Fasten Stressreaktion

Labor und ErnährungReto StockerAbteilung ChirurgischeIntensivmedizin, USZ

Ernährungstechnisch 3Kompartimente• Fettfreies Gewebe: Skelettmuskulatur:labiler Protein-Pool für Körper und Leber,Glykogenspeicher• Körperfett: Hauptenergiespeicher:wenig metabolische Aktivität, wenig strukturelleFunktionen• Extrazelluläres Wasser: Hauptzuordnungsort derGlukose; quantitativ wenig, qualitativ sehr wichtig:Pool stellt Substrat für Muskulatur zur Verfügung stelltAbtransport "metabolischer Abfälle" sicher

KatabolieRelatives Ungleichgewicht zwischenProteinabbau und Proteinsynthesezuungunsten der Proteinsynthese• Akut-Phase• Negative Stickstoffbilanz

AnabolieRelatives Ungleichgewicht zwischenProteinabbau und Proteinsynthese zugunstender Proteinsynthese• Erholungsphase• Positive Stickstoffbilanz

Normalstoffwechsel I• Körperliches und mentales Wohlsein• Immunabwehr• Reparationsvorgänge bei akutenVerletzungen/Gewebeschäden

Kohlenhydrat StoffwechselGlukagonGlykogenolyseGlukoneogeneseHyperglykämiePeriphere InsulinresistenzRezeptor 'Down-Regulation'

Fett StoffwechselFastenStressreaktionLipolyse im Fettgewebe ↑↑↑↑ ↑ ↑↑↑Fettoxidation ↑↑↑↑ ↑ ↑Fettsäure Cycling ↓ ↑ ↑Sobotka, Soeters. in: Basics in Clinical Nutrition. ESPEN Courses 2000

Eiweiss StoffwechselFastenStressreaktionProteolyse ↓ ↑↑↑↑ ↑Proteinsynthese ↓ ↑AS Oxidation ↓ ↑↑↑↑ ↑Sobotka, Soeters. in: Basics in Clinical Nutrition. ESPEN Courses 2000

Die „Protein Katastrophe“ aufder IPSTot. Körper EiweissMuskel MasseAlter100% 100% 40Überleben80%6080%60%40%8060%0 10 20 30 4020%Tage auf IPSSchwelle zum TodschwereleichtereKrankheit

Stressstoffwechsel undErnährung• Der Katabolismus durch Akutphasen-Reaktionkann durch die Ernährung nicht korrigiert werden• Durch die Ernährung wird der Schaden, der durchden Katabolismus verursacht wird, minimiert

HypermetabolismusHyperglykämieProteinkatabolismusErhöhung hung der FFSIMMUNSUPPRESSIONNosokomiale InfekteStörung der Wundheilungund Gewebereparation

Katabolismus1512.5Trauma (n=10)Liter1054.73Sepsis (n=12)0-5%-10-15-20-10-8-13-16ECW Eiweiss MuskulaturHill GL. Nutrition 1998; 14: 557- 58

Stickstoff DynamikN-Exkretion (g/Tag)3025201510500 10 20 30 40TAGESchwere VerbrennungSkelett-TraumaSchwere SepsisInfektionElektive Operation

EnergiereservenGewicht (Kg)Energiegehalt (kcal) TageFett 15 141100 56Eiweiss 12 48000 19Glycogen (M) 0.5 2000 0.8Glycogen (L) 0.2 800 0.3Glucose (EZR) 0.02 80 0.03Total 191880 76Theoretische Energiereserven eines Mannes mit KG von 75 Kg

Ernährungsziele bei (Intensiv-)Patienten• Energieversorgung (ca (15) – 25 – 35kcal/kg/d); CAVE: Überernährung früh,Mangelernährung spät• Substratversorgung entsprechendStoffwechsellage (Glucose, Fett, Proteine)• “Pharmaconutrition”: u.A. Glutamin, Ω-3FS, Selen und andere Antioxidantien• Darmprotektion (enterale Ernährung,Glutamin)

Labormonitoring

Idealer biochemischer Marker• Kurze Halbwertszeit• V.a. in einfach zugänglicher Körperflüssigkeitvorhanden• Einfache limitierte homöostatische Regulation• Präanalytisch stabil• Unabhängig von assoziiertem Vitamin- undSpurenelementmangel und begleitendenKrankheitenParameter existiert nicht => mehrere Markerwerden gleichzeitig bestimmt• Auch dann Interpretation immer im klinischenKontext und zusammen mit anderen Assessment-Tools

Idealer biochemischer Marker• Unterschiedliche Bestimmungsmethoden,sollten immer vergleichbare Resultateergeben• Referenzwerte sollten alters- undgeschlechtsunabhängig seinNicht erfüllt => Verlaufskontrollen ausunterschiedlichen Labors sind nicht unbedingtmiteinander vergleichbar

Laboruntersuchungen/- parameterZiele:1. Initiales Assessment2. Beurteilung derSubstratverwertung3. Erfolg der Ernährungstherapie

Initiales Assessment: Laborparameter zur Bestimmung desErnährungszustandes mit hohem prognostischen WertNormalwerteNormalerErnährungszustandDefizitärer Ernährungszustandleicht mittel schwerAlbumin g/l 3,5 - 5,0 > 3,5 3,5 - 3,0 3,0 - 2,5 < 2,5Präalbumin mg/dl 18 - 40 > 18 18 - 60 18 - 16 < 14Retinol-bindend.Protein (RBP)(mg/L)Lymphozytenzahl(pro mm)26–76 > 26 1200 1200 - 1000 1000 - 800 < 800

Eignung für Monitoring

HalbwertszeitenPräalbuminTransferrinAlbumin*Retinol-bindendes ProteinPseudo-CholinesteraseHWZ 20 StundenHWZ 8-10 TageHWZ 14-20 TageHWZ 10 StundenHWZ 2 Tage

Präalbumin• Name wegen der gegenüber Albumingrösseren anodischenWanderungsgeschwindigkeit in derElektrophorese => PräalbuminElektropherogramm vor Albuminpositioniert, entspricht relativemProteinanteil von < 2,5 %• In Leber durch Hepatozyten synthetisiert• Durch Niere verstoffwechselt

Präalbumin/Transthyretin (TTR)• Hauptaufgaben– Transport von Trijodthyronin (T3) undThyroxin (T4) im Serum.– Carrier für retinolbindendes Protein Komplex(TTR-RBP-Komplexbildung). Unter normalenVerhältnissen 50–70% des TTR in dieserKomplexform• Konzentration bei geriatrischen Patienten(>75 Jahre) 10% tiefer als zwischen 60 -75 Jahren.

Präalbumin• Serumkonzentration reflektiertSyntheseleistung der Leber:– ↓ Konzentration durch Leberzellinsuffizienzbei• Akuter/chronisch aktiver Hepatitis• Zirrhose– ↓ Konzentration• Fasten• Kachexie• Katabolie– Postoperativ/Trauma– Verbrennungen– Malignome– Infekt

Präalbumin• Erhöhte Konzentrationen bei– Kortikoidmedikation– Oralen Kontrazeptiva– Chronisch persistierende Hepatitis• Keine wesentlichenKonzentrationsveränderungen währendSchwangerschaft• Referenzbereiche alters- undgeschlechtsunabhängig– 200 - 400 mg/l für ErwachseneDati F, Metzmann E: Proteins. Laboratory testing and clinical use. Diasys Diagnostic Systems GmbH,Holzheim, Germany (2005), S. 533.Hutchinson DR, Halliwell RP, Smith MG: Serum prealbumin as an index of liver function in humanhepatobiliary disease. Clin Chem Acta 114: 60 – 74 (1981)

Präalbumin Pro• Wegen kurzer HWZ von ca. 2 Tagenempfindlichstes Plasmaprotein, um Änderungenin Energiezufuhr festzustellen• Sensitiver Parameter, um frühe Antwort auf eineenterale oder parenterale Therapie aufzuzeigen• Im Vergleich zu anderen Proteinen höhererAnteil an essentiellen Aminosäuren => zurErfassung eines qualitativen Eiweissmangelsverwendbar

Präalbumin Con (?)• Nach unseren Erfahrungen extrem vonmetabolischer Lage abhängig– Katabolie (Postagressionsstoffwechsel,Infekte, Septikämiestoffwechsel) führen zurasantem Abfall der Serumkonzentration– Anabolie: Anstieg der SerumkonzentrationlangsamEher prognostischer Marker

Transferrin• Überwiegend in Leber und RES gebildet• Transportiert Eisen im Serum• 1/3 des Transferrins liegt in gesättigterForm vor• Serumkonzentration vor allem durchSyntheserate bestimmt, die vomKörpereisenstatus abhängig und beimangelernährten Patienten reduziert ist

Transferrin: Pro• Guter Parameter für Beurteilung desProteinstatus, da HWZ intermediärzwischen Albumin und Prä-Albumin undda extrazellulärer Pool deutlich kleiner alsder von Albumin• Werte unter 2 g/L werden als Hinweis aufProteinmangel gewertet

Transferrin: Con• Serumkonzentration vor allem durchSyntheserate bestimmt, die vomKörpereisenstatus abhängig ist => nichtzwingend gute Korrelation zuErnährungstherapie

Albumin: Pro• Anteilsmässig wichtigstes Serumprotein– Einer der wichtigsten Laborparametern für das initialeAssessment der Protein-Energie-Malnutrition mit guterKorrelation zu anthropometrischen Daten (meist: r < 00,5).• Bester Marker für das «biologische Alter» weil– Serumspiegel bei älteren Menschen um 0,5–8 g/L proAltersdekade abnimmt.• Albuminwert hat prädiktiven Charakter bezüglichMortalität sowohl im stationären wie auch im ambulantenBereich.• Hypoalbuminämie kann Ausdruck einer PEM sein, daAlbuminsyntheserate bei einer niedrigen Zufuhr vonAminosäuren abnimmt.

Albumin: Con• Viele andere Faktoren beeinflussenSerumalbumin-konzentration => Als Indikator fürlangfristige Veränderungen desErnährungszustandes ungeeignet– Albumin-Synthese in Leber mit Syntheserate von 0,2g/kg KG/Tag (< 5% des gesamten Körperpools)– Albumin zu 35–40% intravaskulär und zu 60–65%extravaskulär (bei Kapillarleck noch deutlich höher)– Extravaskuläres Albumin kann in Stresssituationen(chirurgische Eingriffen, Infekte) intravaskulärmobilisiert werden und wird bei erhöhtemGrundumsatz schneller metabolisiert

Albumin: Con• Viele andere Faktoren beeinflussenSerumalbumin-Konzentration => Als Indikator fürlangfristige Veränderungen desErnährungszustandes ungeeignet– Fastenperiode von 3–5 Tagen führt zu leichterErhöhung der Albuminkonzentration (ws bedingtdurch Hämokonzentration)– In gesunden Probanden führt Restriktion der Protein-Energie-Zufuhr über mehrere Monate zuGewichtsverlust von 25% aber nur 10prozentigeSenkung des Serumalbuminspiegels

Albumin: Con• Viele andere Faktoren beeinflussenSerumalbuminkonzentration => AlsIndikator für langfristige Veränderungendes Ernährungszustandes ungeeignet– Tiefes Serum-Albumin führt zu (unnötigen)Diskussionen über Albuminsupplementation=> nicht bestimmen!!

Retinol-bindendes Protein(RBP)• Transport von Vitamin A (Retinol)von Leber zu Zielgeweben unterBindung mit Präalbumin• RPB nicht alters-, abergeschlechtsabhängig (höherSpiegel bei Männern)

Retinol-bindendes Protein(RBP): Pro• Aufgrund kleinem Serumpool und kurzerHWZ reagiert RBP wie TTR aufkurzzeitige Veränderungen der Energieundweniger der Proteinzufuhr => Indikatorfür aktuelle Nahrungsaufnahme undweniger für Körperzusammensetzung.• TTR und RPB reagieren ähnlich aufveränderte Energiezufuhr (und kataboleStoffwechselllage)

Retinol-bindendes Protein(RBP): Con• RBP schwieriger zu bestimmen und starkrvon Vitamin-A Gehalt beeinflusst

Insulin-Grow-Factor-1 (IGF-1)• Polypetid, das von jeder Zelle gebildet werdenkann• Zytokin, das Wachstum, Zellteilung,Zellproliferation und Differenzierung reguliert• Mitogener Stoff, dessen Aktivität durchVerfügbarkeit von freiem IGF bestimmt wird• Stimuliert Glukose- und Aminosäuretransport,DNA-, RNA-, Glykogen- und Proteinsynthesesowie Proliferation• Hemmt die Apoptose, fördert Differenzierungund Zellmigration

Insulin-Grow-Factor-1 (IGF-1)• Grösster Teil an «IGF-binding protein-3»(IGFBP-3) gebunden, nur 10% in freierForm• Serumkonzentrationen von IGF-1korrelieren negativ mit Body Mass Indexund Alter.• Hormonell wird IGF-1 vomWachstumshormon (GH) reguliert

Insulin-Grow-Factor-1 (IGF-1):Pro• Grösste Konzentration im Blutkreislaufund in Leber• Serumkonzentrationen von IGF-1korrelieren negativ mit Body Mass Indexund Alter.• Neben Regulation durch GH beeinflussenErnährungsfaktoren wie Energie- undProteinzufuhr IGF-1 und IGFBP-3

Insulin-Grow-Factor-1 (IGF-1):• Keine ErfahrungCon

Immunsystem, Lymphozyten• Protein-Energie-Malnutrition (PEM)beeinträchtigt Funktion desImmunsystems– Abschwächung• T-Zell-vermittelte Immunität• Komplementsystem,• Phagozytosenaktivität• Mukosale Antikörpersekretion undAntikörperaktivität.

Immunsystem, Lymphozyten:• PEMPro• Reduziert Reifung => Konzentration < 1500/mm3(Norm: 2000–3500/mm3).• Werte

Immunsystem, Lymphozyten:Con• Unspezifischer und wenig sensitiver Marker derPEM• Tiefe Lymphozytenzahl nur dann Indikator für PEM wennkein Infekt und keine immunsuppressive oderhämatologische Krankheit• Viele andere Faktoren reduzierenLymphozytenzahl• Stress• Neoplasien• Kortikosteroide• Andere Grunderkrankungen

LaborwertNicht ernährungsbedingteEinflussfaktorenHWZRelation zurPrognoseGeeignet alsErfassung derPEMGeeignet alsVerlaufskontrolleder ETAbumin⇑ Dehydratation⇓ Entzündungen, Infektionen, Stress,Trauma (Kapillar-Leck)Herzinsuffizienz, ÜberwässerungSchwere Lebererkrankungen,NeoplasienAndere Verluste: nephrotischesSyndrom, entzündlicheDarmerkrankungen, VerbrennungenDrainagen,usw.18 d Für jede SenkungdesAlbuminspiegelsum 2,5 g/L steigtdasMortalitätsrisikoum 24–56%+ – ++ Nichtgeeignet beiAnorexie, gutgeeignet bei nichtakut krankenPatientenNicht geeignetwegen der leichtenBeeinflussbarkeitund der langenHWZTransferrin⇑ Eisenmangel, Schwangerschaft,Einnahme von Östrogenen oderoralen Kontrazeptiva, Therapie mitalkylierten 17-a-Steroiden, akuteHepatitis, Hypoxie⇓ Malabsorption, Entzündung,Hämatochomatose, schwereLebererkrankungen, nephrotischesSyndrom, chronische Infekte,entzündliche Darmerkrankungen,Verbrennungen8-10dKontroverseAngaben+ TiefeSensitivität undSpezivität, dahereher ungeeignet.Beim totalenFasten registriertman eineÄnderung erstnach 3-5 Tagen+ Eherungeeignet, da dieseineKonzentration ehervon der Proteinundnicht von derEnergiezufuhrabhängtPräalbumin /TTR⇑ Urämie, dialysepflichtigeNiereninsuffizienz, Dehydratation,Alkoholismus (selten), Androgene ⇓Malabsorption, Entzündungen,Hyperthyreose, schwereLebererkrankung, Überwässerung,Schwangerschaft (Östrogene)2 d Erhöhte SpitalaufenthaltsdauerbeiPflegeheimpatienten falls

LaborwertNicht ernährungsbedingteEinflussfaktorenHWZRelation zurPrognoseGeeignet alsErfassung derPEMGeeignet alsVerlaufskontrolleder ETRetinolbindendesProtein (RBP)⇑ Niereninsuffizienz, Alkoholismus⇓ Malabsorption, Hyperthyreose,chronische Leberkrankheiten,Vitamin-A-Mangel, Zink-Mangel12 h Ähnlich wiePräalbumin /TTRÄhnlich wiePräalbumin /TTRÄhnlich wiePräalbumin /TTRIGF-1⇑ Niereninsuffizienz⇓ Lebererkrankungen, schwerekatabole Zustände wieVerbrennungen, Alter (sinkt um 35–60% zwischen der 4. und 9. Dekade)2–4hInverseKorrelation beischwerenKomplikationenbei hospit.Patienten++ SchnellesSinken desSerumspiegelswährendFastenperioden+++ Es ist zudemspezifischer alsRBP undPräalbumin /TTRUrin-Kreatinin-Gehalt⇑ Sammelzeit >24 h, Fieberzustand,Infektionen, Trauma, starkekörperliche Aktivität⇓ Inkomplette Urin-Sammelzeit,akute Niereninsuffizienz, grosseProteinverluste (Reduktion derMuskelmasse)Muskelatrophie ist miteiner schlechterenPrognose assoziiertTiefer WertwiderspiegeltMuskelatrophieUngeeignet,reagiert sehr trägeLymphozyten⇑ Heilungsphase nach Infekt,hämatologische Krankheiten⇓ Infektionen (Sepsis), hämatol.Krankheiten, Immunsuppressiva,Steroide, Neoplasien, StressVierfach erhöhteMortalität bei einem Wert

Andere Parameter

Reservekapazität und Bedarf anverschiedenen VitaminenReservekapazitätBedarfThiamin 1 - 2 Wochen 1 mg/1000 kcal NichtfettenergieNiacin 2 - 6 Wochen 6,6 mg/1000 kcalRiboflavin 2 - 6 Wochen 10 mg/TagPyridoxin 2 - 6 Wochen 20 μg/g AminosäurenVitamin C 2 - 6 Wochen 150 – 300 mg/TagVitamin K 2 - 6 Wochen 10 mg/TagFolsäure 3 - 4 Monate 500 mg/TagVitamin A 1 Jahr 1,8 mg/TagVitaminB123 - 5 Jahre 0,4 mg/WocheVitamin E ? 150 mg/Tag

Spurenelementkonzentration im Plasma(Angaben in μmol/l und μg/dl)und im Gesamtkörper (mg/kg Körpergewicht)Element Plasma Körperμmol/l mg/l mg/kg KGEisen 12,5 - 25,0 0.7 – 1.4 60Zink 13,7 -16,2 0.99 – 1.1 33Mangan 0,3 - 0,6 0.016 – 0.032 0,2Kupfer 14 - 28 0.89 – 1.8 1,0Molybdän 0,04 0.004 0,1Chrom 0,53 0.028 0,02Selen 0,025-0,03 0.002 -0.00240,2Jod 0,47 - 0,7 0.06 – 0.090 0,2Kobalt 0,003 0.00018 0,02

Substratverwertung

Substratverwertung• Zufuhr einzelner Nährstoffe darf Verwertungsbzw.Oxydationsmöglichkeit nicht überschreiten• Labor-Monitoring!– Blutzucker: Zufuhr, Verwertung (Insulinresistenz),endogene Produktion (Glukoneogenese)– Triglyceride: Zufuhr, Verwertung (Clearance)– Harnstoff: Proteinzufuhr, Katabolie, prärenale undrenale Niereninsuffizienz– Laktat: Ischämie, Zufuhr (Razemat, Alkohol..),Clearance– Elektrolyte– ………….

Massnahmen• Blutglukose > 8 mmol/l:Glucosezufuhr reduziert bzw. Insulin-Gabe• Triglyceride > 4,2 mmol/l: Fettzufuhrreduzieren bzw. beenden• Harnstoff-Anstieg > 3 mmol/L x Tag:ggf. Aminosäurenzufuhr reduzieren,ev. CRRT

Erfolg der Ernährungstherapie

Stickstoffbilanz (N-Bilanz)• Enge Beziehung zwischen Protein- und Energiezufuhr– Energiezufuhr vermindert/ungenügend => Proteine alsEnergiequelle (Glukoneogenese, N-Verlust)• N-Bilanz lässt Eiweiss- Stoffwechsel beurteilen– Differenz aus zugeführten N-Menge der Nahrung (Proteine) undausgeschiedener N-Menge (Harnstoff) in 24 Stunden– Evidente Nachteile, Fehlerquellen• Proteineinnahme nur approximativ abschätzbar• In 24-h-Urin nur Harnstoffstickstoff bestimmt; übrige N-Verluste (wieHarn [80%], Stuhl [~2 g/d], Schweiss und Haut [

Zusammenfassung: Labormonitoringbei (parenteraler) Ernährung• Vor Beginn Ernährungstherapie: alsAusgangsbefund– Glucose (BZ),– Kalium, Phophat, Natrium, Chlorid, Ca, Mg– EW und Muskulatur/Nierenfunktion: Harnstoff, Kreatinin– Lipide: Triglyceride (TG)– Laktat– Synthese: Quick, RbP (Retinolbindendes Protein) Präalbumin(Beurteilung des EZ)• Im Aufbau: als Minimalprogramm– 1-4 x tgl. BZ, Laktat– 1 x tgl. K, Phosphat, Triglyceride, Harnstoff, Kreatinin– 2 x pro Woche Na, Cl, Ca, Mg

Zusammenfassung: Labormonitoringbei (parenteraler) Ernährung• Im steady state: bei stabilenStoffwechselverhältnissen und guter Diurese– Blutzucker, K 2 x pro Woche– Triglyceride, Hst, Krea, evtl. Quick 1 x pro Woche– Na, Cl, Ca, Mg, Phosphat, Zink? Cu, Selen?: 1 x proWoche• Erfolg der (Ernährungs-) therapie …– Klinische Kriterien (Muskelmasse, Körpergewicht,Wohlbefinden)– Laborchemischer Parameter: RetinolbindendesProtein, Präalbumin

Zusammenfassung: Labormonitoringbei (parenteraler) Ernährung• Häufige Probleme beim Ernährungsaufbau:– Hyperglykämie → Dosisreduktion, evtl. Insulinzufuhrkontinuierlich bis max. 4 IE/h– Hypertriglyceridämie → Dosisreduktion, evtl. fettfreieErnährung– Elektrolytverschiebung → bedarfsgerechte Zufuhr• Seltene Probleme:– Lactatacidose durch Thiaminmangel (z. B.Alkoholiker) → Vit B - Zufuhr– Hypophosphatämie (am Ernährungsbeginnvermehrter Bedarf ) → Phosphatzufuhr

Konklusion• Den idealen Parameter zur Erfassung derPEM gibt es nicht. N-Bilanz, Albumin,Transferrin, Prä-Albumin, RBP, IGF-1, KGIund Lymphozyten-Zahl sind aberParameter, welche im klinischen Kontextinterpretiert zu etablierten Assessment-Tools der PEM gehören. AlsVerlaufskontrolle haben sie allenfallsprognostischen Wert

Konklusion• Bei nachgewiesenerProteinmangelernährung sollte selektivnach assoziierten Vitaminmängeln (Vit.B12, Folsäure, fettlösliche Vitamine usw.)und Mängeln an Spurenelementen (Zink,Selen, usw.) gesucht werden bzw. a priorieine Substitution durchgeführt werden