Diabetische Nephropathie und Progression - Was ist Nephrologie?

Referat beim Wintermeeting der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie am 14.03.2013, Hotel Jagdhof, Hof bei SalzburgDiabetische NephropathieundProgressionH Rennke, UpToDate 21.4, 2013Univ.Doz. Dr. Friedrich PrischlBereich Nephrologie, 4. Interne AbteilungKlinikum Wels-Grieskirchen GmbHmail: friedrich.prischl@klinikum-wegr.at!fcp

Adverse outcome in people with diabetesmellitus and chronic kidney disease23296 people with DM andeGFR

Renale Funktionsstörungenbei Typ 2 Diabetes5102UKPDSTeilnehmer~ 15 J a h r eAlbuminuriebei1544 (38%)von 4031 Pat.Vermind. GFRbei1449 (29%)von 5032 Pat.ProspektivbeideDatensätzevorhanden:4006 Pat.Albuminurie1534 Pat.(38%)Vermind.GFR1132 Pat.(28%)575 von 1132 (~ 51%)ohne vorherige AlbuminurieR Retnakaran et al. U.K. Prospective Diabetes Study 74. Diabetes 55: 1832-1839, 2006. GFR nach Cockroft-Gaultfcp

Die Schlagzeilen• Epidemiologie: Inzidenz von DM 2 zur NET sinktin Österreich und anderswo• Diagnose DKD(?): HbA1c Standard neu, Biopsie?• Antidiabetische Therapie:– Hinsichtlich Niere Wahl der oralen antidiabetischenTherapie (OAD) nicht egal– Neue OAD´s für Patienten mit Niereninsuffizienz• Verbesserte Blutzuckereinstellung – wenigerNephropathie (Typ 1 DM)• Antihypertensive Therapie: Chronotherapie• Leitlinien aktualisiert• Zukunft: Bardoxolone (schon wieder) out!fcp

Neuigkeiten 2012: Key Pointsaus DiabetologInnen-Sicht• HbA1c ≥6.5% als Diagnosekriterium• HbA1c-Therapieziel 6.5-8.0% (7.0-7.9%)• Diabetiker mit koronarer Herzkrankheit:Bypassoperation ist Angioplastie/Stent überlegen• Bei bestehender Diabetes-Prädisposition kannStatin-Therapie zur Diabetes-Manifestationführen• Bariatrische Chirurgie senkt Diabetesinzidenz um78% und normalisiert häufig eine diabetischeStoffwechsellageNach: Jahrestagung d. Österreichischen Diabetes Gesellschaft 2012 u.N Engl J Med 367: 2375-2384, 2012.!fcp

„Natürlicher“ Verlauf derNephropathie-Entstehung bei Typ 1 DiabetesTyp 1 DM ohne NPMikroalbuminurieNephropathie70301515→ → → alle→ 15 a →→ 30 a → ESRDNach: TJ Orchard et al. Diabetes 39: 1116, 1990 and M Krolewski et al. Kidney Int 50: 2041, 1996.fcp

Modern day clinical course of of type 1diabetes mellitus after 30 years duration*Cum. Incidence proliferative retinopathyNephropathy at 30 years:25 % DCCTconventional17 % Pittsburg EDC9 % DCCT – IntensiveCum. Incidence cardiovascular diseasePittsburg Epidemiology Diabetes ComplicationsDCCT – Conventional therapyDCCT – Intensive TherapyAus: * Arch Intern Med 169 (14): 1307-1316, 2009.fcp

Nephropathie-Entwicklungbei Typ 2 DiabetesTyp 2 DM ohne NPMikroalbuminurieProteinurieNiereninsuffizienz69,230,825,05,00,8Nach: AI Adler et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The UKPDS 64. Kidney Int 63: 225, 2003fcp

Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister undInternationale DatenEpidemiologie der diabetischenNephropathie Stadium 5D!fcp

Ca. 53 Mio. Europäer haben Typ 2 DM(International Diabetes Federation)8.1% oder 52,6Mio dererwachsenenBevölkerung leidenan Typ 2 DiabetesFür 2030 wird einAnstieg auf 9.5%erwartetNach: The International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 5th edition (2011). Available at:http://www.idf.org./diabetesatlas/5e/europe. Last accessed: Feb 23rd, 2013.!fcp

Inzidenz nach Grundkrankheit 1975-2011zur chronischen Nierenersatztherapie140047-Jahre Dialysetherapie in Österreich12001000Vask(70-79)DM-2DM-1800Rest(82-99)600IN/PN(20-39)400Hered(40-69)2000196519671969197119731975197719791981198319851987198919911993199519971999200120032005200720092011GN(10-19)SN(00)!Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister ÖDTR, Jahresbericht 2011 der ÖsterreichischenGesellschaft für Nephrologie www.nephro.atfcp

Entwicklung prävalenter Patientenan HD + PD – 2002-2011Absolutn =(pmp)Typ 1-DM 126(15,6)Typ 2-DM 736(91,1)NET (HD+PD)gesamt3191(394,8)2002 2011%aller NETAbsolutn =(pmp)3,9 112(13,3)23,1 1062(126,1)100 4238(503,3)%aller NET% Änderung20022011(pmp)2,64 -11,1(-16,6)25,06 +44,3(+38,5)100 +32,8(+27,5)Typ 1-DM = Typ 1 Diabetes, Typ 2-DM = Typ 2 DiabetesNET = Nierenersatztherapie, HD = Hämodialyse, PD = Peritonealdialysepmp = Pro Million EinwohnerModifiziert nach: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantations Register – Jahresbericht 2011!fcp

5-Jahres-ÜberlebenPatienten mit diabetischer NephropathiePerioden-Vergleich 1997/98 mit 2007/0810,90,81997- 98 2007- 08Wahrscheinlichkeit0,70,60,50,40,30,20,100 12 24 36 48 60PatSurv(m)Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantations Register – Jahresbericht 2011!fcp

J Comas et al. Nephrology Dialysis Transplantation Epub ahead of print Nov 11, 2012!fcp

Alter bei Beginn der NET 1965-2010Nicht-DM vs. Typ 1-DM vs. Typ 2-DMAlter Mittelwert in Jahren70605040302010Alter Nicht-DM Alter Typ 1-DM Alter Typ 2-DM0196519701975198019851990Jahr19952000Nach: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantations Register – Jahresbericht 2011!20052010fcp

Klinische und histopathologische KriterienDiagnose der Diabetischen Nephropathiefcp

Die klinische Triade derdiabetischen Nephropathie1) Veränderte Barriere-Funktion(= Proteinurie) Podozyten-Dysfunktion/-VerlustBasalmembranverdickungNormoalbuminurieMikroalbuminurieMakroalbuminurie2) Verminderte/gestörte glomeruläreFunktion (GFR) Mesangiale ExpansionGlomeruloskleroseGesteigerte GFRNormale GFRVerminderte GFRNephrotischesSyndrom3) Erhöhter systemischer Blutdruck Primär (essentiell) Typ 2 DMSekundär (renal) Typ 1 DMNormaler BlutdruckGrenzwerthypertonieManifeste HypertonieESRDAdaptiert nach: A Solini & E Ferrannini. The Journal of Clinical Hypertension 13, No.4: 252-257, 2011.fcp

ÖDG und ÖGNStadieneinteilung diabetische NephropathieStadium Definiert durch… Albuminuriemg/24h11 a Mikroalbuminurie 30-3001 b Makroalbuminurie >3002 leichtgradig3GFRml/min/1.73m²>9060-893 a mittelgradig 45-59>3003 b mittelgradig 30-444 hochgradig 15-295 terminal abnehmend

Schema der Pathogenese derdiabetischen NephropathieMetabolicGlucoseAGEsPolyols …Functional↑↓ Permeability↑↓ Filtration↑↓ ReabsorptionReactive OxygenSpeciesGene regulationTranscription factorsGrowth factors / CytokinesDiabetic NephropathyHemodynamicRAAS-SystemEndothelin?StructuralPodocytopathyExtracellular matrix accumulationGlomerulosclerosisAdaptiert nach: Z Cao & ME Cooper. Journal of Diabetes Investigation 2, No.4: 243-247, 2011.fcp

Pathologic classificationof diabetic nephropathy 1Class Description Inclusion criteriaIMild or unspecific changes onlight microscopy; confirmed GBMchanges proven by electronmicroscopyBiopsy findings do not meet criteriafor class II-IV lesions. GBM >395nm in ♀; GBM >430 nm in ♂ individuals.≥ 9 years of ageIIa Mild mesangial expansion Findings do not meet criteria for III-IV lesions; mild mesangial expansionin >25 % of observed mesang.IIb Severe mesangial expansion Findings do not meet criteria for III-IV lesions; severe mesang. expansionin >25 % of observed mesang.IIIIVNodular sclerosis(Kimmelstiel-Wilson lesions)Advanced diabeticglomerulosclerosisFindings do not meet criteria for IVlesions; one nodular sclerot. lesionGlobal glomerular sclerosis in >50% of glomeruli; lesions class I-IIIT Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010.fcp

Flow chart forclassifying diabetic nephropathyAus: Tervaert T W C et al. JASN 2010;21:556-563fcp

Flow chart for classifyingdiabetic nephropathy histologicallyKLINISCH: Charakteristische TriasNieren morphologisch normal groß odervergrößertJe nach Dauer:Mikroalbuminurie → Nephrotisches SyndromProliferative diabetische RetinopathieNach: GL Bakris. UpToDate 19.3, 2011Aus: Tervaert T W C et al. JASN 2010;21:556-563fcp

Kritikpunkte / Fragen 1 zurPathologischen Klassifikation 2010 2Klinischer Verlauf von Typ 1 und Typ 2 Diabetessehr unterschiedlich (Typ 2 DM-Verlauf sehrheterogen trotz Proteinurie)Diabetische Retinopathie bei 100% der Typ 1 DMmit Nephropathie, aber nur ca.50% bei Typ 2 DMTyp 1 DM: Parallelität von glomerulären Läsionenmit vaskulär/tubulär/interstitiellen Läsionen,nicht aber bei Typ 2 DM: Sehr heterogenes BildKeine Korrelation zur KlinikTyp 1 DM: Differentialdiagnosen möglichAber: Wichtiger 1. Schritt in die richtige RichtungNach: 1) P Fioretta & M Mauer. Nature Reviews Nephrology 6, No. 9: 508-510, 2010.2) TWC Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21, no. 4: 556-563, 2010.fcp

Diagnosisand Classification of Diabetes Mellitus*American Diabetes Association. Diabetes Care, January 2013, 36, Suppl.1: S13fcp

Neue HbA1c-Standardisierungnach IFCC*HbA1c (%)HbA1c (mmol/mol; IFCC)4 205 316 427 538 649 7510 8611 9712 108„Eselsbrücke“: Merke 4 ~ 20, danach in 11er-Schritten weiter nach oben* sowie nach gemeinsamer Empfehlung der Österreichischen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin und Klinische Chemieund der Österreichischen Diabetes Gesellschaft vom 14.04.2011 (Version 4.2)fcp

„Flowchart“ der initialen Abklärungder diabetischen NephropathieAus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!fcp

Ist HbA1c verlässlich beichronischer Niereninsuffizienz ?Keine relevanten Abweichungen bei HbA1c-Werten zwischen 6% - 7% ~ 42-53 mmol/molHbA1c-Werte über 7,5 % (~ 59 mmol/mol)überschätzen die BZ-Werte abhängig von derMethodeRR Little et al; Clin Chem 51: 264-5, 2005.fcp

Beeinflussung des HbA1c-Wertesdurch chronische Niereninsuffizienz• Carbamylierung des Hämoglobins bewirkt falschhohe Werte; (gebildet von Isocyanaten aus Urea)• Verkürzte Lebensdauerder Erythrozyten• Transfusionen• Eisenmangel• AzidoseNach: J Sabater et al. Am J Nephrol 11: 37-43, 1991. Zusammenstellung M Clodifcp

Kardiovaskuläre RisikofaktorenDiabetes, Diabetische Nephropathie,Komplikationen-Managementfcp

Proteinurie als Risikofaktorfür die Mortalität bei Typ-2-DiabetesÜberlebensrate (alle Ursachen)1,00,90,80,70,60,50 1 2 3 4 5 6 JahreNormoalbuminurie(n=191)Mikroalbuminurie(n=86)Makroalbuminurie(n=51)p

0,1 %(CI 0,0–0,1%)Jährliches ProgressionsrisikoJährliches Mortalitätsrisiko0,1 %(CI 0,0–0,1%)0,3 %(CI 0,1–0,4%)Keine Nephropathie2,0 %(CI 1,9 – 2,2 %)Mikroalbuminurie2,8 %(CI 2,5 – 3,2 %)Makroalbuminurie2,3 %(CI 1,5 – 3,0 %)Erhöhtes Kreatininod.Nierenersatztherapie1,4 %(CI 1,3 – 1,5 %)3,0 %(CI 2,6 – 3,4 %)4,6 %(CI 3,6 – 5,7 %)19,2 %(CI 14–24,4 %)Tod jeder UrsacheAI Adler et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The UKPDS. Kidney Int 63: 225-232, 2003.fcp

eGFR and albuminuria are independentpredictors of CV-events and death in DM2• 9795 patients of the FIELD- (fenofibrate interventionand event lowering in diabetes) study• 63 % male• Mean age 62.2 years, diabetes duration 5 years• Mean HbA1c 6.9 %• RAAS blockers used in 39 %• Outcomes studied:– total cardiovascular disease – 1295 events– cardiac, and non-cardiac death over 5 years – 679deathsPL Drury et al. (FIELD-Study). Diabetologia 54: 32-43, 2011.fcp

Kardiovaskuläres Risiko in Abhängigkeitvon Niereninsuffizienz und AlbuminurieeGFR 30-59 ml/min+ AlbuminurieeGFR 60-89 ml/min+ AlbuminurieeGFR 30-59 ml/minohne AlbuminurieeGFR ≥90 ml/min+ AlbuminurieeGFR 60-89 ml/minohne AlbuminurieeGFR ≥90 ml/minohne AlbuminurieFig 2a aus: PL Drury et al. (FIELD-Study). Diabetologia 54: 32-43, 2011.fcp

Mehrgefäß Bypassoperation versus perkutaneCoronarintervention bei ESRD30-60 % der ESRD-Patienten haben einekoronare Herzkrankheit21981 Patienten an Dialyse aus dem USRDSEntweder Revaskularisierung mittels Bypass-Op(n=14316) oder Dilatation/Stenting (n=7665)Beobachtungszeitraum 1997-2009Unadjustiert 5-Jahres-Überlebensraten 22-25%Multivariable-adjustied proportional hazardsregression: CABG verglichen mit PCI zeigtsignifikant geringeres Risiko für Tod (HR=0.87)und für Tod oder Myocardinfarkt (HR=0.88)TI Chang, D Shilane, DS Kazi, MEMotez-Rath, MA Hlatky, WC Winkelmayer. JASN 23: 2042-2049, 2012.!fcp

Verteilung der Arten von Mehrgefäß-Revaskularisation bei Dialysepatienten(USRDS)CABG=coronary artery bypass grafting, BMS=bare metal stent, DES=drug eluting stent, Unk=unknownFig.2 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: 2042-2049, 2012.!fcp

Kaplan-Meier-Analyse derWahrscheinlichkeit der EreignisfreiheitCABGCABGPCIPCIUnadjusted event-free probabilities and hazard ratios aftermultivessel CABG versus PCI in the propensity score-matchedcohort of patients on maintenance dialysis.(A) Death. (B) Death or myocardial infarction.CABG=coronary artery bypass grafting, PCI=percutaneous coronary intervention, HR=hazard ratioFig.4 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: 2042-2049, 2012.!fcp

ForrestPlot!Fig.5 aus: TI Chang et al. J Am SocNephrol 23: 2042-2049, 2012.fcp

Behandlung der Grunderkrankung – multifaktorielle InterventionenTherapie bei Diabetesund Diabetischer Nephropathiefcp

• Nicht-medikamentös:Therapieansätzemultifaktoriell• Überlebensstil-Modifikation– Ernährung - Gewichtsnormalisierung– Bewegung• Medikamentös:• Diabeteseinstellung– Ziel-orientiert: Blutzucker nüchtern – postprandialHbA1c• Lipidstoffwechsel-Einstellung• Bluthochdrucktherapiefcp

Treatment approach to managementof hyperglycemia ADA/EASD 2012Figure depicts elements to consider when making decisions about HbA 1ctargets for specific patients. Scale is notdesigned to be applied rigidly but to serve as a broad framework to assist in determining glycaemic targets.!Adapted from: Ismail-Beigi, et al. Ann Intern Med 2011;154:554–9; Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012; 35:1364–79fcp

Behandlung der GrunderkrankungErreichung der Behandlungsziele beugt Komplikationen vorAntidiabetische Therapie beiDiabetischer Nephropathiefcp

Antidiabetika-Entwicklung imWandel der Zeit10SGLT-2 HemmerAnzahl verfügbarer Medikamente98765432SulfonylharnstoffeDPP- IV HemmerAmylinmimmetikaGLP-1 Rezeptor AgonistenGlinideTZDAlpha Glukosidase HemmerMetforminInsulin11950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012!fcp

Comparative effectiveness of incident oralantidiabetic drugs on kidney functionM S RAge years 60 62 64Male % 95 97 97White % 79 76 72Crea mg/dl 1.0 1.0 1.0Microalb % 3 3 4HbA1c % 7.1 7.3 6.8RR syst 134 135 133RR diast 77 76 74BMI kg/m² 32.3 30.7 30.9RAAS-I % 57 56 57M S RStatin % 62 55 59AM Hung et al. Kidney International advance online publication Jan 18, 2012.!fcp

Comparative effectiveness of incident oralantidiabetic drugs on kidney functionCumulative incidence %SulfonylureaMetforminRosiglitazoneFig.2:Crude cumulativeincidence of compositeoutcome(persistent reductionof eGFR >25% orend stage renaldisease by oralantidiabetic drugexposure).AM Hung et al. Kidney International 81 (7): 698-706, 2012.!fcp

MetforminSubstanzHWZ (h) /Wirkg (h)Elimination /MetabolisierungRenaleElimination (%)Anwendbar beiNiereninsuff.Metformin(Glucophage®,Diabetex®,Metformin)4-8renal, keineMetaboliten,20 % über Faeces80 % neinKontraindikation:bei CClea unter 60 ml/min (Glucophage), oder Kreatinin > 1,5 mg/dl (Metformin Arcana)(> 1,2 mg/dl bei Personen älter als 65 Jahre)Metformin ist dialysabelNach Br J Cardiol 17: 231, 2010:Metformin absetzen, wenn eGFR

MetforminWirkweise und Folgen darausMETFORMINAMPKLeber: ↓ Fettsäuren-, Cholesterin-Synthese ↑ Lipid-Oxidation ↓ GluconeogeneseSkelettmuskel: ↑ Lipolyse, LipogeneseFettgewebe: ↓ Lipolyse, LipogeneseGefäßendothel: ↑ NO-VerfügbarkeitHerz: ↑ Fettsäuren-Aufnahme,Oxidation ↑ Glucose-Aufnahme, -Glycolyse↑ Gewichts-Abnahme↑ Insulinsensitivität↑ Blutzuckereinstellung↑ Lipidprofil↑ GefäßfunktionNach: JG Boyle et al. Br J Cardiol 17: 231-234, 2010. AMPK = Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinasefcp

Metformin – Toxizität:Laktat-AzidoseGlukoseAnaerobeGlykolyseLaktat + H +Pyruvat + H +METFORMINMitochondriumH 2 O + CO 2 + ATPAtmungsketteCitratzyklusPyruvat + H +GlukoneogeneseNach: Nieden, und Forth W. 2001; © M Clodi, WienZytosolfcp

Risk of fatal and nonfatal lactic acidosiswith metformin use in type 2 DM.• Cochrane systematic review• Pooled: 347 comparative trials, cohort studies• 70490 pat.-years with metformin vs. 55451 pat.-years in the non-metformin group.• No cases of fatal /non-fatal lactic acidosis seen• Upper limit for true incidence of lactic acidosisper 100000 pat.-years calculated with Poissonstatistics:– 4.3 cases per 100000 pat.years with metformin– 5.4 cases per 100000 pat.years in non-metformin group• Conclusion: No evidence that metformin isassociated with increased risk of lactic acidosisSR Salpeter et al. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 4, Art.No. CD002967, 2010.fcp

SulfonylharnstoffeSubstanzGliquidon(Glurenorm®)Glimepirid(Amaryl®)Gliclazid(Diamicron MR®)Glibornurid(Glutril®)Glipizid(MiniDiab®)Glibenclamid(Euglucon®)HWZ (h) /Wirkg. (h)Elimination /MetabolisierungRenaleElimination (%)1,5 / 5-6 hepatisch 5 % Metaboliten ja5-8 / 2412 – 20 /24hepatisch, renaleElimination vonakt. Metabolitenhepatisch, keineaktiven Metabolite8 / 12 706 / 7-102 / 15hepatisch, keineaktiven Metabolitehepatisch, renaleElimination vonaktiven Metaboliten60 % Metaboliten,< 1 % Originalsubst.85 %,< 1 % Originalsubst.8550 % Metaboliten,< 5 % OriginalsubstanzAnwendbar beiNiereninsuff.dosisreduziert,eingeschränktdosisreduziert,eingeschränktdosisreduziert,eingeschränktdosisreduziert,eingeschränktdosisreduziert,eingeschränktnktfcp

Nicht-SulfonylharnstoffInsulin SecretagoguesHWZ (h) /Elimination /RenaleAnwendbar beiSubstanzWirkg (h)MetabolisierungElimination (%)Niereninsuff.Repaglinid(Novonorm®) 0,5-2hepatisch,Ausscheidungbiliär< 10 % jaNateglinidhepatisch, renaleElimination vonaktivenMetaboliten83 %, 16 % Originalsubstanzeingeschränktfcp

α-Glukosidase HemmerSubstanzHWZ (h) /Wirkg (h)Elimination /MetabolisierungRenaleElimination (%)Anwendbar beiNiereninsuff.Acarbose(Glucobay®)2 intestinal < 2 %dosisreduziert,eingeschränktMiglitol(Diastabol®)0,4-1,8 renal 95 % neinfcp

Glitazone / ThiazolidindioneSubstanzHWZ (h) /Wirkg (h)Elimination /MetabolisierungRenaleElimination (%)Anwendbar beiNiereninsuff.Pioglitazon(Actos®)11hepatisch,6 aktive Metabolite< 1 % eingeschränktCave: Nicht anzuwenden bei Patienten mit Anamnese eines Blasen-Karzinoms, da eine gering erhöhte Inzidenz dafür beschrieben wurde.fcp

Dipeptidyl Peptidase IV-InhibitorenSubstanzHWZ (h) /Wirkg (h)MetabolisierungRenaleElimination (%)Anwendbar beiNiereninsuff.Sitagliptin(Januvia®)12.4 /Gering hepatisch viaCYP3A479% Originalsubstanz,16 %MetabolitenDosisanpassungerforderl.Alogliptin12-21 / Renal ? Renal, ?Dosisanpassungerforderl.Saxagliptin(Onglyza®)2-4 / 24Hepatisch viaCYP3A424 % Originalsubstanz,36 %akt. MetabolitDosisanpassungerforderl.Vildagliptin(Galvus®)1.3 – 2.4/Hepatisch>>>renalinaktive Metaboliten85 %Dosisanpassungerforderl.Linagliptin(Trajenta®)14 – 18/Exkretion zu 90 %unverändert biliär< 5%KEINE Dosisanpassung!fcp

SGLT2-Inhibitoren(Sodium-Glucose-Co-Transporter 2)Substanz HWZ (h) MetabolisierungRenaleElimination (%)Anwendbar beiNiereninsuff.Dapagliflozin(Forxiga®)12.9Vorwiegend überGlucoronid-Konjugation,mediiert durchUDP Glucoronosyltransferase1A9Ca. 75% renal(21% viaFeces),

Intrarenales Glukosehandling(SGLT = sodium-glucose-co-transporter)90 % der filtriertenGlukose werden durchden SGLT2 TransporterrückresorbiertSGLT2GlucoseProximaler TubulusGlucoseFiltration10 %Rückresorptiondurch SGLT1KeineGlukoseim HarnNach: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.!fcp

Dapagliflozinhemmt selektiv den SGLT2 TransporterReduzierte GlukosereabsorbtionProximaler TubulusGlucosefiltrationDapagliflozinSGLT2GlucoseErhöhte Glukose –Ausscheidung!!!(~70 g/Tag,entspricht 280kcal/day*)*Erhöht Harnvolumen um ~1 zusätzliche Blasenentlerung/d (~375 mL/day) in einer 12-Wochen-Studiean Gesunden und Typ 2 Diabetikern. 4Nach: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. Dapagliflozin. Summaryof product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.!fcp

Dapagliflozin as add-on to metformin:HbA 1c -reductions sustained over timeAdjusted mean change frombaseline HbA 1c(%)(n=133)(n=132)Primary endpoint24 weeksPlacebo + metformin(Mean baseline HbA 1c8.13%)Dapagliflozin 10 mg + metformin(Mean baseline HbA 1c7.95%)–0.80%difference+0.02%(95% Cl,–0.20% to –0.23%;n=57)–0.78%(95% Cl,–0.97% to –0.60%;n=57)0 8 16 24 37 50 63 76 89 102Study weekN at each week 0 37 50 63 76 89 102Dapagliflozin 10 mg 132 113 102 96 80 75 57Placebo 133 96 74 60 46 38 28Data are mean change from baseline after adjustment for baseline value. Data after rescue are excluded.Analyses were obtained by longitudinal repeated measures analyses. CI, confidence interval.From: Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.!fcp

Insulin – Analoga1NH 2GLYGLULISINEILEVALGLUGLNCYSS - SCYSTHR SER ILE CYSα KETTEGLNTYRLEUSERGLULEUASNCYSTYRASNDETEMIRSGLY GLARGINNH 2PHE 1SSPHEGLYVALLysSARGASNGLNGLUHIS β KETTEGLYCYSLEUCYS GLY SER HIS LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEUVAL21COOH30PHEARGARGTHRLYSPROTHRTYRGluLISPROASPPROLYSASPARTfcp

InsulinMolekulargewicht: 6000 DRenale Clearance von Insulin : 200 ml/min8-15 IE Insulin werden täglich renal eliminiertAbbau erfolgt in:− Leber (first pass Effekt): 40-50%− Niere: 30-40%− Muskel und Fettgewebe: 10-30%Bei Niereninsuffizienz:– Verminderte Metabolisierung / Elimination von Insulin– Reduzierte Glukoneogenese– Entwicklung einer Insulinresistenzfcp

Abnahme des Insulinbedarfsbei Typ 1 Diabetes und Typ 2 DiabetesCrCl = 80 ml/minCrCl = 10 ml/minInsulindosis E/kgKG0,80,70,60,50,40,30,20,10,0Reduktion 38 %p

Therapieoptionen bei DM und CKD > 3Alpha-GlucosidaseInhibitoren :VerzögernResorptionSulfonylharnstoffe,Prandiale Insulinreleaser:Stimulieren dieInsulinsekretion?Biguanide (z.B.: Metformin)Reduzieren die hepatischeGlukoseproduktionAbb. nach M ClodiKohlenhydrateInsulinInsulin (I)Glukose (G)GlucagonGIGIIGIGIGGDPP IV InhibitorenGLP-1 AnalogaIGIGIGGIGGlitazone / Thiazolidindionefcp

Antidiabetische Therapiebei Diabetischer NephropathieKein Einwand gegen GlucosidasehemmerAcarbose (Glucobay®) bis eGFR 30 ml/min, KI für Miglitol (Diastabol®)Metformin ist kontraindiziert (Lactazidose!) ???Bei ♀ S-Kreat >1.4 mg/dl, bei ♂ S-Kreat >1.5 mg/dl, ~ eGFR

Diabetes-Therapie beiNiereninsuffizienzGFR60 ml/min30 ml/minMetforminSitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, LinagliptinDapagliflozinExenatide, LiraglutideGlimepirid, Gliclazid, AcarboseRepaglinidGliquidonPioglitazonInsulin!fcp

Sensation (N Engl J Med 365: 327-336, 2011) – vorbei !?Bardoxolone Methyl –Phase III Studie abgebrochen!fcp

Nrf2 hemmtSauerstoffradikaleundinflammatorischeWegeFig.2 aus: S Ruiz et al. Kidney Int online publication Jan 16, 2013; doi: 10.1038/ki.2012.439!fcp

Bardoxolone methyl and kidney functionin CKD with type 2 diabetesReceived doserandomized to:81 %42 %25 %N Engl J Med 365: 327-336, 2011fcp

Bardoxolone methyl evaluation in patients with chronic kidneydisease and type 2 diabetes: the occurrence of renal events.Multicentre, ca. 1600 pts., 300 centres including Austria, 1:1 randomized toreceive 20 mg bardoxolone methyl (reformulated version) or placebo;results expected 2013.BEACON-studywww.clinicaltrials.gov NCT01351675fcp

BEACON-Trial stopped?In Phase II-Studien kristalline Form vonBardoxolon-Methyl eingesetzt – neu in BEACONVerwendung der amorphen Form mit erhöhterintestinaler Absorption: 20mg kristallin ~ 75mgamorphPrimärer Endpunkt: Zeit bis zum Erreichen vonESRD oder kardiovaskulärem TodStudienabbruch im Herbst 2012 „ for safetyconcerns due to excess serious adverse eventsand mortality“.Nach: S Ruiz et al. Kidney Int online publication Jan 16, 2013; doi: 10.1038/ki.2012.439!fcp

LeitlinienZiele der Therapie bei Diabetes undDiabetischer Nephropathiefcp

Intensivierte Diabetestherapiebei Typ 1 DM reduziert NephropathieDef.: AnhaltendeGFR

Long term renal outcomes of patientswith type 1 DM and microalbuminuria“Conclusions:After the development of persistent micro-albuminuria,progression and regression of kidney disease eachcommonly occur.Intensive glycemic control,lower blood pressure,a more favorable lipid profileare associated with improved outcomes.“IH de Boer et al. DCCT / EDIC study research group. Arch Intern Med 2011:, Mar 14; 171 (5): 412-420.fcp

Glycemic control (HbA1c) andhemodialysis survival with diabetesHbA1c ≥ 8.5%Mortality – All patients (n = 24751; 5.5% type 1).Log-rank test p

Standard Cox models for mortalitybased on HbA1c levels at baseline.Fig.2 aus: Williams M E et al. CJASN 5: 1595-1601, 2010.fcp

HbA1c und Mortalität beidiabetischen DialysepatientInnenTyp 1- und Typ 2-Diabetiker aus DOPPS3 und 412954 Diabetiker aus28458 ESRD-Patienten3451 Diabetiker ohneHbA1c intial (8 Mo)Herkunft: Randomsamples von Dialysenin 12 LändernErstes HbA1cHbA1c 8%n = 3271 4542 1388Alter a 66.6 65.5 59.0♂ % 61 58 56BMI 26.6 28.4 29.4HD a 3.2 2.7 2.4CAD % 35 31 25CVD % 19 18 17CHF 41 39 41RR ↑ % 84 86 85OAD % 12 17 12S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: 2527-2532, 2012.BMI = body mass index kg/², HD = Hämodialyse, a = Jahre, CAD = Coronary artery disease, CVD = Cerebrovasculardisease, CHF = Congestive heart failure, RR↑ = Hypertension, OAD = nur Orale Antidiabetika!fcp

HbA1c und Mortalität beidiabetischen DialysepatientInnenFig.1A aus: S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: 2527-2532, 2012.!fcp

HbA1c und Mortalität beidiabetischen DialysepatientInnenFig.1B aus: S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: 2527-2532, 2012.!fcp

HbA1c und Mortalität beidiabetischen DialysepatientInnenConclusions“Strong association of both a high and lowHbA1c with eleveated mortality“…importance of HbA1c measurements…““…target range of HbA1c rather thanupper limit cut-point of

Zielwerte der Diabetestherapiebei NiereninsuffizienzTable1:Proposed glycaemic control parameters for diabetic patients with renal diseaseDiabeticnephropathyPredialysis(CrC

Erkennen und Behandeln der KomplikationenProgressionsverzögerungHypertonie-Therapie bei Diabetesfcp

Hypertonie bei Diabetes mellitusHypertonie erkennen und behandeln!Ziel: Für alle RR < 140/90 mmHgBei Proteinurie RR < 130/80 mmHgRR < 120/70 mmHg wg. ↑ Mortalität meidenTyp 1 und Typ 2 Diabetes: ACE-I od. ARB und andereHäufig erforderliche Kombinationstherapie mit:Thiaziden, Schleifendiuretika, Nicht-Dihydropyridin-Ca-Antagonisten, ß-Blocker, etc.Kombination ACE-I + ARB (od.+Renin-I) nichtsinnvoll (ONTARGET und ALTITUDE)Nicht vergessen:(Über-)LebensstilmodifikationBewegung, ErnährungRauchen aufhören!M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.fcp

Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemMedikamentöse BeeinflussungDirekter Renin InhibitorAngiotensinogenReninAng-INegative RückkopplungAng-IIAT 1 -BlockerAT 1-RezeptorACE-HemmerACEAldosteronAldosteron-AntagonistDN Müller & FC Luft. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 221-228fcp

Zeitpunkt der Antihypertensiva-GabeWirkung auf kardiovaskuläre Morbidität/MortalitätProspektiv randomisierte Studiebei hypertonen Diabetikern,5.4aRR-Med. alle früh ≥1 abds.n= 232 216Männl. 59 % 55 %Microalb. 28 % 27 %DM seit 9±8 a 9±8 aHyperton 7±8 a 8±9 aAlter 62.5 a 62.5 aBMI 32 kg/m² 32 kg/m²RR 158/86 162/87HbA1c 6.9 % 6.8 %Fig.1a aus: RC Hermida et al. Diabetes Care 34: 1270-1276, 2011.!fcp

Hazard ratiosbezüglich kardiovaskulärer EreignisseGesamtereignisseSchwerwiegende EreignisseTod jeder UrsacheZerebrovaskul. EreignisseKardiovaskuläre EreignisseMyocardinfarktHerzinsuffizienzAndere EreignisseHazard ratioAbendgabe besser Morgengabe besserFig 1b aus: RC Hermida et al. Diabetes Care 34: 1270-1276, 2011.!fcp

Aus: RC Hermida et al. J Am Soc Nephrol 22: 2313-2321, 2011.Kaplan-Meier-SurvivalAnalyse betreffendkardiovaskuläre Ereignisse(Tod,Myocard-infarkt,Angina pecto-ris,Revaskularisation,Herzinsuffizienz, Gefäßverschluss,Insult)Adjustierte HR 0.31661 Patienten mitchronischerNierenerkrankungFollow up 5.4 Jahre!fcp

Hazard ratiosbezüglich kardiovaskulärer EreignisseAdjustiert für Alter, Geschlecht, Diabetes, Anzahl antihypertensiver Medikamente.Fig 3a aus: RC Hermida et al. J Am Soc Nephrol 22: 2313-2321, 2011.!fcp

• Studienpopulation: 3344 PatientInnen• 1718 Männer, 1626 Frauen• Alter 52.6 ± 14.5 Jahre• Mediane Beobachtungszeit 5.6 Jahre!fcp

!fcp

Publikationen zurBedeutung der Chronotherapie• RC Hermida et al. Hypertension 61(1):e3, 2013• RC Hermida et al. Am J Hypertens 25(3): 325-334, 2012• RC Hermida et al. J Am Soc Nephrol 22(12): 2313-21, 2011• RC Hermida et al. J Am Coll Cardiol 58(11): 1165-73, 2011• RC Hermida et al. Diabetes Care 34(6): 1270-1276, 2011• RC Hermida et al. Am J Hypertens 24(4): 383-391, 2011• RC Hermida et al. Hypertension 54(1): 40-46, 2009• RC Hermida et al. Am J Hypertens 21(8): 948-954, 2008• RC Hermida et al. Hypertension 50(4): 715-722, 2007• RC Hermida et al. J AM Coll Cardiol 46(6): 975-983, 2005• RC Hermida et al. J Am Coll Cardiol 40(4): 710-717, 2002• RC Hermida et al. Hypertension 30(6): 1531-1537, 1997!fcp

MAPEC Studien-ProgrammSchlussfolgerungenNachweis, dass Gabe ≥ 1 Antihypertensivum beimzu Bett gehen im Vergleich zur Gabe morgens…das kardiovaskuläre Risiko senktdie kardiovaskuläre Morbidität / Mortalität reduziertzu einer Reduktion des BD-Mittels im Schlaf führt -ohne Hypotensiondas kardiovaskuläre Risiko bei Hochrisikogruppenmit Hypertonie um 12-14 % pro 5mmHG beimnächtlichen SBD senkt!fcp

Leitlinien - ZusammenfassungZiele der Therapie bei Diabetes undDiabetischer Nephropathie!fcp

Therapie - Zielebei diabetischer Nephropathie IBlutdruck ≤ 140/90 mmHg (ohne Proteinurie)Blutdruck ≤ 130/80 mmHg (bei Proteinurie)HbA1c „Zielkorridor“ 6.5-7.5% bei Stadium 3-5HbA1c 7.0-7.9% bei Stadium 5DLDL-Cholesterin < 100 mg/dl (bei KHK < 70 mg/dl)HDL-Cholesterin > 40 mg/dlTriglyceride < 150 mg/dlHämoglobin 9 – 12 g/dl (eGFR Stadium 4-5)Elektrolyte im NormbereichEiweißzufuhr normalisiert auf 0.8 – 1.0 g/kg KGAus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!fcp

Therapie - Zielebei diabetischer Nephropathie IIThrombozytenaggregationshemmerVerzicht auf RauchenExakte Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Einsatzpotentiell nephrotoxischer SubstanzenProtektive Maßnahmen bei Röntgen-KontrastmittelnMultifaktorielles Risikofaktoren-ManagementCave: Mögliche Kumulation von BegleitmedikationBeachten des erhöhten kardiovaskulären RisikosAchten auf „nephrotoxische“ AntibiotikatherapieAus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!fcp

Kontrollen bei diabetischerNephropathieJe nach Stadium mindestens 2 – 4 x/Jahr KontrollenHbA1c, LipideBestimmung der AlbuminausscheidungBestimmung der Retentionswerte, ElektrolyteBestimmung der eGFR (bei Bedarf Kreatininclearance)Laufend RR-Selbstmessung (ev. 24h-RR-Messung)Ab Stadium 3: Hb, Eisenstatus, S-Phosphat + S-Calcium, Parathormon, Vit D, AstrupGemeinsame diabetolog./nephrologische BetreuungAb Stadium 4: Führend nephrologische BetreuungAus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.!fcp

Was bringt die Zukunft ?Primärprävention des Diabetes mellitus!Noch bessere Identifikation von Risiko-PatientenSYSKID – Verstehen chronischer Nierenerkrankungen,Prävention, neue diagnostische Strategien,neue Behandlungsmöglichkeiten bei nachlassenderNierenfunktionKonsequente Standard-Therapie verhindert KomplikationenNeue Medikamente (?)Bariatrische Chirurgie bewirkt Remission des Typ 2Diabetes – Auswirkungen auf Komplikationen?!fcp

Bariatrische ChirurgieTechniken und ErgebnisseSwedish Obese Subjects-Study:2010 operated vs. 2037 controlsMedian follow-up: 14.7 yearsSurgicalControlDiabetes incidence and remission 22y-incidence 1 % 8 %Schematische Darstellung: Walter Pories, MD FACSwww.newsmedical.net/health/bariatric-surgery-what-is-bariatric-surgery.aspx1%BMI loss%Remiss.Bilio-pancr 73 95Roux-en-Y 63 80Gastric b. 49 5710y-incidence 8 % 24 %2y-remission 72 % 21 %10y-remission 36 % 13 %Long-term cardiovascular events 3CV-deaths n = 28 n = 49*MCI / stroke n = 199 n = 234*1) H Buchwald et al. Am J Med 122: 248-256, 2009; 2) L Sjöström et al. N Engl J Med 351: 2683-2693, 2004; 3) LSjöström et al. J Am Med Assoc 307 (1): 56-65, 2012. *significant differencefcp

Neuentwicklungenantidiabetischer SubstanzenSubstanzgruppe Wirkprinzip EinsatzNeue Depot-Inkretinmimetika(GLP-1-Analoga)Inhibitoren des Natrium-Glukose-Kotransporters Typ 2der Niere (SGLT-2-Inhibitoren)GlukokinaseaktivatorenInsulinotrop, glukagonostatisch,sättigungssteigernd, resorptionshemmendüber Aktivierungdes GLP-1-RezeptorsHemmen spezifisch denSGLT-2 der Niere, künstlicheInduktion einer GlukosurieInsulinotrop durch Aktivierungder Glukokinase in BetazellenBlutzuckersenkung, Gewichtsred.bei Typ-2-Diabetes,DepotformenInjektion 1x wöchentlichBlutzuckersenkung, Gewichtsabn.bei Typ-2-und Typ-1-DiabetesBlutzuckersenkung beiTyp-2-DiabetesOrales Insulin Wie s.c. Insulin Blutzuckersenkung beiTyp-2-DiabetesAktivatoren von G-ProteingekoppeltenRezeptoren(GPR-Aktivatoren)Insulinotrop und -sensitivierenddurch Aktivierung spezifischerGPRs der Betazellen und derLeberSirtuine Erhöhung der Insulinantwort, d.Aktivierung von Sirt-MolekülenZusammenstellung nach M Clodi, 2013Blutzuckersenkung,fettstoffwechselverbesserndBei Typ-2-DiabetesBetazell-Erhalt, Antiinflammationbei Typ-2-Diabetes!fcp