Differenzielle Regulation und prognostische Bedeutung von ...

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1 Einleitung
beim Übergang in die jeweils nächste Phase rasch nach Ubiquitinierung über das Proteasom
abgebaut (Glotzer et al. 1991). Sobald Cyclin B mit Eintritt in die M-Phase herunterreguliert
und abgebaut wird, wird auch RB zunehmend durch die Phosphatase PP1 dephosphoryliert
und kehrt so in seinen wachstumsbehindernden hypophosphorylierten Zustand zurück. Die
Tochterzelle befindet sich daraufhin erneut in der G1-Phase (Abbildung 1.3.1-1).
1.3.3 Myc
Myc-Proteine sind Transkriptionsfaktoren, die in der Kontrolle der Zellproliferation,
Differenzierung und des programmierten Zelltods eine Rolle spielen. C-myc gehört zur
Familie der myc-Gene, welche außerdem B-myc, L-myc, N-myc und s-myc beinhalten;
neoplastisches Potential besitzen jedoch nur c-myc, L-myc und N-myc (Cole 1986).
Die Expression von c-Myc korreliert mit der Proliferation einer Zelle: in ruhenden Zellen ist
die c-Myc-Expression niedrig; nach Stimulation einer Zelle mit Wachstumsfaktoren und
durch E2F1-Induktion wird die Expression von c-Myc rapide erhöht (Cole 1986; Thalmeier et
al. 1989). Das c-Myc-Protein beinhaltet am C-terminalen Ende eine Helix-Loop-Helix
Leucin-Zipper-Domäne, über welche es mit seinem Ko-Faktor, dem im Überschuss
vorliegenden Max-Protein, dimerisiert und dadurch das aktive, DNA-bindende Myc-Max-
Heterodimer bildet (Dang et al. 1999; Kato et al. 1992). Dieses Heterodimer induziert
daraufhin die Transkription verschiedener Gene, die für den Fortschritt des Zellzyklus in der
G1- und S-Phase spezifisch und notwendig sind. C-Myc agiert im Rahmen des Zellzyklus
sowohl parallel zum G1-Restriktionspunkt, als auch vor- und nachgeschaltet (Bartek und
Lukas 2001). Im Folgenden werden nur die für die vorliegende Dissertation wichtigen
Zielgene von c-Myc erläutert.
Es wurde vermutet, dass c-Myc die Expression von Cyclin D1 stimuliert. Die Verbindung
zwischen c-Myc und Cyclin D1 scheint jedoch komplex zu sein und von spezifischen Stimuli
und Zellsystemen abzuhängen (Roussel 1997; Roussel et al. 1995). In der Literatur finden
sich widersprüchliche Angaben darüber, wie c-Myc die Expression von Cyclin D1
beeinflusst. In einigen Studien wurde Cyclin D1 als Zielgen von c-Myc benannt und reagierte
unter bestimmten Umständen mit einer gesteigerten Expression auf eine Hochregulation von
c-Myc (Daksis et al. 1994). Andere Studien hingegen fanden keine gesteigerte Cyclin-D1-
Expression nach Hochregulation von c-Myc (Qi et al. 2007).