„Physiologie von Bewusstsein und Akutschmerz“

Bewusstsein in der MedizinBewusstsein besteht aus:• Aufmerksamkeit• Orientierung• Denken• Erinnerung• Handeln• Schutzreflexe und Schmerz

Hierarchisch aufgebaute BewusstseinszuständeKomaREM-SchlafSomnolenzRelaxationScanningVigilanzTenazität(nur psychovegetative Reaktionen)(verschieden hohe Erlebensgrade beim Träumen)(leichtes Hypnosestadium, teilweise Erinnerung)(Dösen ohne gezielte Aufmerksamkeit)(schweifende Aufmerksamkeit)(Daueraufmerksamkeit über längere Zeit)(höchste Anspannung und Verarbeitungsintensität)

Neuronale Korrelate von Bewusstsein? (Brodman)1-3: Somatosensorischer Cortex4: Primärmotorischer Cortex8: Frontales Augenfeld17: Primäre Sehrinde18,19: Sekundäre und tertiäre Sehrinde22: Wernicke-Areal (sens. Sprachregion)41: Primäre Hörrinde42: Sekundäre Hörrinde44, 45: Broca-Areal (motorische Sprachregion)

Das Qualia – Problem, das Intensionalitätsproblem• Weshalb führen manche neuronalen Prozesse zur Bewusstwerdung einesSinnesreizes und andere nicht?• Während tiefen Schlafens, einer Narkose oder einigen Arten von Koma undEpilepsie sind weite Teile des Gehirns aktiv, ohne von bewussten Zuständenbegleitet zu werden• Nur ein kleiner Teil der Reize, die vom Gehirn verarbeitet werden, gelangtauch in das Bewusstsein:Binokulare Rivalität (weite Teile des Gehirns werden von den nichtbewusst wahrgenommenen Sehreizen aktiviert)Blind - Sight (Rindenblindheit): Visuelle Informationen werden zwarverarbeitet, gelangen aber nicht in das Bewusstsein

Bewusstseins assoziierte GehirnregionenPosterior-lateraler corticothalamischer KomplexNach Prof. Nau aus Alkire et al., Science (2008)

Bewusstlosigkeit: Verlust kortikaler Integration undInformationskapazitätNach Prof. Nau aus Alkire et al., Science (2008)

Bewusstlosigkeit: Verlust kortikaler IntegrationWachheit:AusgeglicheneTransfer-Entropie(gerichtete Interaktionenzwischen Gehirnregionen)in Feedforward undFeedback-Richtung.Anästhesie:ReduzierteFeedback-Transfer-EntropieAntworten auf Blinklicht (0,2 Hz) im visuellen occipitalen Cortex:Wachheit:Antworten imvisuellen occipitalenCortex,spätere Antwort imparietalenAssoziationscortexNach Prof. Nau aus Alkire et al., Science (2008)Anästhesie:Occipitale Antwortisterhalten, aberkürzer,die parietale istabgeschwächt(ReduktioncoritkalerInteraktion)

Bewusstlosigkeit: Verlust kortikalerInformationskapazitätFeldpotentiale vor und nach LichtblitzenWachheit:Feldpotentiale sindklein und variabel,maskiert durchspontane neuronaleAktivitätAnästhesie:Aktivitäts-Bursttreten spontanund nach jedemLichtblitz aufWachheit:Die -Burst-AntwortenverschiedenerGehirnregionen sindunterschiedlich verteiltAnästhesie:Die -Burst-AntwortenverschiedenerGehirnregionen sinduniform ohneregionale SpezifitätNach Prof. Nau aus Alkire et al., Science (2008)

Beurteilung des Bewusstseins• Bis heute schwierig• Indirekt während Narkose aus Herzfrequenz, Blutdruck, vegetativenSymptomen• Indirekte Beurteilungsmethoden aus Neurologie:Ansprechbar, vigilant, 4 – Fach orientiert, Amnesie

Beurteilung des Bewusstseins• Neurochirurgische Skala zur Beurteilung des SHT (GCS)

Beurteilung des Bewusstseins• Beurteilung der Narkosetiefe und des Bewusstseins durch das Guedel –Schemanach Arthur E. Guedel

Beurteilung des Bewusstseins• Geräteentwicklungen auf Basis des ElektroenzephalogrammsGamma – Wellen:Beta - Wellen:Alpha – Wellen:Theta – Wellen:Delta – Wellen:Burst – Suppression:BIS :Höchste AufmerksamkeitMuskelanspannung,offene Augen,Aufmerksamkeit, REM - Schlafgeschlossene Augen,WachzustandSchläfrigkeit, leichter SchlafTraumloser TiefschlafIsoelektrische Stille, Null – LinieBispekral - Index

Beurteilung des Bewusstseins• Burst – Suppression:Wodurch entsteht Burst –Suppression:• Zu tiefe Narkose• Intoxikationen• Tod

Beurteilung des Bewusstseins• Geräteentwicklung: BIS - Monitor

Zielstrukturen Klinischer AnästhestikaNach Prof. Nau aus Alkire et al., Science (2008)

Genauer Wirkmechanismus der Anästhetika• Die genaue Wirkung der Anästhetika auf den menschlichen Organismus istnicht geklärt• Es existieren vielfältige Substanzgruppen, welche auf GABA-, NMDA-Rezeptoren oder Ähnliches wirken• Ergebnisse aus Zell- oder Tiermodellen lassen sich nicht auf den Menschenübertragen

Narkosetheorien• Theorie des kritischen Volumens:Absorption der Anästhetika in die doppelschichtige PhospholipidschichtVolumenexpansion mit Obstruktion der Natriumkanäle• Fluidisationstheorie:Störung der parallel angeordneten Fettalkylketten innerhalb derPhospholipidmembran, dadurch Störung der Membranproteine• Gashydrattheorie:Bildung von hydratisierten Mikrokristallen in den hydrophilen Schichtender Zellmembran• Proteinvermittelte Wirkung:Hemmung des Abbaus von GABA, dadurch Verschiebung desGABA/NMDA – Gleichgewichts zugunsten der GABAergen Hemmung

Schlussfolgerungen• Die meisten Anästhetika führen zu Bewusstlosigkeit, in dem sie einenposterior-lateralen corticothalamischen Komplex deaktivieren odereine funktionelle Diskonnektion seiner Subregionen verursachen.• Bewusstsein erfordert ein integriertes System mit großem Repertoireunterschiedlicher Zustände. Anästhetika produzieren Bewusstlosigkeitdurch Verhindern der Integration oder Reduktion der Information.

Zeitgemäße Definition des Schmerzes (IASP)keine kausale Verknüpfung• Gewebsschädigung• SchmerzreaktionSchmerz ist einunangenehmesSinnes- und Gefühlserlebnis,das miteiner aktuellen oderpotentiellen Gewebsschädigungeinhergehtodergleichberechtigt• emotionale Komponente• sensorische Komponentemit Begriffen einersolchen Schädigungbeschrieben wird• subjektive Empfindung• objektivierbare Läsionals Reizauslösung kann fehlen

Descartes: „De homine“ 1644René Descartes (1596-1650)Schmerzen sindBewusstseinsvorgänge, die durchAktivierung der Zirbeldrüse (F)entstehen („Hirn-Seelen Interface“)

Allodynie und HyperalgesieHyperalgesieHyperalgesie:Allodynie:verstärkte Schmerzantwort auf schmerzhafte StimuliSchmerzen auf normalerweise nicht schmerzhafte Stimuli

Grundgliederung der peripheren Schmerzbahn mitFunktionen

Das nozizeptive System1. Neuron:Nozizeptor

Nozizeptoren in unverletzter HautEpidermisDermisMechanozeptorenNozizeptoren:Sensoren für schmerzhafte Reizeund diedazugehörigen afferenten NeuroneNozizeptoren antworten aufschmerzhafte Reize hoherReizintensitätenThermozeptorenNozizeptorenNozizeptor-Typen:• A-Faser Nozizeptorendünn, myelinisiert, 2-40 m/s(“schnell”)• C-Faser Nozizeptorennicht myelinisiert,

Freie und korpuskuläre Nervenendigungen imGewebe

Signaltransduktoren in unverletzter Hautadaptiert von: Prof. Nau aus Scholz and Woolf, Nature (2002)

Signaltransduktoren in unverletzter Hautadaptiert von: Prof. Nau aus Scholz and Woolf, Nature (2002)

Nozizeptive Signaltransduktionunter physiologischen Bedingungen

Pathophysiologie des SchmerzesNervenbahnen sind keine Einbahnstraßen!CGRP, COX2Na-KanalBK1-RBei Nervenverletzungen kommt es zur Bildung und Freisetzungverschiedener Mediatoren und Rezeptoren.Diese werden über den axonalen Transport sowohl nach zentralals auch nach peripher geleitet.

Pathophysiologie –periphere und zentrale MechanismenNervenläsionMassiver AP-Einstrom auf spinalerEbeneIntrazelluläremolekulareVeränderungAnzahl der Rezeptoren (AMPA, NMDA, NK1)Antero- u.retrograder axonalerTransportExpression vonBradykininrezeptorenNeuropeptide Freisetzung von TNF,IL-1 NGF Lokale Wirkung:Na-Kanäle Zytokine Induktion vonCOX-2ZentraleSensibilisierungPeriphere Sensibilisierung

Neurogene Entzündung• Polymodale C-Fasern können bei Erregung anihren peripheren Terminalen Neuropeptidewie Substanz P oder CGRP freisetzen• Diese Neuropeptide führen zurVasodilatation und Plasmaextravasation,und sie können Nozizeptorensensibilisieren

Allodynie und HyperalgesieHyperalgesieHyperalgesie:Allodynie:verstärkte Schmerzantwort auf schmerzhafte StimuliSchmerzen auf normalerweise nicht schmerzhafte Stimuli

Sensibilisierungsvorgänge–Allodynie und HyperalgesiePeriphere und zentrale Mechanismen :Berührung Schmerz Allodynie verstärkter Schmerz HyperalgesieSchmerzNervC-FaserA delta-Faser

Periphere und zentrale Sensibilisierungen führen zueiner erhöhten SchmerzhaftigkeitGoscinny et al. Asterix 1978Hyperalgesie

Das nozizeptive System1. Neuron:Nozizeptor2. Neuron:Projektionsneuronim Hinterhorn desRückenmarks

Das Hinterhorn des Rückenmarks• Projektionsneurone:- Nozizeptor-spezifische Projektionsneurone- „Wide-dynamic-range“ Neurone• Interneuronekönnen nozizeptive Impulse hemmen oderverstärken• Die schnelle exzitatorische synaptischeTransmission wird durch Glutamat vermittelt,welches AMPA-Rezeptoren aktiviert.AMPA-Rezeptoren

Nozizeption spinalÜbertragung dernozizeptiven Informationvom ersten auf daszweite NeuronCCK BATP CAMP NMDAATP CAMP Opioid-Rezeptor

Nozizeption spinalATP CAMP CCK BNMDAATP CAMP Opioid-Rezeptor

Nozizeptive Afferenz (Schmerzbahn)SchmerzwahrnehmungHaut-NozizeptorenHinterhorn-NeuronVorder-SeitenstrangKonvergenz-NeuronViszeraleNozizeptoren

Physiologische GrundlagenViszerale Nozizeptoren• machen nur 1-2% aller spinalen Afferenzen aus• sind in der Regel polymodal• können hoch- oder niedrigschwellig sein• können durch physikalische und chemische Reize aktiviert werden• können sensibilisiert werden (z.B. durch Entzündungen)Eine Aktivierung von viszeralen Nozizeptoren• wird häufig von negativen Empfindungen begleitet• führt zu vegetativen Begleiterscheinungen

Viszerale Nozizeptoren können sensibilisiert werden:Viszerale HyperalgesieSensibilisierung durchexperimentell induzierteEntzündungen (Tiermodell)SensibilisierungbeiPatientenmit ColonirritabileKontrollgruppeBallondilatationdes DickdarmsBallondilatation des DickdarmsGebhart et al., 2000Ritchi et al., 1985

Spinale Projektion von afferenten C-FasernJänig & Häbler, 2002Viszerale Afferenzen projizieren rostrokaudal über mehrere spinaleSegmente, mediolateral über die gesamte Breite des Hinterhorns und in daskontralaterale Hinterhorn. Alle Sekundärneurone sind viszerosomatischeKonvergenzneurone (können auch von Haut bzw. Muskelafferenzen erregtwerden).

Nozizeptive Afferenzen des Gastrointestinaltraktesnach Keller & Layer

Konvergenz viszeraler und nozizeptiver AfferenzenHaut-NozizeptorenWestlund-High konnteeine zusätzliche Bahnder viszeralenAfferenzen in denHintersträngennachweisen.Viszerale NozizeptorenVorder-Seitenstrang

Das nozizeptive System3. Neuron:Neuron in denThalamuskernen2. Neuron:Projektionsneuronim Hinterhorn desRückenmarks1. Neuron:Nozizeptor

Der Thalamus: Umschaltung/ Selektion sensorischerInformationSchmerzkomponenten: sensorisch-diskrimminativaffektiv-motivationalkognitiv• „laterales Schmerzsystem“:- laterale thalamische Kerngebiete- somatosensorischer Kortex- Reizdetektion, Lokalisation, Qualitäts- undIntensitätsdiskrimmination- sensorisch-diskrimminative Komponente• „mediales Schmerzsystem“:> mediale thalamische Kerngebiete> limbischer Kortex> affektiv-motivationale Komponente

Das nozizeptive System4. Neuron:Neuron imsomatosensorischenCortex3. Neuron:Neuron in denThalamuskernen1. Neuron:Nozizeptor2. Neuron:Projektionsneuronim Hinterhorn desRückenmarks

Somatosensorischer Kortex• Somatosensorischer Kortex S1Gyrus postcentralisTiefe des Sulcus centralis (Brodmann 1-3)- Sensorische diskrimminative Aspekte• Somatosensorischer Kortex S2posterior von S1 über dem Sulcus lateralissensible Assoziationsareale

Limbisches System• Amygdala:Erlernen von Angstreaktionen,angstbedinge Schmerzunterdrückung• Gyrus cinguli: Schmerz = unangenehmes Erlebnis

Das nozizeptive SystemSomatosensorischerCortexThalamuszum limbischenSystemabsteigendesantinozizeptivesSystemNozizeptorenTractus spinothalamicusHinterhorn desRückenmarks

Das absteigende antinozizeptive System• hemmt die synaptische Verarbeitung nozizeptiverImpulse und setzt die Schmerzempfindung herab• entspringt aus dem zentralen Höhlengrau desMittelhirns und aus den Kerngebieten der Formatioreticularis• beteiligt sind auch höhere Hirnzentren (zerebralerKortex), verschiedene limbische Strukturen und derHypothalamus• Neurotransmitter: Opioide, Serotonin,Noradrenalin• Opioide aktivieren das absteigendeschmerzhemmende System• Auf der Rückenmarksebene inhibieren dieabsteigenden Bahnen die Hinterhornneurone undaktivieren inhibitorische Interneurone, dieEnkephalin freisetzen

Vielen Dank für Ihre AufmerksamkeitDr. med. Andreas P. Wehrfritz, MHBAAnästhesiologische Klinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg