regularitätsbedingungen
der über die Maximierung der Partial Likelihood erhaltene Schätzer konsistent
und asymptotisch normal für β ∗ ist. Allerdings ist β ∗ ja nur eine Approximation
des wahren Parameters β, da wir im Regressionsmodell (14) ja den
bedingten Erwartungswert statt des wahren (unbekannten) X i einsetzen. In
der Praxis, wird (9) aber oft gut durch die obige Gleichung (14) approximiert.
4.3.2 Strukturelle Regressionskalibrierung
In den vorherigen Seminarsitzungen wurde bereits erwähnt, dass die Regressionskalibrierung
auch als strukturelle Methode gesehen werden kann,
nämlich dann, wenn wir Verteilungsannahmen für X i |X ∗ i treffen. Im einfachsten
Fall - wenn die X i wiederum i.i.d. normalverteilt sind - entspricht die
Regressionskalibrierung exakt dem bereits in 4.2 kennen gelernten Verfahren:
Wenn die X i i.i.d. normalverteilt sind, so muss der bedingte Erwartungswert
von X i gegeben X ∗ i nicht wie bei der funktionalen Regressionskalibrierung
geschätzt werden. Stattdessen kann er direkt als
¯µ i = µ X + Σ X · (Σ X + Σ U ) −1 · (X ∗ i − µ X )
berechnet werden (vgl. (11)). Wird nun in der Score-Gleichung (5) X i durch
eben dieses ¯µ i ersetzt, so lautet die ”
neue“ Score-Gleichung
k∑
(¯µ i −
i=1
∑
j∈R(t (i) ) ¯µ j · exp (¯µ ′ jβ)
∑j∈R(t (i) ) exp (¯µ′ j β) ) = 0 (15)
12

Wird nun für ¯µ i der Term µ X + Σ X · (Σ X + Σ U ) −1 · (X ∗ i − µ X ) eingesetzt,
die Gleichung entsprechend vereinfacht und anschließend mit (Σ X · (Σ X +
Σ U ) −1 ) −1 multipliziert, so ergibt sich
k∑
(Xi ∗ −
i=1
∑j∈R(t (i) ) X∗ j · exp (Σ X · (Σ X + Σ U ) −1 X ∗′
j β)
∑j∈R(t (i) ) exp (Σ X · (Σ X + Σ U ) −1 X ∗′
j β) ) = 0 (16)
was in der Tat wieder zum selben korrigierten Schätzer (13) führt.
Der Vorteil der Regressionskalibrierung liegt vor allem in seiner einfachen
Implementierung: Nach einer geeigneten Modellierung der bedingten Erwartung,
kann die übliche Standardsoftware für Lebensdauermodelle (R: coxph(),
survreg(); SAS: PROC PHREG) für die Inferenz verwendet werden.
4.4 Die korrigierte Scorefunktion
Während bei den oben vorgestellten strukturellen Vorgehensweisen eine Verteilungsannahme
für die unbeobachtete Kovariable X getroffen wird, erlauben
es funktionale Ansätze, auf solche Annahmen zu verzichten. Die bekannteste
funktionale Methode, um Messfehler im Regressionsmodell zu berücksichtigen,
ist die von Nakamura eingeführte korrigierte Scorefunktion [7], bzw. korrigierte
Likelihoodfunktion.
Sei Y der in einem Regressionsmodell beobachtete Vektor der Zielgröße, X
der Vektor der unbeobachteten Kovariable und X ∗ der Vektor des für X verwendeten
Surrogats.
Wir bezeichnen mit l X (Y, X, θ) und mit s X (Y, X, θ) die Log-Likelihood bzw.
Scorefunktion von θ gegeben der wahren Kovariablen X. Da X jedoch nicht
beobachtbar ist, kennen wir diese Funktionen nicht - wir bezeichen s X (Y, X, θ)
daher als ideale Scorefunktion. Dementsprechend seien l X (Y, X ∗ , θ) und s X (Y, X ∗ , θ)
die entsprechenden Likelihood- bzw. Scorefunktionen, wenn wir statt der
Werte für X einfach die Werte der Surrogatvariablen X ∗ einsetzen. Wir bezeichen
s X (Y, X ∗ , θ) als naive Scorefunktion.
Für die ideale Scorefunktion gilt (vgl. Statistik III), dass der Erwartungswert
der Scorefunktion an der Stelle des wahren Parameters θ 0 null ist:
E(s X (Y, X, θ)) = 0. Allerdings geht diese Eigenschaft (selbst bei unendlich
großen Stichproben) verloren, wenn wir die naive Scorefunktion verwenden,
also statt X einfach das Surrogat X ∗ verwenden. Als Konsequenz ergibt sich,
dass die Nullstelle der Scorefunktion (über die wir den ML-Schätzer berechnen)
kein konsistenter Schätzer mehr für θ ist.
13

Die Idee der korrigierten Scorefunktion besteht nun darin, unverzerrte Schätzgleichungen
zu konstruieren: Man sucht nach einer Funktion s W (Y, X ∗ , θ) in
den beobachteten Daten Y und X ∗ , mit der Eigenschaft, dass die bedingte
Erwartung dieser Funktion gegeben X wieder der originalen Scorefunktion
entspricht:
E(s X∗ (Y, X ∗ , θ)|X, Y ) = s X (Y, X, θ) (17)
Eine solche Funktion nennt man dann ”
korrigierte Scorefunktion“. Tatsächlich
ist ihr Erwartungswert Null, was über den Satz der iterierten Erwartung gezeigt
wird:
E(s X∗ (Y, X ∗ , θ)) = E(E(s X∗ (Y, X ∗ , θ)|X, Y )) = E(s X (Y, X, θ)) = 0 (18)
Daraus kann dann unter Annahme schwacher Regularitätsbedingungen geschlossen
werden, dass die Schätzung für θ konstistent und asymptotisch
normal ist.
Die korrigierte Scorefunktion im Cox-Modell
Erneut ist die Übertragung dieser Idee auf die Survivalanalyse nicht ohne
weitere Überlegungen zu leisten. Sie kann nicht direkt auf die Partial-
Scorefunktion im Coxmodell
∑
k∑
j∈R(t (i) )
(x i −
x j · exp (x ′ jβ)
∑j∈R(t (i) ) exp (x′ j β) ) = 0 (5)
i=1
übertragen werden.
Der Beweis dafür ist sehr komplex: Er beruht darauf, dass für die Existenz
korrigierter Scorefunktionen die Scorefunktion vollständig in der Ebene der
komplexen Zahlen liegen muss. Der Nenner in (5) kann jedoch komplexe Nullstellen
haben, was dieser Bedingung widerspricht: Exakte korrigierte Scorefunktionen
gibt es für die Partial-Likelihood im Cox-Modell also nicht! (vgl.
[9])
Bei der Herleitung der Partial-Likelihood haben wir die sog. Breslow-(Log-
)Likelihood kennengelernt, deren Form hier in Erinnerung gerufen werden
soll:
ln L Br =
k∑
(d i ln λ i + ∑
∑
X jβ ′ − λ i (t (i) − t (i−1) ) exp (X jβ))
′
i=1
j∈D(t (i) )
j∈R(t (i) )
14

Da hier kein Nenner mit komplexen Nullstellen auftaucht, liegt die Idee nahe,
eine korrigierte log-Likelihood basierend auf der Breslow-Likelihood zu
suchen. Tatsächlich liegen bei der Breslow-Likelihood - im Gegensatz zur
Partial-Likelihood - keine Singularitäten mehr vor, die die Existenz einer
korrigierten Likelihoodfunktion unmöglich machen könnten.
Über die Breslow-Likelihood kann jetzt die allemeine Theorie korrigierter
Score- und Likelihoodfunktionen auch im Cox-Modell angewendet werden:
Das Cox-Modell bedarf keiner gesonderten Handhabung mehr.
Daher wird zwar im folgenden die Gestalt der korrigierten log-Likelihood-
Funktion speziell für das Cox-Modell vorgestellt; das Prinzip gilt jedoch allgemein
für alle nicht-linearen Regressionen.
Satz
k∑ ((d i ln λ i + ∑
i=1
j∈D(t (i) )
X ∗′
j β − λ i (t (i) − t (i−1) ) ·
∑
j∈R(t (i) )
exp (Xj ∗′ β)
M Uj (β)
) )
|X, Y
ist eine korrigierte Log-Likelihood für die Breslow-Log-Likelihood.
Dabei ist M Uj (β) = E(exp (U ′ jβ)) die Momentenerzeugende Funktion der Zufallsvariablen
U j .
Beweis
E ( l X∗ (Y, X ∗ , θ|X, Y ) ) =
∑k
((
E(
i=1
d i ln λ i + ∑ ) ))
j∈D(t (i) ) X∗′ j β − λ i (t (i) − t (i−1) ) · ∑j∈R(t
exp (Xj ∗′ β)
(i) ) M Uj
|X, Y =
(β)
∑k
(
E(
i=1
d i ln λ i + ∑ j∈D(t (i) ) (X j + U j ) ′ β − λ i (t (i) − t (i−1) )·
∑
) )
exp ((X j +U j ) ′ β)
j∈R(t (i) ) M Uj
|X, Y =
(β)
∑ (
k
i=1
d i ln λ i + ∑ j∈D(t (i) ) X jβ ′ + ∑ j∈D(t (i) ) E((U jβ)|X, ′ Y ) − λ i (t (i) − t (i−1) )·
∑
)
exp (X ′ j β)
j∈R(t (i) )
E(exp (U ′ M Uj (β) jβ)|X, Y )
Da U j unabhängig von X ist, folgt:
E(exp (U ′ jβ)|X, Y ) = E(exp (U ′ jβ)) = M Uj (β)
und
E(U ′ jβ|X, Y ) = E(U ′ jβ) = 0.
und es folgt letzlich:
(
)
E l X∗ (Y, X ∗ , θ|X, Y ) =
∑ k
i=1(
d i ln λ i + ∑ j∈D(t (i) ) X jβ ′ − λ i (t (i) − t (i−1) ) ∑ )
j∈R(t (i) ) exp (X jβ)
′
q.e.d
15
= ln L Br

Aus dieser korrigierten Scorefunktion kann dann die entsprechende korrigierte
Scorefunktion hergeleitet werden, über die dann korrigierte Regressionsschätzer
für β erhalten werden.
5 Berkson-Fehler im Cox-Modell
In den vorhergehenden Kapiteln wurde dem Problem fehlerhafter Daten das
klassische Messfehlermodell zu Grunde gelegt. In der Tat gehen die meisten
wissenschaftlichen Artikel über Messfehler im Coxmodell von dieser Fehlerstruktur
aus. (vgl. [5]) Dennoch werden gerade in epidemiologischen Studien
häufig Variablen erhoben, bei denen Messfehler vom Berkson-Typ auftreten.
Speziell bei der Erhebung individueller Dosen eines Medikaments oder einer
Strahlenbelastung wird häufig der mittlere Wert einer vergleichbaren Population
verwendet, sodass von einem Berksonfehler ausgegangen werden kann.
Als Beispiel sei hier die ”
European Study of Cancer Risks among Airline
Pilots and Cabin Crew (ESCAPE)“ (vgl. [5]) genannt, bei der die Krebsmortalität
des Cockpit- und Kabinenpersonals untersucht wird. Als Einflussgröße
wird dort die individuelle Strahlenbelastung verwendet, die geschätzt wird
über die individuelle Anzahl der bisherigen Flugstunden sowie einer durchschnittlichen
Strahlungsbelastung die nach Flugzeugtyp, Jahren, Ländern
und Beruf gemittelt wird.
5.1 Modellannahmen
Wir betrachten ein einfaches Cox-Modell mit einer einzigen Variablen X. Der
Zusammenhang zwischen X und der Lebensdauer T ist durch die wahre Survivorfunktion
und die wahre Hazardrate gegeben. Die wahre Survivorfunktion
lautet
S wahr (t, x) = P(T ≥ t|X = x)
Wiederum kann X nicht direkt beobachtet werden; stattdessen wird das Surrogat
X ∗ erhoben. Im Gegensatz zum klassischen Fehlermodell, besteht zwischen
X und X ∗ nun der Zusammenhang
X = X ∗ + U
für den additiven Berkson Fehler und
X = X ∗ · V
für den multiplikativen Berkson Fehler.
Hierbei sind U und V die Berkson-Fehlervariablen.
16

5.2 Additiver Berkson-Fehler
Wir nehmen an, dass der Messfehler eine Zuvallsvariable mit Dichte f u und
unabhängig von X ∗ und T ist. Bei Annahme eines additiven Berkson-Fehlers
sei die beobachtete Survivorfunktion definiert als
S beob (t, w) := P(T ≥ t|W = w) und wird wie folgt berechnet:
∫
S beob (t, x ∗ ) = E(S wahr (t, x)|X ∗ = x ∗ ) =
S wahr (t, x ∗ + u)f u (u)du. (19)
Die beobachete Survivorfunktion S beob (t, x ∗ ) ergibt sich also als ”
Mittel“
der wahren Survivorfunktion S wahr (t, .) über einem Intervall, dessen Mittelpunkt
x ∗ ist. Um einen Eindruck zu erhalten, wie ein Berksonfehler in der
Kovariablen den Parameterschätzer für β im Coxmodell beeinflusst, werden
im Folgenden Messfehler in einem möglichst einfachen Modell simuliert. Anschließend
werden die wahren Survivorfunktionen und Hazardraten mit den
beobachteten über Plots verglichen.
Wir legen ein einfaches Coxmodell mit einer fehlerbehafteten Kovariablen
X zu Grunde. Die Baseline-Hazardrate sei konstant und habe den Wert
exp(−2). Der wahre Parameter sei β = 1 und der Messfehler U sei standardnormalverteilt.
Mit den hierbei simulierten Daten wird die beobachtete
Survivorfunktion über das Integral (siehe (19)) numerisch berechnet.
Es muss beachtet werden, dass die Survivorfunktion sowohl von x bzw. x ∗ als
auch von t abhängt. Daher wird im ersten Plot von Abbildung 1 x ∗ (bei 3)
festgehalten und die Survivorfunktion in Abhängigkeit der Zeit t gezeichnet.
Im zweiten Plot von Abbildung 1 wird der Zeitpunkt festgehalten (t=1) und
die Survivorfunktion in Abhängigkeit von x ∗ gezeichnet.
Man erkennt in Abbildung 1, dass der Messfehler ähnlich wie bei anderen
Regressionsmodellen zu einer flacheren Survivorfunktion führt. Der Bias ist
aber im Coxmodell wesentlich schwieriger zu berechnen als in anderen Regressionsmodellen.
Zu welchem Bias Fehler in der Kovariaten führen, lässt
sich daher einfacher beschreiben, wenn wir uns die Hazardrate genauer ansehen.
Wegen (2) besteht im Coxmodell für Kovariaten X ohne Messfehler ein loglinearer
Zusammenhang mit der Hazardrate.
log (λ(t, x)) = log λ 0 (t) + x ′ β
Plottet man die wahren Kovariablenwerte x gegen den Logarithmus der
Hazardrate, ergibt sich also eine Gerade. Die Geradensteigung entspricht dem
17

Abbildung 1: Vergleich der beobachteten Survivorfunktion S beob (t, .) (gestrichelte
Linie) mit der wahren Survivorfunktion S wahr (t, .) (durchgezogene Linie)
Parameter β. Das Ausmaß des Bias kann nun graphisch bewertet werden,
indem wir den beobachteten Wert x ∗ gegen die logarithmierte beobachtete
Hazardrate plotten und überprüfen, inwiefern sich die Form dieser Kurve von
einer Geraden unterscheidet.
Dazu verwenden wir weiterhin die oben simulierten Werte und erstellen in
Abbildung 2 zwei solcher Plots - Plot 1 bei festgehaltenem t=1 und Plot 2
bei festgehaltenem t=0.1.
Abbildung 2: Vergleich des beobachteten log. Hazards λ beob (t, .) (gestrichelte
Linie) mit dem wahren Hazard λ wahr (t, .) (durchgezogene Linie)
Man erkennt, dass in Abbildung 2 beim ersten Plot der Zusammenhang zwischen
x und der Log-Hazardrate nicht mehr linear ist: Der Parameter β, der
der ”
Geraden“-Steigung entspricht - wird unterschätzt. Anders sieht es beim
zweiten Plot aus: Die gefittete Kurve mit Messfehlern kommt einer Gera-
18

den sehr nahe; die Geradensteigungen unterscheiden sich kaum. β wird also
nahezu unverzerrt geschätzt.
Die Tatsache, dass wir t bei 0.1 festgehalten haben, kann erneut als
Gewährleistung der “Rare-Disease-Assumption“ angesehen werden, die auch
schon im klassischen Messfehlermodell für wenig verzerrte Schätzer gesorgt
hat. Dies kann auch theoretisch begründet werden. Der Effekt von fehlerbehafteten
Daten auf die Parameterschätzung ist also auch im Berkson-Modell
bei Vorliegen der ”
Rare-Disease-Assumption“ sehr gering.
5.3 Weitere Ergebnisse
1. Der Effekt eines multiplikativen Berksonfehlers hängt stark von der
Fehlervarianz ab. Für große Fehlervarianzen kann der Bias nicht ignoriert
werden; auch nicht bei Vorliegen der ”
Rare-Disease-Assumption“.
2. Eine fehlerbehaftete Variable kann auch die Parameter weiterer, fehlerfrei
gemessenener Kovariablen unterschätzen.
3. Ein Ignorieren der Messfehlerproblematik führt zu einer inkonsistenten
Schätzung der Baseline-Hazardrate, da die Proportionalität der
Hazards meist verletzt wird. Tests auf Proportionalität der Hazards
können verfälscht sein.
6 Frailty-Modelle
Im medizinischen Anwendungsbereich liegen Daten oft in sog. Clustern vor,
woraus sich gruppenspezifische Effekte ergeben können. Solche Effekte werden
als Zufallseffekte in den Prädiktor miteinbezogen. Clusterspezifische Effekte
können z.B. sein:
1. Klinikeffekte einer Klinik i mit n i Patienten in einer Studie mit m
beteiligten Kliniken
2. Familieneffekte für n i Mitglieder der Familie i
3. Räumliche Effekte für n i erkrankte Personen aus der Region i, i=1,...,m
in einer epidemiologischen Studie
Der gemeinsame clusterspezifische Effekt führt dazu, dass Inidividuen aus
dem gleichen Cluster positiv korreliert sind. In der linearen Regression, wird
19

ei der Aufnahme von Zufallseffekten in den Prädiktor meist von ”
Gemischten
Modellen“ gesprochen, in der Lebensdaueranalyse spricht man hingegen
von ”
Frailty-Modellen“. Wir betrachten frailties im Cox-Modell.
6.1 Messfehler in frailty-Modellen
Wir nehmen an, dass die Daten in I Clustern vorliegen, wobei X ij der Wert
der Kovariablen X des j-ten Individuums im i-ten Cluster ist. Völlig analog
wie bei den gemischten linearen Modellen, fügen wir im linearen Prädiktor
des Regressionsmodells einen Zufallseffekt b i für das i-te Cluster hinzu.
Es ergibt sich für das j-te Individuum des i-ten Clusters - bedingt auf das
clusterspezifische frailty - folgende Hazardfunktion:
λ ij (t|X ij , Z ij , b i ) = λ 0 (t) · exp (β ′ xX ij + β ′ zZ ij + b i ), (20)
wobei wiederum X ij mit Messfehlern beobachtet wurde, Z ij ohne Fehler gemessen
wurde und b i der clusterspezifische Zufallseffekt ist, wobei wir annehmen,
dass b i i.i.d. N(0,σb 2 ) verteilt und unabhängig von Zensierung, Messfehler
und Eventzeitpunkt ist. Weiterhin gelte das klassische additive Fehlermodell
mit den entsprechenden Unabhängigkeiten wie in 3.1 spezifiziert.
6.2 Likelihood Inferenz für frailty-Modelle mit Messfehlern
Li und Lin (2000) [6] schlagen einen vollen Likeliood-Ansatz vor, um das
Modell (Formel oben) zu fitten, wobei sie zu Grunde legen, dass [X|X ∗ ,Z]
normalverteilt ist.
Um die Likelihood zu maximieren, verwenden sie den EM-Algorithmus,
die am häufigsten verwendete Methode beim Vorliegen von fehlenden Daten.
Tatsächlich werden die (unbekannten) frailties sowie die wahren aber unbekannten
Werte der Variablen X als ”
fehlende Daten“ aufgefasst. Die ”
komplette“
Likelihood für das i-te Cluster beinhaltet die beobachteten Werte
(Z ij , X ∗ ij) und unbeobachteten Werte (X ij , b i ) und lautet:
{
· exp −
∫ Yi
0
L i (Θ;X ij , b i , Z ij , Xij) ∗ = {λ ij (t|X ij , Z ij , b i )} δ ij
}
λ(u|X ij , Z ij , b i )du φ(b i , σb)φ(X 2 ij |Xij, ∗ Z ij , θ) (21)
hierbei ist φ(b i , σ 2 b ) die normalverteilte Dichte von b i und φ(X ij |X ∗ ij, Z ij , θ)
die bedingte normalverteilte Dichte von X ij gegeben (X ∗ ij, Z ij ). Θ ist der Vektor
aller Parameter und beinhaltet hier die Parameter der proportionalen
20

Hazardfunktion, die Parameter (β x , β z ) den Parameter σb 2 aus dem frailty-
Modell, die Parameter θ der bedingten Verteilung [X|X ∗ ,Z] sowie weitere
Parameter die sich auf die Integration der Baseline Hazardfunktion beziehen.
Diese vollständige“ Likelihood kann nicht direkt für die Schätzung der Parameter
verwendet werden, da sie unbeobachtete Daten enthält. Stattdessen
”
wird die marginale Likelihood der beobachteten Daten verwendet, die sich
ergibt , wenn man die unbeobachteten Daten herausintegriert.
Hier kommt der EM-Algorithmus ins Spiel: Beim EM-Algorithmus wird zunächst
ein Startwert θ (0) für den unbekannten Parameter festgelegt. Anschließend
besteht jeder Iterationsschritt aus zwei Schritten, dem E-Schritt und dem
M-Schritt.
1. E-Schritt: Berechne den bedingten Erwartungswert der Log-Likelihood
l(θ, x) im vollständigen Datensatz, gegeben den derzeitigen Schätzwert
θ (n)
2. M-Schritt: Maximiere diesen bedingten Erwartungswert und erhalte
eine neue Schätzung θ (n+1)
Der von Li und Lin vorgeschlagene EM-Algorithmus verwendet Monte-Carlo-
Simulationen im E-Schritt. Gleichzeitig wird dort die Baseline-Hazardrate
nonparametrisch geschätzt. Weitere Details siehe dort.
7 Fazit
Gerade in der Biostatistik mit der Lebensdaueranalyse als eines ihrer wichtigsten
Anwendungsgebiete, tritt häufig das Problem fehlerbehafteter Daten
auf. Es ist daher notwendig, Methoden zu finden, mit denen Messfehler in
der Lebensdaueranalyse adäquat behandelt werden können.
Diese Arbeit hat in einem einführenden Teil die grundlegenden Notationen
und Modelle der Lebensdaueranalyse vorgestellt, um dann anschließend mehrere
Verfahren vorzustellen, wie Schätzungen beim Vorliegen von Messfehlern
korrigiert werden können. Die vorgestellten Methoden beziehen sich ausnahmslos
auf das Proportional-Hazards-Modell von Cox.
Es wurde festgehalten, dass beim Vorliegen von Messfehlern die auf den beobachteten
Daten basierende sog. Induzierte Hazardfunktion nicht mehr als
ein Produkt aus beliebiger Baseline-Hazardrate und einem Term, der nur
21

von den Parametern abhängt, geschrieben werden kann. Dies gilt als Hauptgrund,
warum die Methodik der Cox-Regression nicht mehr ohne Modifikationen
verwendet werden kann. Mit der sog. ”
Rare-Disease-Assumption“ -
der Annahme seltener Ereignisse - wurde eine wichtige Vereinfachung kennengelernt,
um diesen Effekt abzuschwächen.
Es wurde ein Verfahren vorgestellt, wie der Einfluss des Messfehlers aus der
Hazardfunktion herausintegriert werden kann, das, unter Annahme der Normalverteilung
für die unbeobachtete Variable X, zur bekannten Abschwächung
des Parameterschätzers aus der linearen Regression führt.
Das Konzept der Regressionskalibrierung wurde sowohl als funktionaler als
auch als struktureller Ansatz eingeführt, wobei letzterer in einem speziellen
Fall mit dem obigen Verfahren übereinstimmt.
Nakamuras Verfahren der korrigierten Scorefunktionen wurde auf das Cox-
Modell übertragen. Dabei wurde aufgezeigt, dass dieses Konzept nicht auf
die Partial-Likelihood des Cox-Modells angewendet werden kann, wohl aber
auf die Breslow-Likelihood. Dann ist das Vorgehen nahezu identisch wie bei
allen anderen nicht-linearen Regressionen.
In einem weiteren Abschnitt wurde der Einfluss eines Berkson-Fehlers auf die
Parameterschätzer im Cox-Modell untersucht und mit Hilfe der Ergebnisse
von externen Simulationen und darauf beruhenden Graphiken ein Eindruck
über das Ausmaß möglicher Verzerrungen gegeben.
Ein letzter Abschnitt stellt theoretisch eine Vorgehensweise dar, wie Messfehlern
in der Lebensdaueranalyse begegnet wird, wenn die beobachteten Daten
in Clustern vorliegen.
22

Literatur
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