Sehr geehrte Frau Kollegin, sehr geehrter Herr Kollege, sehr ...

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Stellenwert von Biologicals
Dilemma der Studienlage
Nach Ansicht von Dr. med. Klaus Fellermann und Kollegen (Klaus Herrlinger und Eduard F. Stange),
Zentrum für Innere Medizin, Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie,
Robert-Bosch-Krankenhaus, Stuttgart, steht zu befürchten, dass die meisten Biologika dem
direkten Vergleich zur etablierten immunsuppressiven Therapie nicht standhalten könnten.
Für die Therapieentscheidungen
bei der Behandlung der chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
sind neben dem Befallsmuster
vor allem der bisherige
Krankheitsverlauf und die
Schwere der aktuellen Krankheitsaktivität
bedeutend. Indikationen
für eine immunsuppressive Therapie
sind der chronisch-aktive Verlauf,
der schwere bzw. bei der Colitis
ulcerosa fulminante Schub sowie
die Remissionserhaltung bei
diesen Verlaufsformen.
Unter dem Begriff der chronischen
Aktivität werden zwei typische
Krankheitsverläufe chronisch entzündlicher
Darmerkrankungen zusammengefasst,
die Steroidrefraktärität
und die Steroidabhängigkeit.
Als steroidrefraktär gelten Patienten,
die unter einer hochdosierten
Steroidtherapie (i.d.R. 1 mg/
kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent)
über einen Zeitraum
von mehreren Wochen keine Remission
erreichen. Dies sind beim
Morbus Crohn etwa 20 % der Patienten.
Zusätzlich wird etwa jeder
dritte Patient mit Morbus
Crohn im Verlauf seiner Erkrankung
steroidabhängig, d. h. nach
anfänglich erfolgreich induzierter
Remission ist ein Unterschreiten
einer individuell unterschiedlichen
Steroiddosis nicht ohne einen
erneuten Rückfall möglich.
Die Steroidabhängigkeit ist definiert
durch zwei gescheiterte Reduktionsversuche
innerhalb von
sechs Monaten. Beide Verlaufsformen
treten, wenn auch etwas seltener,
bei der Colitis ulcerosa auf.
Häufiger als beim Morbus Crohn
ist bei der Colitis ulcerosa jedoch
der fulminante Verlauf bis zur Entwicklung
eines toxischen Megacolons.
Auch diese schwere Verlaufsform
bedarf der immunsuppressiven
Therapie. Nach Erreichen der
Remission bei chronisch-aktiven
Verlaufsformen und nach schweren
Schüben wird die anschließende
Remissionserhaltung ebenfalls
mit einer immunsuppressiven
Therapie durchgeführt.
Der Stellenwert der klassischen
immunsuppressiven Therapie
schlägt sich in den entsprechenden
Empfehlungen der Deutschen
Konsensuskonferenzen für den
Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa
sowie dem Europäischen
Konsensus für die Behandlung des
Morbus Crohn nieder.
Am weitesten fortgeschritten ist
die Entwicklung von Antikörpern
gegen den Tumornekrosefaktor α.
Im Gegensatz zu den klassischen
Immunsuppressiva sind die Erfahrungen
zu Effektivität, aber
auch besonders zu Nebenwirkungsprofilen,
begrenzt. Daher
können diese Medikamente außerhalb
von kontrollierten Studien
immer nur die Reservetherapie
bei ansonsten therapierefraktären
Patienten darstellen.
Infliximab – Indikationen
und Limitationen
Infliximab hat in einer plazebokontrollierten
Studie Effektivität
in der Remissionsinduktion beim
Morbus Crohn gezeigt. In einer
Dosierung von 5 mg/kg KG kann
bei etwa der Hälfte der Patienten
eine Remission erreicht werden.
Diese Therapie ist in der Regel als
„Bridging“ bei schweren refraktären
Fällen bis zum Eintritt der
gleichzeitig zu verabreichenden
Immunsuppression zu verstehen.
Die Immunsuppression soll auch
die Bildung von Antikörpern gegen
diese nicht voll humanisierte
Form des Antikörpers verhindern.
Indikationen für Infliximab
sind der schwere therapierefraktäre
Verlauf des Morbus Crohn
und die Fistelkomplikation. Zeitgleich
sollte immer mit einem
Immunsuppressivum therapiert
werden.
Zur Frage der Effektivität von Infliximab
in der Remissionserhaltung
des Morbus Crohn ist die sogenannte
ACCENT I-Studie konzipiert
worden. Nach einer initialen
Infusion mit 5 mg/kg Infliximab
wurden die „Responder“ in achtwöchentlichen
Abständen über
46 Wochen weiterbehandelt.
Nach 54 Wochen, also acht Wochen
nach der letzten Infusion,
waren in der optimalen Dosierung
mit 10 mg/kg Infliximab
noch 38 % der Patienten in Remission.
Problematisch ist die Interpretation
der Studie, weil in die
Randomisierung für die Weiterbehandlung
nur die initialen
„Responder“ eingeschlossen wurden.
Bezieht man aber die Erfolgsraten
auf die Ausgangspopulation,
dann wird in der optimalen
Dosierung die langfristige Remissionserhaltung
nur bei 26 %
aller behandelten Patienten erreicht.
Damit ist diese teure und
vor allem nebenwirkungsträchtige
Langzeittherapie nur im Ausnahmefall
gerechtfertigt. Eine
weitere Indikation für Infliximab
stellt die Fistelkomplikation beim
Morbus Crohn dar. Nach dreimaliger
Infusion von Infliximab heilten
unter der optimalen Dosis
von 5 mg/kg KG 55 % der Fisteln
ab, im Vergleich zu nur 13 % in
der Kontrollgruppe. Die Langzeittherapie
ist weniger erfolgreich,
bei wiederholter achtwöchentlicher
Gabe bleibt nur etwa jeder
fünfte behandelte und nur jeder
dritte initial ansprechende Patient
dauerhaft in Remission.
Infliximab und Colitis ulcerosa
In einer kleinen plazebokontrollierten
Pilotstudie bei schwerer
bzw. fulminanter therapierefraktärer
Colitis ulcerosa war Infliximab
wirksam, bei 17/24 Patienten
konnte eine Kolektomie innerhalb
der ersten drei Monate
nach einmaliger Infusion von
4–5 mg/kg Infliximab vermieden
werden. Die Wirksamkeit einer
langfristigen Therapie wurde in
zwei parallelen Studien (ACT-1
und 2) bei mittelschwergradiger
Colitis ulcerosa untersucht. Demnach
lässt sich eine Remission
nur bei jedem fünften Patienten
dauerhaft aufrecht erhalten.
Diese Ergebnisse dienten als
Grundlage für die Zulassung bei
dieser Indikation.
Risiken der Therapie
mit Infliximab
Unter der Therapie mit Infliximab
ist das Risiko opportunistischer
Infektionen deutlich erhöht. In
Verlaufsbeobachtungen wird eine
Letalität, vor allem durch infektiöse
Komplikationen, von bis
zu 2,8 % berichtet. Auch aus diesem
Grund muss die Indikation
auf ansonsten therapierefraktäre
Patienten beschränkt bleiben.
Obligat vor Gabe von Infliximab
ist der Ausschluss einer latenten
Tuberkulose mittels Mendel-
Mantoux-Test und Röntgen-Thorax,
ein eventueller Verdacht auf
Abszessbildung muss mittels
Kernspintomographie ausgeräumt
werden. Unter der Therapie
mit Infliximab besteht das Risiko
tödlicher Komplikationen,
insbesondere Infektionen. Obligat
vor Therapie ist der Ausschluss
von Abszessen und latenten
Infektionen, insbesondere der
Tuberkulose.
Andere biologische Therapeutika
für den Morbus Crohn
Nach den vielversprechenden
ersten Erfahrungen mit Infliximab
sind diverse andere Inhibitoren
des Tumornekrosefaktor α
untersucht worden oder derzeit
in Erprobung. Insgesamt sind die
Ergebnisse relativ enttäuschend.
Adalimumab, eine weitere humanisierte
Form dieses Antikörpers
steht, kurz vor der Zulassung. Die
Kurzzeitergebnisse weisen auf
eine Remissionsrate von etwa
30 % nach vier Wochen hin. In einer
Langzeitstudie (CHARM) über
ein Jahr zeigte sich eine dauerhafte
Remission bei max. einem
Viertel der Patienten. Adalimumab
scheint auch im Falle eines
Versagens oder Unverträglichkeit
auf Infliximab noch eine Wirkung
aufzuweisen. Schließlich ist noch
Certolizumab zu erwähnen, ein
Antikörper, der nur aus dem TNFbindenden
Fab-Fragment besteht.
In einer Phase-II-Studie
konnte allerdings nach zwölf Wochen
kein signifikanter Benefit
gegenüber Plazebo gezeigt werden.
Langfristige Behandlungsergebnisse
liegen derzeit nicht voll
publiziert vor.
Die Verhinderung des „homing“,
des Einwanderns von Lymphozyten
in die Darmmukosa, kann
über Blockade gewisser Liganden
erreicht werden. Auch hier waren
die bisherigen Daten zu Natalizumab,
einem Antikörper gegen das
α4β7-Integrin, wenig überzeugend.
Weitere Studien mussten
wegen der Entwicklung einer
Leukenzephalopathie zeitweise
unterbrochen werden. Nach einem
Jahr Therapie sind ein Fünftel
der Patienten in dauerhafter
Remission.
Auch die Gabe der antiinflammatorischen
Zytokine IL-10 und IL-
11 hat sich in mehreren kontrollierten
Studien als unwirksam erwiesen.
Insbesondere die Studien
zu IL-11 können als beispielhaft
für das Dilemma der Studienlage
bei den meisten Biologika gelten.
Während zwei plazebokontrollierte
Studien eine begrenzte
Wirksamkeit für IL-11 aufzeigten,
war eine steroidkontrollierte Studie
negativ.
Ein wöchentlich subkutan zu applizierender
Antikörper gegen
das proinflammatorische IL-12 ist
in einer plazebokontrollierten
Phase-II-Studie getestet worden.
Dabei konnte – bei sehr kleinen
Patientengruppen – mit der optimalen
Dosis von 3 mg/kg bei
knapp 40 % der Patienten nach
sieben Wochen Therapie eine Remission
induziert werden. Auch
diese Ergebnisse harren der Bestätigung
in größeren Patientenkollektiven.
In einer plazebokontrollierten
Studie war Fontolizumab, ein Antikörper
gegen Interferon γ, in der
Lage, bei knapp einem Drittel der
behandelten Patienten mit Morbus
Crohn eine Remission zu induzieren,
signifikant gegenüber
Plazebo war dieses Ergebnis in einer
post hoc Analyse besonders
bei Patienten mit erhöhtem C-reaktiven
Protein.
Langfristig enttäuschend scheint
auch der Ansatz mit rekombinantem
GM-CSF, dem „granulocyte
macrophage colony stimulating
factor“, zu sein. Sagramostim
wurde in einer plazebokontrollierten
Studie mit 124 Patienten
eingesetzt und diese Therapie
war signifikant effektiver in der
Remissionsinduktion als Plazebo
(40 % vs. 19 %) nach acht Wochen
Therapie. Diese erfolgversprechenden
Resultate lassen sich in
einer längerfristigen Beobachtung
offensichtlich nicht halten.
Andere biologische Therapeutika
für die Colitis ulcerosa
Die Datenlage zu biologischen
Therapieformen bei der Colitis ulcerosa
ist deutlich schlechter als
für den Morbus Crohn. Nur kleine
Fallserien existieren zu Natalizumab
und zwei Antikörpern gegen
den IL-2 Rezeptor. Visilizumab,
ein anti-CD3 Antikörper, wird
derzeit bei der schweren steroidrefraktären
Colitis ulcerosa untersucht.
Präliminäre Daten weisen
auf eine gewisse Effektivität
hin, allerdings erleiden die meisten
Patienten ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom
während
der Infusionstherapie.
Kritik an den Studien
zur biologischen Therapie
Bemerkenswert in Zusammenschau
all dieser Studien ist die
Tatsache, dass sich bisher – bis
auf die Ausnahme Interleukin 11
– keines der biologischen Therapeutika
an einer etablierten Standardtherapie
hat messen lassen
müssen. In allen hier angeführten
kontrollierten Studien ist mit Plazebo
verglichen worden. Es steht
zu befürchten, dass die meisten
Biologika dem direkten Vergleich
zur etablierten immunsuppressiven
Therapie erst recht nicht
standhalten könnten. In den
meisten Studien erreicht nämlich
weniger als die Hälfte der Patienten
eine Remission. Dies wurde
oft dadurch verschleiert, dass
neue Endpunkte wie die sogenannte
„Response“ eingeführt
wurden. Diese bedeutet nur einen
geringen Abfall des klinischen
Aktivitätsindex CDAI um
70–100 Punkte, d. h. den Patienten
geht es besser – aber eben
nicht gut (CDAI < 150). Weitere
Faktoren, welche die Beurteilung
der Studien erschweren, sind eine
hohe Ansprechrate auf Plazebo
und das aggressive Rekrutierungsgebaren
mit der Folge, auch
Patienten mit niedriger Entzündungsaktivität
einzuschließen.
Zusammenfassung
Auf verschiedenen Ebenen wurde
und wird unter Aufbietung großer
finanzieller Mittel und Rekrutierung
tausender Patienten versucht,
im Rahmen kontrollierter
Studien mittels sogenannter biologischer
Therapeutika regulierend
in die mukosale Inflammationskaskade
einzugreifen und
den Entzündungsprozess zu unterbinden.
Die Hoffnung einer selektiveren
und damit effektiveren
und nebenwirkungsärmeren
Therapie ist leider weitgehend
enttäuscht worden. Das einzige
bisher wirksame Therapeutikum
Infliximab wird durch seine mangelhafte
langfristige Effektivität
und durch seine infektiösen Komplikationen
limitiert.
Daher muss derzeit das Ziel in der
Therapie chronisch entzündlicher
Darmerkrankungen sein, frühzeitig
die Indikation zur immunsuppressiven
Therapie zu stellen und
diese dann konsequent und adäquat
dosiert durch klassische Immunsuppressiva
durchzuführen.
Langfristig gesehen wird es allerdings
sinnvoll sein, den Paradigmenwechsel
in der Pathogenese,
nämlich die Rolle eines Defektes
der angeborenen Immunabwehr,
auch in neue Therapieansätze
umzusetzen. Dies bedeutet den
Ausblick auf eine kausale Therapie,
die dann hoffentlich auch
nicht mehr die Nachteile der Immunsuppression
hätte.
Samstag, 16. Juni 2007
Sitzung VIII
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
8.30–9.15 Uhr
(Stellenwert von Biologicals)