Acetylsalicylsäure (Aspirin®) Organische Chemie - Adam Vollmer

Organische Chemie
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1 Allgemeines
1.1 Geschichte
Acetylsalicylsäure (Aspirin®)
Weiden und Pappeln bilden zusammen die Familie der Weidengewächse (Salicaceae).
Bereits im Altertum wurden diese Pflanzen in der Heilkunde verwendet. Der älteste
bekannte schriftliche Hinweis findet sich auf einer 9,5 x 16 cm großen Tafel 1 aus
getrockneten oder gebrannten Ton 2 , die Ende des 19. Jahrhunderts bei Ausgrabungen in
Nippur, etwa 180 km südöstlich von Bagdad (Irak), gefunden wurde. Diese Tontafel gilt
als das weltweit älteste medizinische Dokument 3 und wird etwa auf 2.100 v. Chr., die Zeit
der dritten Dynastie von Ur datiert. Die in sumerischer Keilschrift beschriftete Tafel enthält
15 Rezepte für Salben und Getränke, die aus den unterschiedlichsten Substanzen, wie
Weide, Myrte, Thymian, Feige, Salz, Bier, Schildkrötenpanzer, der Haut der Wasserschlange
4 und anderen Zutaten herzustellen waren. Leider fehlt auf der Tontafel jeglicher
Hinweis auf die Verwendung der Heilmittel.
Aus der Zeit um 1.600 v. Chr. stammen zwei insgesamt 4,68 m x 0,32 m große ägyptische
Papyrusrollen. Beide entstammen vermutlich einer Raubgrabung, weshalb der genaue
Herkunftsort unklar ist. Möglicherweise lagerten die Rollen in einem Privatgrab zwischen
den Beinen einer Mumie in Theben-West, wo sie von Grabräubern erbeutet und später
verkauft wurden. Auch ein Archiv im Tempel Ramesseum des ägyptischen Königs
Ramses II. kommt als Ort der Raubgrabung in Frage. Die Rollen wurden im Jahr 1862 von
dem amerikanischen Ägyptologen Dr. Edwin Smith (1822 - 1906) auf einem Antikenmarkt
in Theben entdeckt und erworben 5 . Eines der Papyri enthält die Vorschrift, Weidenblätter
zum Absenken des Fiebers auf die entzündeten Wunden zu legen 6 .
Im Corpus Hippocraticum, einer Textsammlung antiker medizinischer Texte aus dem 5. bis
2. Jahrhundert vor Chr., wird die Verwendung von Weidenblättern zur Behandlung von
Frauenleiden und von Pappelharz bei Migräne 7 empfohlen.
Der Grieche Pedanios Dioscurides (erstes Jahrhundert n. Chr.) galt als der berühmteste
Pharmakologe des Altertums. Als Militärarzt diente er bei den römischen Kaisern Claudius
und Nero. Dioscurides verwendete die Weide als Heilpflanze gegen Schwielen, Gicht,
Blutspeien, Darmverschlingungen sowie als Empfängnis verhütendes und Schleimhaut
zusammenziehendes Mittel 8 .
1 Levey, Martin. Ancient Chemical Technology in a Sumerian Pharmacological Tablet. Journal of Chemical
Education. January 1955. S. 11-13
2 http://www.penn.museum/images/4_MedicalTablet.jpg 30.07.2010
3 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC200079/pdf/mlab00211-0009.pdf 30.07.2010
4 Diarmuid, Jeffreys. Aspirin, The remarkable story of a wonder drug, Bloomsbury Publishing, 2005, S. 11
5 http://www.medizinische-papyri.de/PapyrusSmith/1280/index.html 05.07.2010
6 http://www.medizinische-papyri.de/PapyrusSmith/1280/html/kolumne_14.html 05.07.2010
7 http://remacle.org/bloodwolf/erudits/Hippocrate/femmes.htm Kapitel 78 und 105. 02.08.2010
8 http://www.pharmawiki.ch/materiamedica/index.phppage=Buch_I#135.%20Weide. 02.08.2010

Der römische Medizingelehrte Aulus Cornelius Celsus (um 25 v. Chr. bis 50 n. Chr.) setzte
Verbände mit Weidenblättern als Mittel beim Vorfall von Anus oder Gebärmutter und die
Pappelrinde bei Zahnweh ein 9 .
Auch die Eskimos und verschiedene Indianerstämme Nordamerikas benutzten Weiden
und Pappeln als Heilpflanzen gegen Erkältungskrankheiten, Lungenblutungen, Gicht,
Husten, Kopfweh, Rheuma und weitere Krankheiten 10 .
Im mittelalterlichen Europa war die Weide als Heilmittel bei den Ärzten in Vergessenheit
geraten. Der englische Geistliche Edmund Stone (1702 - 1768), ein Amateur in der
Heilkunde, suchte nach einem Ersatz für die teure Chinarinde, die man aus dem Chinarindenbaum
der Hochwälder Südamerikas gewann und als Mittel gegen Fieber und
Malaria einsetzte. Da Stone bei der Weidenrinde einen ähnlich bitteren Geschmack wie
bei der Chinarinde entdeckte, vermutete er auch in der Weide Fieber senkende Eigenschaften.
Daraufhin verabreichte er Weidenrindenextrakte an fiebrige Patienten seiner
Gemeinde und konnte im Jahr 1763 der Royal Society in London 11 berichten, dass er ein
Mittel gegen Fieber gefunden habe. Wie oft bei bedeutenden Entdeckungen hatte auch
Stone eine gehörige Portion Glück. Der bittere Geschmack der Chinarinde wird durch das
Chinin hervorgerufen, einem Alkaloid, das mit dem ebenfalls bitter schmeckenden Stoff
der Weide chemisch nicht verwandt ist. Seine exakten Beobachtungen an rund 50
Patienten 12 sind als Leistung dagegen unbestritten. Nun interessierten sich auch die
Chemiker und Pharmakologen für die Weide. Im Jahr 1828 isolierte der Professor für
Pharmazie an der Universität München Johann Buchner (1783 - 1852) erstmals einen
gelben und bitter schmeckenden Stoff aus der Weidenrinde, den er Salicin nannte und
dessen fiebersenkende Eigenschaft er drei Jahre später nachweisen konnte 13 . Nachdem
der italienische Chemiker Rafaele Piria (1814 - 1865) in Paris aus Salicin die Salicylsäure
hergestellt hatte, gelang im Jahr 1859 dem deutschen Chemiker Hermann Kolbe (1818 -
1884) in Marburg die Synthese der Salicylsäure. Der Name leitet sich von der Weide
(lateinisch Salix) ab. Im Jahr 1874 wurde in Dresden mit der industriellen Produktion der
Salicylsäure begonnen, die nur noch ein Zehntel der aus Salicin hergestellten Salicylsäure
kostete.
Ab dieser Zeit fand die Salicylsäure und später deren Salz Natriumsalicylat gegen
Rheumaerkrankungen eine breite klinische Anwendung. Allerdings schränkten Nebenwirkungen
wie Reizung der Magenschleimhaut und der unangenehme, Brechreiz auslösende
Geschmack die Anwendung der Salicylsäure ein.
In der Firma Bayer bei Wuppertal suchte man daher ein Verfahren zur Verbesserung der
Salicylsäure, um deren unerwünschte Nebenwirkungen zu eliminieren. Im Jahr 1897 fand
der Chemiker Felix Hoffmann (1868 - 1946) ein Verfahren zur Herstellung von reiner und
haltbarer Acetylsalicylsäure, deren Geschmack deutlich weniger unangenehm war. Mit
dieser Erfindung konnte Hoffmann auch seinem Vater helfen, der an rheumatischen
Schmerzen litt und das Natriumsalicylat wegen andauernder Magenschleimhautreizungen
nicht vertrug. Die Firma Bayer brachte im Jahr 1899 Acetylsalicylsäure als Aspirin® in den
Handel, das bis heute eines der weltweit am meisten verkauften Arzneimittel ist. Im Jahr
1994 wurden alleine in den USA 80 Milliarden Aspirin-Tabletten verbraucht.
Auf dem deutschen Arzneimittelmarkt 14 sind auch heute noch einige Präparate aus
getrockneter und gepulverter Weidenrinde mit einem definierten Salicingehalt gegen
fieberhafte Erkältungs- und Infektionskrankheiten zu erhalten.
9 http://penelope.uchicago.edu/Thayer/E/Roman/Texts/Celsus/6*.html#18.10 02.08.2010
10 http://herb.umd.umich.edu/ 12.07.2010.
11 Weissman, Gerald. Aspirin: alte und neue Erkenntnisse. Spektrum der Wissenschaft, März 1991. S 118 ff.
12 http://www.buetzer.info/fileadmin/pb/pdf-Dateien/Aspirin.pdf S. 1 29.08.2010
13 Buß, Tanja. Dissertation Phillips-Universität Marburg. Fachbereich Pharmazie. 2005. S. 1.
14 Buß, Tanja. Dissertation Phillips-Universität Marburg. Fachbereich Pharmazie. 2005. S. 7.

1.2 Chemie des Salicins, der Salicylsäure und der Acetylsalicylsäure
Getrocknete Weidenrinde enthält bis zu 16 % verschiedene Ester des Salicins. Diese
Phenolglycoside besitzen an der Methanolgruppe des Benzolringes oder am Zucker
unterschiedliche Nebengruppen. Reines Salicin ist in der Weidenrinde unter 1 % enthalten,
Salicylsäure dagegen überhaupt nicht. Diese Phenolglycoside dienen der Weidenpflanze
als Abwehrmittel gegen Pflanzenfresser 15 .
Im alkalischen Milieu des menschlichen Dünndarms werden die Ester des Salicins in
Salicin umgesetzt. Anschließend wird Salicin durch die β-Glucosidasen des Dünndarms
hydrolytisch weiter in β-Glucose und Salicylalkohol gespalten.
H
HO
CH 2 OH
O
H
OH H
H
H
OH
O
H
OH
C H
+
H 2 O
H
HO
CH 2 OH
O
H
OH H
Abb.1: Hydrolytische Spaltung von Salicin durch β-Glucosidasen in β-Glucose und Salicylalkohol.
Im Körper wird der Salicylalkohol zu Salicylsäure oxidiert.
H
OH
OH
H
+
OH
H
OH
C
H
OH
OH
H
C
H
OH
Oxidation
C O
OH
Abb. 2: Oxidation des Salicylalkohols zu Salicylsäure.
Die Acetylsalicylsäure wird durch Esterasen der Magenschleihaut und Leber in etwa
15 Minuten in Salicylsäure und Essigsäure gespalten 16 .
OH
C O
O
H
C C
O H
H
+ H 2 O
OH
C O
OH
HO H
+ O C C
H
H
Abb. 3: Acetylsalicylsäure wird in Salicylsäure und Essigsäure hydrolytisch gespalten
15 Buß, Tanja. Literaturstelle 13. S. 4+5
16 Böhmert, H. (Gründer) et al. Kommentar zum Europäischen Arzneibuch. Marburg. 30. Lfg. 2008

1.3 Biochemische Wirkung von Acetylsalicylsäure
Die Linolensäure (Octadeca-9,12,15-triensäure) gehört zu den mehrfach ungesättigten
Fettsäuren, die der menschliche Organismus selbst nicht herstellen kann und daher mit
der Nahrung aufnehmen muss. In den Körperzellen wird diese Säure in die Arachidonsäure
(Eicosa-5,8,11,14-tetraensäure, C 20 H 32 O 2 ) umgewandelt und in die Phospholipide
der Zellmembranen eingebaut. Die Arachidonsäure erhöht durch ihre vier Doppelbindungen
die Beweglichkeit (Membranfluidität) der Membranlipide. Bei Gewebeschädigungen
oder einer Störung des Gewebestoffwechsels setzen die Zellen mit Hilfe des
Enzyms Phospholipase A kleine Mengen der Arachidonsäure frei. Anschließend wandelt
die Cylcooxygenase die Arachidonsäure unter Sauerstoffaufnahme in das Prostaglandin
G2 um. Daraus entsteht eine Vielzahl von Signalmolekülen, die als Prostaglandine zur
Erzeugung von Fieber, Entzündungsschmerz und Entzündungsreaktionen führen. Die
gleichfalls entstehenden Thromboxane spielen bei der Blutgerinnung eine wichtige Rolle 17 .
COOH
Arachidonsäure
2 O 2
Cyclooxygenase
O
O
COOH
Prostaglandin G2
OOH
Abb.4: Umwandlung der Arachidonsäure (Eicosa-5,8,11,14-tetraensäure, C 20 H 32 O 2 ) in
Prostaglandin G2 durch die Cyclooxgenase, die durch ASS gehemmt wird.
Die Acetylsalicylsäure überträgt ihren Acetylrest auf die OH-Gruppe eines Serinrestes im
aktiven Zentrum der Cyclooxygenase, die dadurch die Umwandlung der Arachidonsäure
blockiert. Der englische Pharmakologe John Robert Vane entdeckte diesen Mechanismus
mittels radioaktiv markierter Arachidonsäure und erhielt dafür den Nobelpreis für Medizin
im Jahr 1982. Versuche mit radioaktiver Acetylsalicylsäure [ 14 C-Acetyl]-Acetylsalicylsäure
haben gezeigt, dass die Bindung des Acetylrestes dauerhaft ist und das Enzym damit
irreversibel gehemmt bleibt 18 .
17 Löffler et al. Biochemie & Pathobiochemie. Heidelberg. 2007, S. 42, 134, 421-424, 978
18 Voet Daniel, Voet Judith, Biochemie, Weinheim 1992, S. 665

OH
C O
O
O H
C C
H
H +
HO
H
H
C C
H N
H
O
C R 1
R 2
OH
C O
OH
H O
+ H C C O
H
H
H
O
C C C R 1
H N
H R 2
Acetylsalicylsäure Serin Salicylsäure Acetyliertes Serin
Abb.5: Die Acetylsalicalsäure überträgt ihren Acetylrest auf die OH-Gruppe eines Serins
der Cycooxygenase. Damit wird der Kanal des aktiven Zentrums blockiert.
Aktives Zentrum
Position des Serin,
das mit ASS reagiert
Acetylgruppe
Tasche der Cyclooxygenase
aktive Cyclooxygenase
blockierte Cyclooxygenase
Abb.6. Blockierung des Zuganges zum aktiven Zentrum der Cycclooxygenase durch die
Acetylierung eines Serins 19 .
Offenbar hat die Acetylsalicylsäure noch weitere Wirkungen, die nicht auf der Hemmung
der Cyclooxygenase beruhen. Vermutlich blockiert die Acetylsalicylsäure bei weißen Blutzellen
die Übermittlung chemischer Signale durch Zellmembranen, die zu Beginn von
Entzündungsreaktionen eine wichtige Rolle spielen 20 .
1.4 Pharmakologische Wirkung der Acetylsalicylsäure
Bei Gewebeschädigungen werden Prostaglandine freigesetzt, die als Botenstoffe die
freien Nervenendigungen (Nozirezeptoren) von Nervenzellen erregen. Diese leiten das
Schmerzsignal an das Gehirn weiter. Die Acetylsalicylsäure blockiert die Synthese der
Prostaglandine und unterbindet damit das Schmerzempfinden. Bei Infektion durch Viren
und Bakterien werden ebenfalls Prostaglandine erzeugt, die die Körpertemperatur
erhöhen. Somit wirkt die Acetylsalicylsäure auch als Fieber senkendes Mittel. Bei vielen
Formen von Rheuma liegt eine Autoimmunerkrankung vor, bei der das Immunsystem
Bereiche der Gelenke zerstört. Durch die Blockierung der Prostaglandin-Synthese wird bei
Rheumaerkrankungen die Entzündungsreaktion reduziert. Bei Verletzungen von Blutgefäßen
aktivieren die Throboxane die Verklumpung von Blutplättchen (Thrombozytenaggregation),
die letztendlich zur Blutgerinnung führt. Bei Patienten mit Verengungen der Herzkranzgefäße
(Arteriosklerose) wird Acetalylsalicylsäure zur Senkung der Blutgerinnungsneigung
eingesetzt. Damit wird das Infarktrisiko bei Risikopatienten herabgesetzt.
19 Nach: Pirincci, Melda. Dissertation, Duisburg 2009. S. 43: urn:nbn:de:hbz:468-20100020 [http://nbnresolving.de/urn/resolver.plurn=urn%3Anbn%3Ade%3Ahbz%3A468-20100020]
05.07.2010
19 Böhmert, Horst (Gründer) et al. Kommentar zum Europäischen Arzneibuch Marburg. 30. Lfg. 2008
20 Weissman, Gerald. Aspirin: alte und neue Erkenntnisse. Spektrum der Wissenschaft, März 1991.
S.125

In letzter Zeit wird der Acetylsalicylsäure auch eine vorbeugende Wirkung gegen Krebs
zugeschrieben. Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass bestimmte Prostaglandine
das Tumorwachstum fördern.
Nebenwirkungen: Bei 70 % aller Patienten kommt es zu klinisch nicht bedeutsamen
Magenblutungen. Häufig treten Übelkeit und Erbrechen durch Reizung der Magenschleimhaut
auf. Nach wiederholt hohen Dosen können zentralnervöse Störungen mit Schwindel,
Ohrgeräuschen, Schwerhörigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten 21 .
1.5 Biochemische Wirkung der Salicylsäure
Die Salicylsäure wirkt schmerzstillend, entzündungshemmend und fiebersenkend. Außerdem
ist sie ein wirksames Mittel gegen Warzen und hemmt das Wachstum von Pilzen und
Bakterien 22 . Aus diesem Grund wurde sie früher als Konservierungsstoff in der Lebensmittelindustrie
eingesetzt. Wegen ihrer pharmakologischen Wirkung und der Gefahr einer
Anreicherung in Körper ist sie in den meisten Ländern als Konservierungsstoff nicht mehr
zugelassen 23 . Bei der Einnahme von Salicylsäure treten als unerwünschte Nebenwirkungen
Brechreiz, Magen- und Darmblutungen sowie Schädigungen der Magenschleimhaut
auf.
Über die biochemische Wirkung der Salicylsäure existieren verschiedene Meinungen. In
der Literatur findet sich die Ansicht, dass das Natriumsalicylat die Cycooxygenase im
Reagenzglas nicht hemmt, allerdings die Prostaglandinsynthese in lebenden Zellen unterbindet.
Als Grund vermutet man eine allgemeinere Wirkung wie die Stabilisierung der
Zellmembranen sowie eine Hemmung der Gentranskription und Biosynthese der
Cyclooxygenase bei Entzündungen 24 .
Eine offensichtliche Mehrheit der Autoren ist in den letzten Jahren zu der Überzeugung
gelangt, dass die Salicylsäure an der gleichen Tasche des Enzyms wie die Acetylgruppe
der Acetylsalicylssäure gebunden wird 25 . Die Bindung erfolgt jedoch nur durch eine
Anlagerung und nicht kovalent 26 . Daher ist die Bindung etwa zehnmal schwächer gegenüber
der kovalenten Acetylierung des Serin. Nichtdestoweniger kommt es durch die
Salicylsäure ebenfalls zu einer Hemmung der Cyclooxygenase und damit zur
Unterbindung der Prostalandinsynthese. Durch die rasche Verstoffwechselung der Acetylsalicylsäure
zur Salicylsäure kann jedoch die Wirkung beider Stoffe in vivo nicht
voneinander getrennt beurteilt werden 27 .
21 Böhmert, Horst (Gründer) et al. Kommentar zum Europäischen Arzneibuch Marburg. 23. Lfg. 2006
21 Lexikon der Biologie. Heidelberg 2003.
22 Böhmert, Horst (Gründer) et al. Kommentar zum Europäischen Arzneibuch Marburg. 23. Lfg. 2006
23 Lexikon der Biologie. Heidelberg 2003.
24 Forth, Wolfgang. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxokologie. Heidelberg. 1996. S 204.
25 Stryer, Lubert. Biochemie. Heidelberg 2007. S. 1135.
26 http:www.roempp.com/demo/index.html 13.08.2010.
27 Böhmert, Horst (Gründer) et al. Kommentar zum Europäischen Arzneibuch Marburg. 30. Lfg. 2008.

2. Versuche mit Aspirin®
2.1. Bestimmung des Tablettengewichtes von Aspirin®-Tabletten
2.1.1 Geräte und Chemikalien
Analysenwaage (Ablesbarkeit 1 mg), Aspirin®-Tabletten.
2.1.2 Versuchsdurchführung
Wiegen Sie fünf Tabletten Aspirin® einzeln ein und ermitteln Sie das durchschnittliche
Gewicht einer Tablette 28 .
Tablette 1 Tablette 2 Tablette 3 Tablette 4 Tablette 5 ∅
2.2 Isolierung der Acetylsalicylsäure (ASS) aus Aspirin®-Tabletten
2.2.1 Geräte und Chemikalien
Aspirin®-Tabletten, Filterpapier, Glastrichter, Becherglas, Rotationsverdampfer, Ethanol,
Analysenwaage, Ablesbarkeit 1 mg.
2.2.2 Versuchsaufbau
Büchnertrichter
Pistill
Becherglas
Filterpapier
Nutschentrichter
Wasserstrahlpumpe
Reibschale
Ethanol
Saugflasche
Woulffsche
Flasche
Abb. 7: Versuchsanordnung zum Isolieren der Acetylsalicylsäure aus Aspirin®-Tabletten,
28 Klaus-Jürgen Liebenow, PZ78-06-0054, Ein Aspirin-Projekt, Pädagogisches Zentrum Berlin Abteilung V
(Oberstufe) (Hrsg.) 1978

2.7.1
Die Salicylsäure bildet mit dem Fe 3+ einen oktaedrisch aufgebauten blauvioletten Komplex
aus einem Fe 3+ - und drei Salicylat-Ionen (Eisen(III)trisalicylat, Fe(C 7 H 5 O 3 ) 3 ), der in
wässriger Lösung außerordentlich stabil ist 29 . Die Bindung entsteht durch sechs
Elektronenpaare (von jedem Salicylation eines von der OH- und eines der COO - -Gruppe),
die sich teilweise in den Orbitalen des Fe 3+ aufhalten.
O
O
O -
C
C
O -
O
H
O
H
H
Fe 3+
O
C
O -
O
Abb. 13: Strukturformel des oktaedrisch aufgebauten blauvioletten Komplexes des
Eisen(III)salicylats.
2.7.2 Geräte und Chemikalien
Acetylsalicylsäure, Ethanol, FeCl 3 .
2.7.3 Versuchsaufbau
Lösung mit AAS
Tropfpipette
Tüpfelplatte mit
FeCl 3
-Lösung
Abb. 13: Versuchsanordnung zur Hydrolyse von Acetylsalicylsäure und Nachweis der
entstehenden Salicylsäure
29 http://www.kalbacher.uni-tuebingen.de/lehre/skript/Kurstag08_neu2.pdf 31.08.2010

2.7.4 Versuchsdurchführung
Eine Spatelspitze Acetylsalicylsäure wird in wenig kaltem Ethanol gelöst, mit dem gleichen
Volumen Wasser versetzt und in einem Becherglas erhitzt. Gleichzeitig wird auf eine
Tüpfelplatte in jede Vertiefung die gleiche Zahl Tropfen einer verdünnten FeCl 3 -Lösung
gegeben. Aus der erhitzten Acetylsalicylsäure-Lösung wird über einen Zeitraum von
10 Minuten immer im Abstand von einer Minute eine Probe mit drei bis vier Tropfen
entnommen und auf jeweils eine neue Vertiefung der Tüpfelplatte in die FeCl 3 -Lösung
gegeben. Die Farbintensität der einzelnen Proben wird beobachtet und notiert.
3. 1. Synthese von Acetylsalicylsäure
3.1.1 Vorbemerkung
Acetylsalicylsäure wird aus Salicylsäure und Essigsäureanhydrid hergestellt.
Protonierung
H
H
H C
H C
C O + H
C O
H
H
O
O
H
H
C O
H C
C O
H C
H
H
Essigsäureanhydrid
H
Nucleophiler Angriff
H
H C
H
H
H C
H
C O
O
C
+
O
H
O H
C O
O
H
Salicylsäure
H
H C
H
H
H C
H
C
O
C
H
O
O
H
O
O
H
C O
H
H C
H
H
H C
H
C
O
C
H
O
O
H
O
O
H
C O
H
H
C
H
O
C
H
O
+
H
H C
H
H
O
C
O
O
H
C O
H
H C
H
O
C
O
O
H
C O
+
H
Essigsäure
Acetylsalicylsäure
Abb.14. Reaktionsmechanismus: Synthesereaktion der Acetylsalicylsäure