Endocannabinoides System des Gehirns – von der Neurobiologie zur ...

Acetylierung in der
Gedächtnisrekonsolidierung
Nicht nur in der Bildung und Stabilisierung
von Langzeiterinnerungen ist die Histon-
Acetylierung ein entscheidender Faktor.
Auch in der Rekonsolidierung von Gedächtnisinhalten
nach deren Abruf scheint die
Acetylierung ganz wesentlich zu sein. Nach
dem Abrufen von Gedächtnisinhalten ist die
Expression spezifischer Gene notwendig,
um die Erinnerungen wieder zu festigen
und erneut zu speichern. Das Fehlen der
Rekonsolidierung führt zu einem Verlust
der Erinnerungen nach deren Abruf. Im
Modellsystem der kontextuellen Angstkonditionierung
von Ratten konnten Lubin und
Sweatt (Lubin und Sweatt 2007) zeigen, dass
das Zusammenspiel zwischen Elementen des
NFκB-Signalweges und der Acetylierung der
Histone bestimmter Gene eine entscheidende
Rolle in der Rekonsolidierung einnimmt. In
diesem Zusammenhang tut sich besonders
die oberhalb von NFκB wirkende IκB-
Kinase (IKK) hervor. Durch die spezifische
pharmakologische Inhibition der IKK konnte
gezeigt werden, dass sie während des Abrufens
von Gedächtnisinhalten sowohl eine
Rolle in der Phosphorylierung der Histone
von Genen wie zif268, die für die Rekonsolidierung
wichtig sind, spielt, als auch in
der Rekrutierung von CBP und damit in der
Aktivierung der Transkription dieser Gene.
Die Inhibition der IKK führt somit zu einer
mangelnden Expression der notwendigen
Rekonsolidierungsgene und somit zu einem
Verlust der Erinnerungen. Dass tatsächlich
die fehlende Acetylierung der Histone
hierbei entscheidend ist, konnte durch den
Einsatz von HDAC - Inhibitoren gezeigt
werden. Indem diese die Deacetylierung der
Histone pharmakologisch verhinderten und
somit eine Akkumulation der Acetylierung
und in Folge die Transkription erlaubten,
konnte die Rekonsolidierung trotz Inhibition
der IKK stattfinden.
Sucht und Histon-Acetylierung
Neben all den beschriebenen physiologischen
Prozessen stehen Lern- und Gedächtnisvorgänge
auch im Zusammenhang mit unerwünschten
Effekten und Krankheiten. Auch
hier spielen offenbar Strukturveränderungen
des Chromatins eine große Rolle. So ist die
Abhängigkeit von Drogen ebenfalls eine
Spielart des Gedächtnisses. Kumar et al.
(2005) konnten zeigen, dass die Regulation
der Genexpression einer der Haupteffekte
von Kokain ist. Die sehr langlebigen Regulationseffekte
deuten dabei vor allem auf
Modifikationen der Chromatinstruktur hin.
Eine Schlüsselrolle in der Vermittlung dieser
Effekte scheinen dabei Transkriptionsfaktoren
der Fos - Familie einzunehmen. Eine
entscheidende Modifikation des Chromatins
ist dabei die Acetylierung von Histonen. Die
hierdurch hervorgerufene Aktivierung der
Transkription von Zielgenen ist offenbar
ein wichtiges Element in den Wirkungen des
Kokains. Die lang anhaltenden Änderungen
in der Chromatinstruktur der Zielgene, die
den Kokaineffekt vermitteln wie BDNF oder
Cdk5, sind entscheidend für die Entwicklung
der Abhängigkeit und damit für den „Lerneffekt“.
Der Hauptort dieser Änderungen ist
das Striatum, welches für die belohnungs-
und lokomotionsaktivierenden Wirkungen
des Kokains verantwortlich zeichnet.
Ein Beispiel für die Regulation von Zielgenen
durch Kokain ist die Aktivierung von
Cdk5. Chronische Kokaingabe führt zur Akkumulation
des Transkriptionsfaktors ΔfosB.
Dieser lagert sich an den Cdk5 - Promotor
an und bewirkt dessen Aktivierung (Kumar
et al. 2005). Verstärkt wird dies durch die
zusätzliche Rekrutierung von HATs und die
folgende Histon-Acetylierung. Zusätzlich
kommt es zu einer gesteigerten Rekrutierung
st e ff e n B. e. wo l f f u n d ke r r y l. tu c k e r
des Chromatin-Remodelling-Komplexes
SWI-SNF, der ebenfalls eine Dekondensation
und verstärkte transkriptionelle Aktivität
hervorruft. Eine ganz entscheidende Rolle in
der Reaktion auf Kokain spielen offenbar
auch die HDACs. So führt eine spezifische
pharmakologische Inhibition der HDACs im
Nucleus accumbens des Striatums zu synergistischen
Effekten mit chronischer Kokaingabe
(Kumar et al. 2005; Renthal et al. 2007).
Die zusätzlich gesteigerte Acetylierung der
Histone bewirkt eine erhöhte Expression der
Zielgene des Kokains und ihre Akkumulation
bei chronischer Gabe. Dies verstärkt die
durch chronische Kokaingabe induzierte
Sensibilität und die entsprechenden Effekte
(Renthal et al. 2007). Dies betrifft sowohl
die biochemischen als auch die Verhaltensänderungen
wie die lokomotorische Aktivität
oder die Belohnungseffekte. Bemerkenswert
hierbei ist, dass eine akute Gabe von Kokain
zu einer Acetylierung des Histons H4 führt,
während eine chronische Gabe die Acetylierung
von H3 bewirkt. Dieser Wechsel in
der Acetylierung beruht wahrscheinlich auf
der Assoziation verschiedener HATs und
HDACs mit den Zielgenen. Die Relevanz der
Abb. 4: Die Rolle der Histon-Acetylierung in der Inhibition von CREB. Die Inhibition CREBaktivierter
Transkription in Abwesenheit eines anregenden Stimulus sichert die Spezifität
der synaptischen Plastizität. Ein Komplex aus HDAC1 und der Phosphatase PP1 kann
aktiviertes CREB binden. Dies führt zu dessen Dephosphorylierung und Inaktivierung und
zusätzlich zu einer Deacetylierung der CREB - Zielgene. Beides verhindert effektiv eine
Transkription dieser Gene. Die Aktivität von PP1 selbst kann wiederum durch Veränderungen
der Chromatinstruktur blockiert werden. Durch einen Stimulus aktivierte DNA-
Methyltransferasen (DNMTs) können die Expression von PP1 durch Methylierung des
PP1-Gens verhindern und somit CREB-Aktivität erlauben.
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