ArzneimittelPROFIL Apremilast Mai 2016

Apremilast
Psoriatrische Arthritis
Mai 2016
ArzneimittelPROFIL Innere Medizin

Apremilast, Mai 2016
ArzneimittelPROFIL Innere Medizin
Scientific Editor
Univ.-Prof. Dr. Thomas Stefenelli, Wien
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Univ.-Prof. Dr. Michael Wolzt, Wien
Ziel der Publikation
Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz
zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen.
Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich
und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die
umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf
Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien
werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die
Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen
Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der
Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge
werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und
Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung
der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des
Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und
deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen
Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt.
Autoren dieser Ausgabe
Univ.-Prof. Dr. Michael Wolzt (Präklinik), Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie,
AKH Wien und Medizinische Universität Wien
Univ.-Prof. Dr. Clemens Scheinecker (Klinik), Universitätsklinik für Innere Medizin
III, AKH Wien und Medizinische Universität Wien
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Lilly, MSD, Pfizer, Roche.
Wolzt: Vorträge und Beratungstätigkeit für Celgene.
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Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich Druck & Medien GmbH, A-4020 Linz,
Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/impres
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ISSN 2220-3907 (Print)
ISSN 2220-3915 (Online)
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Apremilast
Psoriatrische Arthritis
Clemens Scheinecker, Michael Wolzt
Abstract
Die Psoriasis-Arthritis (PsA) ist eine meist mit einer Psoriasis
assoziierte chronisch-entzündliche Gelenkserkrankung, die
im Vergleich zu anderen Arthritisformen Unterschiede in Pathogenese,
klinischen Manifestationen, therapeutischen Erfordernissen
und Prognose aufweist. Aktuelle Überblicksarbeiten
zeigen eine relativ große Therapieabbruchrate bei der Behandlung
mit konventionellen systemischen Wirkstoffen und Biologika
aufgrund von Aspekten der Verträglichkeit, Sicherheit,
Wirksamkeit, Therapieüberwachung oder der Verabreichung
durch Injektionen. Apremilast ist ein neuer Hemmstoff der
Phosphodiesterase 4, der über einen Anstieg des Spiegels an
cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) zu einer Dämpfung
der Entzündungsreaktion führt.
Die Wirksamkeit von Apremilast zur Behandlung der PsA
wurde in vier multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten
Studien (PALACE I–IV) untersucht und anhand verschiedener
Indices und Scores dargestellt. Primärer Endpunkt
in der PALACE-I-Studie war das 20-prozentige Ansprechen nach
den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR20)
in Woche 16. Laut Intent-to-treat-Analyse erreichten in der
Gruppe mit 20mg bzw. 30mg Apremilast zweimal täglich 30,4%
(51/168; p=0,0166) bzw. 38,1% (64/168; p=0,0001) ein ACR20-
Ansprechen und mit Placebo 19,0% (32/168). Bei sekundären
Endpunkten wie der Anzahl druckempfindlicher und geschwollener
Gelenke zeigte sich nach 16 Wochen ebenfalls eine signifikante
Verbesserung unter Apremilast im Vergleich zu Placebo.
Dasselbe gilt bezüglich Enthesitis und Daktylitis sowie der Lebensqualität.
Apremilast entfaltet seine Wirksamkeit weitgehend
unabhängig von der Vorbehandlung. Die Wirkung bleibt
langfristig erhalten, nach 52 Wochen wurde teilweise ein verstärkter
Effekt beobachtet.
Apremilast erwies sich als gut verträglich. Gastrointestinale
Nebenwirkungen konnten durch einschleichende Dosierung
abgemildert werden. Gewichtsverluste lagen bei ≤5% des Körpergewichts.
Hinsichtlich psychiatrischer Ereignisse wurden
keine Unterschiede zwischen den Wirkstoff- und den Placebogruppen
registriert.
Inhalt
1. Einleitung .................................... 4
2. Wirkmechanismus ............................. 4
2.1. Pathogenetische Grundlagen ................. 4
2.2. Bedeutung der Phosphodiesterase 4 ........... 4
2.3. Wirkmechanismus und Effekte ................ 4
3. Pharmakokinetik .............................. 4
4. Pharmakodynamik ............................. 5
5. Wirksamkeit .................................. 7
5.1. Phase-II-Studien ........................... 7
5.2. Phase-III-Studien. .......................... 7
6. Verträglichkeit ................................ 10
7. Dosierung und Verabreichung .................... 10
8. Zulassungsstatus .............................. 11
9. Bewertung und Aussichten. ...................... 11
10. Abkürzungen ................................. 12
11. Literatur ..................................... 13
Eigenschaften von Apremilast
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 30mg zweimal täglich, wobei
ein initiales Titrationsschema (7. Dosierung) einzuhalten ist.
Die Einnahme wird morgens und abends im Abstand von
etwa zwölf Stunden empfohlen und ist unabhängig von den
Mahlzeiten.
Aufnahme und Verteilung
Bioverfügbarkeit (absolut)...........73%
t max .............................................2,5h
Verteilungsvolumen....................87l
Plasmaproteinbindung................68%
t ½ ..............................................9h
Metabolisierung und Elimination
Apremilast wird umfassend metabolisiert und zu einer
Reihe von Metaboliten abgebaut. Nach der Gabe von
radioaktiv markiertem Wirkstoff finden sich etwa 58% der
Radioaktivität im Urin und 39% in den Faeces. Unverändert
finden sich etwa 3% der Dosis im Urin und 7% in den
Faeces.
ArzneimittelPROFIL Apremilast Mai 2016 3

1. Einleitung
Die Psoriasis-Arthritis (PsA) ist eine in den meisten Fällen
mit einer Psoriasis assoziierte chronisch-entzündliche Gelenkserkrankung,
die im Vergleich zu anderen Arthritisformen wie der
rheumatoiden Arthritis (RA) Unterschiede in Pathogenese, klinischen
Manifestationen, therapeutischen Erfordernissen und
Prognose aufweist (Sritheran & Leung 2015). Psoriasis-Arthritis
betrifft große ebenso wie kleine periphere Gelenke und ist häufig
mit einer Enthesitis, Spondylitis, Daktylitis oder Nageldystrophie
verbunden. Sie geht mit eingeschränkter Lebensqualität und
Leistungsfähigkeit bis zur Invalidität sowie erhöhter Mortalität
einher (Gladman et al. 1998; Husted et al. 2001; Leung et al. 2008).
PsA-Patienten weisen erhöhte Komorbiditäten auf, zum Beispiel
Diabetes mellitus Typ 2, Adipositas, Hyperlipidämie, Bluthochdruck
und kardiovaskuläre Erkrankungen (Mallbris et al. 2006;
Zhu et al. 2012).
Studien zufolge entwickeln bis zu 42% der Psoriasis-Patienten
eine Psoriasis-Arthritis, im Schnitt zwölf Jahre nach Auftreten
der ersten Hautsymptome (Mease & Armstrong 2014). Gelegentlich
treten Hautmanifestationen und PsA gleichzeitig auf.
Bei rund einem Fünftel der Patienten mit Psoriasis-Arthritis
gehen keine Hautmanifestationen voraus (Gladman 2009).
Zwei aktuelle Überblicksarbeiten zeigen eine relativ große
Therapieabbruchrate bei der Behandlung mit konventionellen
systemischen Wirkstoffen und Biologika aufgrund von Aspekten
der Verträglichkeit, Sicherheit, Wirksamkeit, Therapieüberwachung
oder der Verabreichung durch Injektionen (Armstrong et
al. 2013; Lebwohl et al. 2014). Daher besteht dringender Bedarf
an wirksamen und gut verträglichen Therapien, die eine adäquate
Compliance sicherstellen.
2. Wirkmechanismus
2.1. Pathogenetische Grundlagen
Man geht davon aus, dass es sich bei der PsA wie der Psoriasis
generell um eine Dysregulation des Immunsystems handelt,
die bei entsprechender genetischer Disposition zu entzündlichen
Prozessen als Reaktion auf externe oder interne Trigger
führt (de Vlam et al. 2014). Von zentraler Bedeutung dabei sind
die proinflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor
(TNF)-α, Interleukin(IL)-17 und IL-23.
2.2. Bedeutung der Phosphodiesterase 4
Über cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) kann die
Expression inflammatorischer Mediatoren in Immunzellen reguliert
werden, wobei die Entzündungsreaktion durch einen
niedrigen cAMP-Spiegel gefördert und durch einen hohen abgeschwächt
wird. Der Abbau von cAMP erfolgt durch Phosphodiesterasen,
die gewebsspezifisch exprimiert werden. Die Phosphodiesterase
4 (PDE4) ist das vorherrschende cAMP-hydrolysierende
Enzym in Immunzellen, die in die Pathogenese von
Psoriasis und Psoriasis-Arthritis involviert sind, wie dendritische
Zellen (DZ), T-Zellen, Makrophagen und Monozyten sowie
Keratinozyten und Synovialzellen (Schett et al. 2010, Schafer et
al. 2012).
2.3. Wirkmechanismus und Effekte
Apremilast ist ein kleines Molekül mit einer Masse von
460,5g/mol und aus einem Phthalimid- und einem Dialkoxyphenyl-Ring
aufgebaut (Abb. 1). Über den Dialkoxyphenyl-Ring
bindet Apremilast kompetitiv an das aktive Zentrum der PDE4
und verhindert damit die Hydrolyse von cAMP zu AMP (Man et
al. 2009). Die IC 50 liegt bei 0,074µM. In einer Konzentration von
10µM werden alle vier PDE4-Subtypen A, B, C und D zu 91 bis
99% gleichermaßen erfasst (Schafer et al 2014).
Chemische Struktur von Apremilast Abb. 1
O
NH
O
O
N
Quelle: Man et al.2009
Die Hemmung der PDE4 durch Apremilast ist selektiv. Apremilast
zeigt keine signifikante inhibitorische Aktivität gegenüber
den Phosphodiesterasen der übrigen zehn PDE-Enzymfamilien
(Schafer et al. 2014). Bei insgesamt 255 Kinasen und 68
Zellrezeptoren wurde keine signifikante Affinität zu Apremilast
festgestellt (Schafer et al. 2014).
Apremilast entfaltet seine Wirkungen auf Ebene der Genexpression
(Abb. 2; Houslay et al. 2005; Schafer et al. 2010;
2012). Der durch die PDE4-Hemmung vermittelte cAMP-
Anstieg führt zu einer Aktivierung der Proteinkinase A. In der
Folge wird die Expression proinflammatorischer Botenstoffe
(wie z.B. TNF-α, IL-23, IL-17) gehemmt. Die von cAMP
Response Element-Binding Protein (CREB) und Activating
Transcription Factor 1 (ATF1) abhängige Genexpression – und
damit die Bildung antiinflammatorischer Botenstoffe wie IL-
10 – nimmt zu.
Obwohl Apremilast ein breites Spektrum von Immunbotenstoffen
moduliert, bleiben seine Effekte auf angeborene Immunmechanismen
fokussiert. Der Wirkstoff zeigt keinen Einfluss
auf die klonale Expansion von T- oder B-Zellen in vitro oder
auf die Antikörperbildung in vivo (Schafer et al. 2014).
3. Pharmakokinetik
Die Daten zur Pharmakokinetik wurden der Fachinformation
der Europäischen Arzneimittelagentur über Apremilast entnommen
(Fachinformation 2015).
Resorption und Verteilung. Mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit
von 73% wird Apremilast gut resorbiert, wobei die
maximalen Plasmakonzentrationen (C max ) im Median nach etwa
2,5h (t max ) erreicht werden. Die Pharmakokinetik ist linear
und zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen
Exposition im Bereich von 10 bis 100mg täglich. Bei einmal täglicher
Gabe ist die Kumulation minimal, bei zweimal täglicher
Gabe beträgt sie bei gesunden Probanden etwa 53% und bei
Psoriasispatienten 68%. Die Bioverfügbarkeit wird durch eine
gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Die Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt etwa
68%. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 87l,
was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist.
Metabolismus und Elimination. Die Hauptkomponente im
Blutkreislauf nach oraler Gabe ist der unveränderte Wirkstoff.
Apremilast wird sowohl über Cytochrom-P450(CYP)-vermittelte
als auch über CYP-unabhängige Stoffwechselwege umfassend
metabolisiert. Die terminale Eliminationshalbwertszeit
(t ½ ) beträgt ca. neun Stunden. In Urin und Faeces wurden bis zu
O
O
O O
S
4 ArzneimittelPROFIL Apremilast Mai 2016

Wirkmechanismus von Apremilast Abb. 2
Immunzelle
cAMP
Apremilast
NF-κB
proinflammatorische
Mediatoren
(TNF-α, IL-17, IFN-γ)
PDE4
PKA
AMP
CREB
antiinflammatorische
Mediatoren
(IL-10)
AMP=Adenosinmonophosphat; cAMP=Cyclisches Adenosinmonophosphat; CREB=Response
Element-Binding Protein; IFN-γ= Interferon-γ; IL-10=Interleukin-10; IL-17=Interleukin-17;
NF-κB=Nuclear Factor „Kappa-Light-Chain-Enhancer” of Activated B-cells; PDE4=Phosphodiesterase
4; PKA=Proteinkinase A; TNF-α=Tumornekrosefaktor-α
Quelle: Schafer et al. 2012
23 Metabolite gefunden. Die Abbauwege schließen Oxidations-,
Hydrolyse- und Konjugationsreaktionen ein, daher dürfte es bei
Hemmung eines einzelnen Abbauwegs zu keinen bedeutsamen
Arzneimittelwechselwirkungen kommen. Die oxidative Metabolisierung
von Apremilast wird primär von CYP3A4 getragen,
CYP1A2 und CYP2A6 sind in einem geringeren Ausmaß beteiligt.
Nach der Gabe von radioaktiv markiertem Apremilast fanden
sich etwa 58% der Radioaktivität im Urin und 39% in den
Faeces. Unverändert fanden sich etwa drei Prozent der Dosis im
Urin und sieben Prozent in den Faeces.
Arzneimittelinteraktionen. Starke CYP3A4-Induktoren vermindern
die Exposition von Apremilast, und es kann zu einem
Wirksamkeitsverlust kommen. Die gleichzeitige Anwendung
mehrerer Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der
Area Under the Curve (AUC) und der C max von Apremilast um 72
bzw. 43%. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin
und anderen starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin,
Johanniskraut, Phenobarbital und Phenytoin nicht empfohlen.
Spezielle Patientengruppen
Alter. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Exposition
von Apremilast ist bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre)
etwas höher als bei jüngeren (18 bis 55 Jahre). Die AUC ist etwa
13%, die C max etwa 6% höher. Altersbedingte Abnahmen der
Clearance weisen keine klinische Relevanz auf (EPAR-Fachbericht
2015). Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit
bei Kindern und Jugendlichen bis 17 Jahren vor.
Geschlecht. Da geschlechtsspezifische Unterschiede in der Exposition
innerhalb der individuellen Schwankungsbreite lagen,
ist keine Dosisanpassung erforderlich (EPAR-Fachbericht 2015).
Gewicht. Bei zu Beginn der Behandlung untergewichtigen Patienten
sollte das Körpergewicht regelmäßig kontrolliert werden.
Bei ungeklärtem und klinisch relevantem Gewichtsverlust ist
ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen (6. Verträglichkeit).
Patienten mit Leberinsuffizienz. Bei Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht
oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion
(estimated glomerular filtration rate, eGFR

Verwendete Bewertungssysteme zur Krankheitsaktivität/-intensität Tab. 1
Bereich Score/Index Abkürzung
Definition der Psoriasis-Arthritis nach den CASPAR-Kriterien
Krankheitsaktivität
Reduktion der Zahl druckempfindlicher und geschwollener Gelenke sowie dreier von
fünf weiteren Kriterien (Schmerz, Gesamtbeurteilung, Selbsteinschätzung der Behinderung,
Blutsenkung/C-reaktives Protein CRP) gemäß den Kriterien des American
College of Rheumatology um 20, 50 oder 70%
Clinical Disease Activity Index: Anzahl druckempfindlicher und geschwollener Gelenke,
Einschätzung der arthritischen Aktivität durch Patient und Arzt
Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score: beruht auf der Empfindlichkeit
von 13 Körperregionen und reicht von 0–13
Psoriasis Area and Severity Index (0–72): Ausprägung von Erythem, Infiltration und
Schuppung sowie Ausmaß der betroffenen Körperoberfläche. PASI 50, 75 und 90
geben den Prozentsatz an Patienten an, die zu einem bestimmten Zeitpunkt eine
mindestens 50-, 75- oder 90-prozentige Besserung des PASI erreicht haben
ACR (ACR20, ACR50,
ACR70)
CDAI
MASES
Funktion Health Assessment Questionnaire/HAQ-Disability-Index, Scores 0–3 HAQ/HAQ-DI
Lebensqualität
Aktuelle Version des 36 Punkte umfassenden Fragebogens zur gesundheitsassoziierten
Lebensqualität mit Subscores für physische Funktionen (Physical Functioning,
PF) und physische Funktionen im Kontext mit der Lebensqualität (Physical Component
Summary, PCS)
PASI
50
75
90
SF36v2
PF
PCS
Quellen: Aletaha et al. 2010; Heuft-Dorenbosch et al. 2003; Taylor et al. 2006
(McCann 2010). Die als Reaktion auf eine Stimulation mit Interleukinen
in Gang gesetzte Bildung von IL-7, das bei entzündlichen
Gelenkserkrankungen eine bedeutende Rolle spielt, wurde
durch Apremilast (IC 50 =1,8µg/ml) signifikant verringert.
Apremilast reduzierte die IL-7-Expression auch in stimulierten
Chondrozyten (IC 50 =140ng/ml; Capone et al. 2011).
In vivo wurde Apremilast an zwei Arthritis-Mausmodellen
getestet, wobei der PDE4-Hemmer in beiden Modellen die klinische
Ausprägung der Erkrankung deutlich mildern und eine normale
Gelenksarchitektur erhalten konnte (McCann et al. 2010).
Es zeigte sich eine Verringerung der synovialen Hyperplasie und
Bildung von Villi synoviales, der Fibrinablagerungen, des entzündlichen
Infiltrats in der Synovialmembran, der Pannusbildung,
der Knorpel- und subchondralen Knochenschäden.
Systemische pharmakodynamische Effekte wurden in einer
Subgruppe der PALACE-I-Studie (siehe 5.1.) untersucht (Schafer
et al. 2015). Einbezogen waren 150 Teilnehmer aus allen drei Armen.
Der Vergleich mit Placebo wurde bis zur Woche 24 geführt.
Zu diesem Zeitpunkt war unter Apremilast bei beiden Dosierungen
eine signifikante, bei höherer Dosis stärker ausgeprägte Reduktion
von TNF-α, IL-8, Macrophage Inflammatory
Protein(MIP)-1β, Monocyte Chemotactic Protein(MCP)-1 und
IL-6 sowie Ferritin und dem Von-Willebrand-Faktor – dessen
Werte

zustellen. Nach 40 Wochen waren in den Apremilast-Gruppen
die Plasmaspiegel proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-
17 und IL-23 insgesamt signifikant verringert, diejenigen der
antiinflammatorischen Zytokine wie IL-10 und IL-1RA erhöht.
Bei ACR20-Respondern nach 16 Wochen wurde die Korrelation
mit verringertem systemischem Niveau von TNF-α berechnet
und für den Dosisbereich von 30mg zweimal täglich
(BID) auch bestätigt.
5. Wirksamkeit
Da die einer Arthritis zugrunde liegenden Entzündungsprozesse
de facto nicht direkt zu messen sind, kommen zur Bewertung
der Wirksamkeit von Arzneimitteln in klinischen Studien
verschiedene Indices und Scores zum Einsatz (Tab. 1).
5.1. Phase-II-Studien
In einer multizentrischen, doppelblinden Phase-II-Studie
mit insgesamt 204 Teilnehmern wurde die klinische Wirksamkeit
von Apremilast im Vergleich zu Placebo bei PsA nachgewiesen
(Schett et al. 2012). Eingeschlossen waren erwachsene Patienten
mit zumindest sechs Monate andauernder aktiver PsA (≥3
geschwollene und ≥3 druckschmerzempfindliche Gelenke). Die
Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1:1 auf 20mg Apremilast
zweimal täglich (BID), 40mg Apremilast einmal täglich oder
Placebo. Zum primären Endpunkt nach zwölf Wochen erreichten
43,5% (p

PALACE-1: ACR20-Raten zum primären Endpunkt Abb. 4
60
Studienteilnehmer insgesamt
Studienteilnehmer je nach Vorbehandlung mit Biologika
Anteil der Patienten mit ACR20-Ansprechen
nach 16 Wochen (in Prozent)
50
40
30
20
10
19
31
40
24
31
43
5
31
28
■ Placebo
■ Apremilast 20mg BID
■ Apremilast 30mg BID
6
21
23
LOCF 19
31
n= 165
163 161
n= 118 125 120
Ohne Vorbehandlung
mit Biologika
41
40 36 39
Vorbehandlung
mit Biologika
18 14 13
Kein Ansprechen
auf Biologika
BID=Bis In Die; LOCF=Last Observation Carried Foreward
Quelle: Kavanaugh et al. 2014b
PALACE 1: Druckempfindliche und geschwollene Gelenke nach 16 Wochen Abb. 5
Mediane Veränderung im Vergleich zur Baseline
(in Prozent)
0
-25
-50
-75
-100
Druckempfindliche Gelenke (0–78)
Baseline 20 20
n=
166
-9
P

PALACE 1: Krankheitsaktivität, Funktion und Lebensqualität bis Woche 52 Tab. 3
Placebo
(n=165)
Woche 24 a (Kavanaugh et al. 2014b) Woche 52 b (Kavanaugh et al. 2015)
20mg Apremilast
(n=163)
p-Wert vs.
Placebo
30mg Apremilast
(n=161)
p-Wert vs.
Placebo
20mg Apremilast
(n=124)
30mg Apremilast
(n=130)
mPsARC Ansprechen - - - - - 77,5% 73,6%
MASES (Enthesitis) c -0,8 (0,31)
-1,6
(0,30)
Dactylitis Severity Score
(0–20) -1,3 (0,27) -2,0
c
(0,30)
Geschwollene Gelenke
(0-76) c -1,4 (0,63) -4,1
(0,63)
Druckempfindliche Gelenke
(0–78) c -0,91 (1,01) -5,0
(1,0)
0,0678
0,0710
0,0023
0,0035
-1,7
(0,29)
-1,8
(0,27)
-5,1
(0,63)
-7,8
(1,0)
0,0334 -100,0 -66,7
0,1753 -100,0% e -100,0% e

PALACE 1–3: Geschwollene und druckempfindliche Tab. 4
Gelenke nach 52 Wochen
Woche 52*
20mg
Apremilast BID
30mg
Apremilast BID
Geschwollene Gelenke
mediane Abnahme (%) 78,8–87,5 77,8–87,5
Druckempfindliche Gelenke
mediane Abnahme (%) 58,3–69,2 62,5–70,0
MASES (Enthesitis)
mediane Abnahme (%)
Score null (%)
Daktylitis
mediane Abnahme (%)
Score null (%)
60,0–100
33,3–50,7
100
57,9–75,0
60,0–66,7
36,8–38,2
100
63,3–68,9
*initial auf Apremilast randomisierte Patienten
Quelle: Chimenti et al. 2014; Hall et al. 2014; Kavanaugh et al. 2014a
Initiales Titrationsschema für Apremilast Tab. 5
Tag Morgens (mg) Abends (mg)
1 10 -
2 10 10
3 10 20
4 20 20
5 20 30
6 30 30
(Korrelation physische Funktion und Lebensqualität) des Fragebogens
SF36v2 war bei jenen Patienten besonders ausgeprägt,
die von Studienbeginn an auf Apremilast randomisiert
worden waren (Tab. 3; Kavanaugh et al. 2015; Schett et al.
2013).
Zum Messzeitpunkt nach 52 Wochen erreichten 51,6 bis
64,2% der Patienten unter Apremilast eine „minimal clinically
important difference“ (MCID) laut PF-Subscore und 66,1 bis
72,7% laut PCS-Subscore (Schett et al. 2013).
6. Verträglichkeit
Daten zur Verträglichkeit von Apremilast wurden in allen
Phase-II- und Phase-III-Studien des klinischen Entwicklungsprogramms
erhoben (EPAR-Fachbericht 2015). Die Angaben in
der Fachinformation beruhen auf den gepoolten Daten der
Apremilast-Arme in den Phase-III-Studien zur Indikation
Plaque-Psoriasis (ESTEEM 1, 2) und Psoriasis-Arthritis (PA-
LACE 1–4). Dabei wurden 1.184 bzw. 1.945 Patienten erfasst. Die
häufigsten Nebenwirkungen betrafen den Gastrointestinaltrakt
und waren Diarrhoe (15,7%) und Übelkeit (13,9%), gefolgt von
Infektionen der oberen Atemwege (8,4%), Kopfschmerz (7,9%)
und Spannungskopfschmerz (7,2%).
Insgesamt wurden die meisten Nebenwirkungen als leicht
oder mäßig eingestuft. Die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen
war gering, gleichmäßig über die Behandlungsgruppen
verteilt, nicht auf ein bestimmtes Organsystem konzentriert
und zeigte keine Zunahme mit der Behandlungsdauer. Das Risiko
für Vaskulitis, schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse
oder maligne Erkrankungen war in den Placebo- und Wirkstoffgruppen
vergleichbar. Da sich in den klinischen Studien kein
erhöhtes Risiko für Tuberkulose oder andere schwere Infektionskrankheiten
gezeigt hat, wurde ein Hinweis darauf in der
Fachinformation als nicht erforderlich erachtet (EPAR-Fachbericht
2015). Abweichungen bei Laborparametern ergaben keinen
Hinweis auf die Notwendigkeit einer kontinuierlichen
Überwachung. In Dosen von bis zu 50mg BID führt Apremilast
zu keiner Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm
(EKG).
Gastrointestinale Nebenwirkungen. Hinweise aus Tierversuchen
mit Mäusen lassen vermuten, dass die Hemmung der Isoform
PDE4D mit Emesis zusammenhängt (Robichaud et al.
2002). Apremilast hemmt die PDE4-Isoformen gleichmäßig, das
wird als Erklärung dafür erachtet, dass diese NW überwiegend
in mildem bis mäßigem Schweregrad ausfallen (Schafer et al.
2012). In Phase-II-Studien mit einschleichender Dosierung waren
gastrointestinale Nebenwirkungen deutlich seltener aufgetreten
(Busa & Kavanaugh 2015). Wenn es zu gastrointestinalen
Nebenwirkungen kommt, so vor allem in den ersten beiden Wochen
der Behandlung. Bei den meisten Betroffenen klingen sie
nach etwa vier Wochen wieder ab (Papp et al. 2015). Schwere
Ausprägungen sind nicht häufiger als unter Placebo.
Gewichtsverlust. Die Neigung zu Gewichtsverlust ist eine bekannte
Begleiterscheinung von PDE4-Hemmern (Tashkin
2014). Dies dürfte aber nicht mit gastrointestinalen Nebenwirkungen
in Verbindung stehen, sondern mit einer PDE4-
Hemmer-assoziierten Abnahme der Körperfettmasse. Ein
Zusammenhang zwischen einer PDE4-Hemmung und verringerter
Adipositas wurde in vitro und in vivo nachgewiesen,
wobei sich im Mausmodell vor allem das weiße Körperfett
verringerte (Zhang et al. 2009). Die Hemmung der PDE4 wurde
mit einem erhöhten Efflux von Cholesterin aus Zellen aufgrund
der Aktivierung des betreffenden Transportproteins in
Verbindung gebracht (Lin & Bornfeldt 2002). In der PALACE-
1-Studie betrug der mittlere Gewichtsverlust in Woche 52 unter
20mg Apremilast BID im Schnitt 0,91kg, unter 30mg waren
es 1,79kg (Kavanaugh et al 2015). Bei der Mehrzahl der Patienten
lag der Gewichtsverlust bei ≤5% des Körpergewichts.
Ein Gewichtsverlust von >5% wurde bei 15,8% der Studienteilnehmer
unter 20mg und bei 17,2% unter 30mg Apremilast BID
festgestellt.
In Zusammenschau der Ergebnisse aus klinischen Studien
betrug der mittlere Gewichtsverlust bei Patienten nach 52 Wochen
unter Apremilast 1,99kg (Fachinformation 2015).
Bei 14,3% der Patienten wurde eine Gewichtsabnahme von
5–10% und bei 5,7% der Patienten von >10% registriert, wobei keine
manifesten klinischen Folgen verzeichnet wurden. Gewichtsverlust
als Grund für den Therapieabbruch wurde bei insgesamt
0,1% der mit Apremilast behandelten Patienten angegeben.
Psychische/Psychiatrische Aspekte. In einer gepoolten Analyse
der Studiendaten aus der PALACE-Reihe konnte bei der Häufigkeit
psychiatrischer Ereignisse kein signifikanter Unterschied
zwischen Placebo- und Wirkstoffgruppen festgestellt werden. In
der Placebogruppe berichteten 0,8% (4/495) von Depressionen,
in den Apremilast-Gruppen 1,0% (10/998; Fachinformation
2015).
7. Dosierung und Verabreichung
Die empfohlene Dosis von Apremilast beträgt 30mg BID,
morgens und abends im Abstand von etwa zwölf Stunden eingenommen.
Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten
erfolgen. Zu Beginn der Behandlung ist die Dosis aufzutitrieren
(Tab. 4).
10 ArzneimittelPROFIL Apremilast Mai 2016

PALACE 1–3: Enthesitis und Daktylitis nach 52 Wochen* Abb. 7
Enthesitis
Studienwoche
Daktylitis
Studienwoche
0 16 24 52 0 16 24 52
Mediane Abnahme des MASES-Score (in Prozent)
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-33,3
-56,4
-66,7
Mediane Abnahme des Daktylitis-Counts (in Prozent)
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100
-67,5
-66,7
-100,0 -100,0
■ Apremilast 20mg BID, n= 291 264 215
■ Apremilast 30mg BID, n= 298 288 254
■ n= 197 188 157
■ n= 202 196 170
*Patienten von Studienbeginn an unter Apremilast
BID=Bis In Die Quelle: Gladman et al. 2013
8. Zulassungsstatus
Apremilast wurde im Januar 2015 von der Europäischen
Arzneimittelagentur (EMA) für die Behandlung der Psoriasis-
Arthritis zugelassen. Apremilast alleine oder in Kombination
mit DMARDs ist zur Behandlung der aktiven PsA bei erwachsenen
Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie
unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen
haben, indiziert.
9. Bewertung und Aussichten
Die rezent publizierten Empfehlungen der European
League Against Rheumatism (EULAR, Gossec et al. 2015) stufen
Apremilast anhand der derzeitigen Studiendatenlage als moderat
wirksam in Bezug auf Gelenke, Haut, Sehnen- und Bandapparat
bei Patienten mit einer PsA ein. Laut den EULAR-Empfehlungen
sollte Apremilast Patienten vorbehalten sein, bei denen
konventionelle DMARDS wie Methotrexat oder Leflunomid eine
ungenügende Wirksamkeit gezeigt haben, Biologika wie
TNF-Blocker, IL-12/23- oder IL-17-Inhibitoren aber nicht eingesetzt
werden können. Diese Empfehlung resultiert aus einer
Abwägung der Wirksamkeit, des Nebenwirkungsprofils und der
Kosten von Apremilast. Auch die rezent publizierten GRAPPA-
Empfehlungen (Coates et al. 2016) reihen Apremilast als mögliche
Therapieoption nach einem Versagen von konventionellen
synthetischen DMARDs ein.
Andererseits könnte Apremilast aber auch früher im Behandlungsalgorithmus
Anwendung finden, beispielsweise bei
Patienten, die keine prognostisch ungünstige Befundkonstellation
aufweisen oder bei Patienten, die eine parenterale Therapie
ablehnen.
Zur besseren Einordnung von Apremilast wären weitere Daten
wünschenswert. Dies betrifft insbesondere strukturelle radiologische
Daten hinsichtlich einer Verhinderung der Knochendestruktion.
Diese liegen für die zur Behandlung der PsA
zugelassenen TNF-Inhibitoren, aber auch für IL12/23- und IL-
17-Inhibitoren vor. Andererseits fehlen auch für das als Firstline-DMARD
bevorzugte Methotrexat nach wie vor ausreichende
radiologische Daten. Aus diesem Grund beinhalten die Empfehlungen
der EULAR auch die Aufforderung zur weiterführenden
klinischen Forschung zu strukturellen Daten. Weiters
werden von der Research Agenda Head-to-head-Studien von
Apremilast mit Methotrexat und Biologika gefordert sowie Studien,
die die Frage der Kombinationstherapie von Methotrexat
und Biologika ausreichend beantworten.
Ein großer Vorteil von Apremilast scheint anhand der derzeit
vorliegenden Sicherheitsdaten aus den Phase-III-Studien
das sehr geringe Nebenwirkungsprofil zu sein. Insgesamt werden
die meisten Nebenwirkungen als leicht bis mäßig eingestuft.
Als Hauptnebenwirkung finden sich bei zirka 15% der Patienten
gastrointestinale Nebenwirkungen im Sinne von Diarrhoen
oder Übelkeit. Darüber hinaus kommt es bei etwa 5 bis
10% der Patienten zu einem Gewichtsverlust. Diese Nebenwirkungen
traten in der Regel innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen
auf und klangen generell im Verlauf von vier Wochen
wieder ab.
Daneben gibt es derzeit – im Gegensatz zu TNF-alpha-Inhibitoren
– unter Apremilast keine Warnhinweise bzgl. Tuberkulose
oder ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer Infektionen.
Besonders hervorzuheben wäre noch die im Vergleich
zu anderen DMARDs deutlich kürzere Halbwertszeit, die zum
Beispiel vor dem Hintergrund eines Graviditätswunsches einen
Vorteil darstellt.
Für Patienten mit PsA steht mit Apremilast eine neue wirksame
Alternative zur Verbesserung der Symptome zur Verfügung.
Aufgrund seines günstigen Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils
könnte Apremilast in Zukunft bei Patienten mit
nicht ausreichendem Ansprechen auf konventionelle synthetische
DMARDs, für die eine Therapie mit antiinflammatorischen
Biologika aus verschiedenen Gründen nicht infrage kommt, eine
Alternative darstellen.
ArzneimittelPROFIL Apremilast Mai 2016 11

10. Abkürzungen
ACR American College of Rheumatology
ATF-1 Activating Transcription Factor-1
AUC Area Under Curve
BID Bis In Die, zweimal täglich
AMP Adenosinmonophosphat
cAMP Cyclisches Adenosinmonophosphat
CDAI Clinical Disease Activity Index
C max Maximale Plasmakonzentration
CREB Response Element-Binding Protein
CYP Cytochrome P450
DMARD Disease Modifying Antirheumatic Drugs
DZ Dendritische Zellen
eGFR Estimated Glomerular Filtration Rate
HAQ-DI Health Assessment Questionnaire-Disability Index
IC
Inhibitorische Konzentration
IL
Interleukin
IFN-γ Interferon-γ
MASES Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score
MCID Minimal Clinically Important Difference
MCP-1 Monocyte Chemotactic Protein-1
MIP-1β Macrophage Inflammatory Protein-1β
NF-κB Nuclear Factor 'Kappa-Light-Chain-Enhancer' of
Activated B-cells
PASI Psoriasis Area and Severity Index
PBMC Periphere mononukleäre Blutzellen (Peripheral
Blood Mononuclear Cells)
PCS Physical Component Summary
PDE4 Phosphodiesterase 4
PF Physical Functioning
PMC Polymorphkernige Zellen (PolyMorphonuclear
Cells)
PKA Proteinkinase A
PsA Psoriasis-Arthritis
PsARC Psoriatic Arthritis Response Criteria
SF-36v2 Fragebogen zur gesundheitsassoziierten Lebensqualität
SJC Swollen Joint Count
t½ Terminale Halbwertszeit
TJC Tender Joint Count
t max Zeit bis zur Maximalen Plasmakonzentration
TNF-α Tumornekrosefaktor α
Die AutorInnen
Univ.-Prof. Dr. Michael Wolzt
Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie
AKH und Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20; 1090 Wien
E-Mail: michael.wolzt@meduniwien.ac.at
Univ.-Prof. Dr. Clemens Scheinecker
Universitätsklinik für Innere Medizin III
AKH und Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20; 1090 Wien
E-Mail: clemens.scheinecker@meduniwien.ac.at
12 ArzneimittelPROFIL Apremilast Mai 2016

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14 ArzneimittelPROFIL Apremilast Mai 2016

FACHKURZINFORMATION
Otezla ® 10 mg/20 mg/30 mg Filmtabletten Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette
enthält 10 mg/20 mg/30 mg Apremilast. Sonstige Bestandteile: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-
Natrium, 57 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat, nur 10 mg Filmtabletten), 114 mg Lactose (als Lactose-
Monohydrat, nur 20 mg Filmtabletten), 171 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat, nur 30 mg Filmtabletten),
Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum, Eisen(III)-oxid (E172).
Anwendungsgebiete: Psoriasis-Arthritis: Otezla allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden antirheumatischen
Arzneimitteln (DMARDs) ist indiziert zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei
erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese
nicht vertragen haben. Psoriasis: Otezla ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen
Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, wie Ciclosporin
oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht (PUVA), nicht angesprochen haben oder bei denen
eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit
gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; Schwangerschaft. Inhaber der Zulassung: Celgene
Europe Ltd, 1 Longwalk Road, Stockley Park, Uxbridge, UB11 1DB, Vereinigtes Königreich Zulassungsnummer:
EU/1/14/981/001 (10 mg/20 mg/30 mg Filmtabletten), EU/1/14/981/002 (30 mg Filmtabletten á 56 Stück),
EU/1/14/981/003 (30 mg Filmtabletten á 168 Stück). Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und
apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva. ATC-
Code: L04AA32. Angaben zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung,
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, zu Fertilität, Schwangerschaft
und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
Stand der Information: Jänner 2016
ArzneimittelPROFIL Apremilast Mai 2016 15

ArzneimittelPROFIL Apremilast, Mai 2016