Morbus Parkinson Wearing-OFF - Österreichische Gesellschaft für ...

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Editorial Univ.-Prof. Dr. Eduard Auff Universitätsklinik für Neurologie, Wien O. Univ.-Prof. Dr. Werner Poewe Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck Seite 2 | Supplementum, April 2006 N ach mehr als 30-jährigem klinischem Gebrauch stellt die L-Dopa Substitutionstherapie der Parkinson-Krankheit immer noch die bestwirksame und bestverträgliche medikamentöse Therapieform dar. Limitierende Faktoren für den befriedigenden Langzeiterfolg dieser Behandlungsform sind neben dem fortschreitenden Grundleiden vor allem die Entwicklung sogenannter motorischer Komplikationen einer chronischen L-Dopa Therapie. Neben medikamentös induzierten Dyskinesien, welche schon nach zweijähriger Therapiedauer bis zu 30% der Patienten betreffen können, spielen dabei Wirkungsabfälle mit Wiederkehr von Parkinson-Symptomen gegen Ende eines Dosierungsintervalls eine wichtige Rolle. Dieses so genannte „Wearing-OFF“-Phänomen wird gerade in seinen Anfangsstadien häufig nicht zeitgerecht diagnostiziert und bleibt deshalb nicht selten ungenügend behandelt. Hierzu trägt auch der Umstand bei, dass Wearing-OFF-Symptome bei etlichen Patienten auch nicht motorischer Natur sein können. Eine frühzeitige Diagnostik beginnender Wearing-OFF-Phänomene ist umso wünschenswerter, als effiziente Behandlungsstrategien zur Verfügung stehen. Das vorliegende Konsensuspapier beruht auf einer Expertendiskussion österreichischer Neurologen am 13. Jänner 2006 in Wien, unter der Schirmherrschaft der Österreichischen Parkinson Gesellschaft. Mit diesem Text soll ein praktischer, nützlicher Abriss über die wichtigsten Aspekte von Prävalenz, klinischer Symptomatik, Pathophysiologie, Diagnostik und vor allem Therapie des so genannten Wearing-OFF-Phänomens bei L-Dopa behandelten Parkinson-Patienten gegeben werden. Wir hoffen damit einen nützlichen Beitrag zur besseren Früherkennung und Behandlung der hiervon betroffenen Patienten zu leisten. Univ.-Prof. Dr. Eduard Auff Karl Buresch MEDahead O. Univ.-Prof. Dr. Werner Poewe
1. Einleitung Parkinson-Patienten erreichen anfänglich unter einer Basistherapie mit L-Dopa eine über den Tagesverlauf stabile motorische Kontrolle („Honeymoon-Phase”). Während die periphere Pharmakokinetik von L-Dopa im Krankheitsverlauf relativ konstant bleibt [1], kommt es mit zunehmender Erkrankungsdauer bei sehr vielen Patienten zu Schwankungen in der klinischen Wirksamkeit mit zunehmend kürzerer Wirkdauer einer Einzeldosis und abnehmender Verlässlichkeit des Wirkungseintrittes. Das Auftreten motorischer Komplikationen bedeutet in den meisten Fällen eine Einbuße an Lebensqualität für die Patienten und aus Sicht des behandelnden Arztes den Beginn einer Phase, in welcher die medikamentöse Einstellung zunehmend schwieriger wird und wiederholt angepasst und auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten abgestimmt werden muss. Die häufigste und früheste Form dieser Wirkungsschwankungen wird als „Wearing-OFF” bezeichnet. Wearing-OFF wurde definiert als eine vorhersehbare Wiederkehr von motorischen und nicht-motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit vor einer nächstfälligen Dosis von Antiparkinson-Medikamenten, die sich nach der nächsten Einnahme wieder zurückbilden [2]. Der Zeitpunkt, zu welchem Patienten diesen Effekt bemerken, hängt mit der individuellen Medikamentenkombination, insbesondere den Dosierungsintervallen zusammen. Oft ist Wearing-OFF für den Patienten das erste Mal auffällig, wenn die Einnahme einer Dosis vergessen oder verzögert wurde. Auch das Wiederauftreten von Parkinsonsymptomen vor der ersten morgendlichen Gabe ist als frühes Zeichen von Wirkungsschwankungen zu werten. Während des Krankheitsverlaufes nimmt die Wirkdauer der Einzeldosen weiter ab, und letztlich erreicht ein Teil der Patienten ein Stadium, wo das klinische Ansprechen den Verlauf der L- Dopa-Plasmaspiegel mit seiner kurzen Halbwertszeit von 1 bis 1,5 Stunden widerspiegelt. „Delayed ON“ bezeichnet den verzögerten Eintritt einer Medikamentenwirkung. Ein völliges Ausbleiben eines Dosiseffekts wird als Dose failure oder „No-ON” bezeichnet und bedeutet eine starke Beeinträchtigung der Patienten. Unvorhersehbare Fluktuationen, auch „Random ON/OFF” genannt, treten unabhängig vom Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme auf und sind für die Patienten daher nicht vorherzusehen und – im Gegensatz zu Wearing-OFF – nicht in die Tagesplanung einbeziehbar. Morbus Parkinson 2. Entstehung der motorischen Komplikationen Nach heutigem Kenntnisstand hängt das Auftreten motorischer Komplikationen von mehreren Faktoren ab, deren Zusammenspiel noch nicht restlos geklärt ist. Mit fortschreitendem Neuronenverlust tritt eine abnehmende Puffer-Kapazität der präsynaptischen nigrostriatalen Nervenendigungen auf, die in verringertem Ausmaß eine Speicherung von aus exogenem L- Dopa gebildetem Dopamin erlaubt. Dadurch werden periphere Plasmaspiegelschwankungen auch als schwankende striatale Konzentration und klinischer Wirkungsabfall manifest. Diese Pufferungshypothese stellt jedoch sicher nur einen kleinen Teil der zugrundeliegenden Mechanismen dar [3]. Wesentliche Faktoren, die mit dem Auftreten motorischer Komplikationen assozziert sind, sind ein jüngeres Alter des Patienten zu Krankheitsbeginn sowie das Ausmaß und die Geschwindigkeit des Verlustes dopaminerger Neuronen. Das Auftreten von Komplikationen korreliert im Tierversuch mit dem Grad der gesetzten nigrostriatalen Läsion, während beim Menschen die Beobachtung gemacht wurde, dass ein Therapiebeginn in weit fortgeschrittenem Stadium innerhalb von Wochen zum Auftreten von Dyskinesien führt [4]. Auf der anderen Seite scheint es aber gesichert, dass Abb.1: Beginn der Dosierungsschwierigkeiten „ON“ „OFF“ „ON“ „OFF“ „Delayed ON“ L-Dopa Dosierung „No ON“ Phänomen (Dosierungsfehler) L-Dopa Dosierung Supplementum, April 2006 | Seite 3
Seite 1: April 2006 S u p p l e m e n t u m
Seite 5 und 6: Univ.-Doz. Dr. Willibald Gerschlage
Seite 7 und 8: OA Dr. Franz Schautzer Abteilung f
Seite 9 und 10: Erhöhung der Dosisfrequenz einen m
Seite 11 und 12: Quellen: [1] Nutt 1984; Fabbrini 19

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