ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018

Osimertinib
August 2018
UPDATE
ArzneimittelPROFIL Onkologie

Osimertinib, August 2018
ArzneimittelPROFIL Onkologie
Scientific Editor
Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien
Managing Scientific Editor
Univ.-Prof. Dr. Johannes Drach, Wien
Editorial Board
Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Graz
Priv.-Doz. Dr. Walter Albrecht, Mistelbach
Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic, Graz
Univ.-Prof. Dr. Thomas Bauernhofer, Graz
Univ.-Prof. Dr. Thomas Brodowicz, Wien
Univ.-Prof. Dr. Martin Burian, Linz
Priv.-Doz. Dr. Maria De Santis, Warwick
Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl, Innsbruck
Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Wien
Univ.-Prof. Dr. Richard Greil, Salzburg
Univ.-Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien
Univ.-Prof. Dr. Felix Keil, Wien
Univ.-Prof. Dr. Gabriela Verena Kornek, Wien
Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Loidl, Linz
Univ.-Prof. Dr. Peter Lukas, Innsbruck
Univ.-Prof. Dr. Christine Marosi, Wien
Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck
Univ.-Prof. Dr. Markus Müller, Wien
Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker, Wien
Univ.-Prof. Dr. Karl Pummer, Graz
Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer, Wien
Univ. Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Wien
Univ.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, Graz
Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, Wien
Univ.-Prof. Dr. Paul Sevelda, Wien
Univ.-Prof. Dr. Josef Smolle, Graz
Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder, Innsbruck
Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Wien
Univ.-Prof. Dr. Susanne Taucher, Innsbruck
Univ.-Prof. Dr. Peter Valent, Wien
Univ.-Prof. Dr. Herbert Watzke, Wien
Univ.-Prof. Dr. Andreas Widschwendter, Innsbruck
Univ.-Prof. Dr. Martin Widschwendter, London
Univ.-Prof. Dr. Reinhard Windhager, Wien
Univ.-Prof. Dr. Heinz Zwierzina, Innsbruck
Ziel der Publikation
Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz
zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen.
Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich
und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die
umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf
Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien
werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die
Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen
Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der
Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge
werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und
Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung
der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des
Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und
deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen
Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt.
Autoren dieser Ausgabe
Assoc.-Prof. Mag. Dr. Martin Filipits, Institut für Krebsforschung, Universitätsklinik
für Innere Medizin I, Wien
OA Dr. Maximilian J. Hochmair, Onkologische Ambulanz und Tagesklinik, Otto-
Wagner-Spital Wien
Offenlegung von Interessenkonflikten
Martin Filipits: Beratungshonorare von AstraZeneca, Eli Lilly, NanoString
Technologies; Vortragshonorare von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim,
Eli Lilly, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche
Maximilian J. Hochmair: Beratungs- und Vortragshonorare von AstraZeneca,
BMS, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, MSD und Pfizer
Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria
GmbH, DVR-Nr: 4007613, Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.:
01/546 00-0, Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Letz, Prokuristin: Pia Holzer,
Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, billich@arzneimittelprofil.at, Koordination: Dr.
Susanne Billich, Leitung Medizin Medien/Verkauf: Reinhard Rosenberger, E-Mail:
sales@medizin-medien.at, Art Direction: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Johannes
Pufler, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich Druck & Medien GmbH, A-4020
Linz, Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe https://medizin-medien.at/
impressum; Auflage: 1500 Exemplare
Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte AstraZeneca: erstellt 8/2018, AT-1806
Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrekturen
gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt.
Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung
sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten.
Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung
des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert,
verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden.
ISSN 2220-3842 (Print)
ISSN 2220-3850 (Online)
Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle
Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag
kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist
angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren
Lesbarkeit wird auf das Verwenden weiblicher Endungen verzichtet. Die Bezeichnung
Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen.
www.arzneimittelprofil.at

▼ Osimertinib
Martin Filipits, Maximilian J. Hochmair
Abstract
Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors
(Epidermal Growth Factor Receptor,
EGFR) der ersten und zweiten Generation haben einen signifikanten
klinischen Vorteil bei Patienten mit fortgeschrittenem
EGFR-mutiertem (EGFR m+ ) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) gezeigt. Dennoch
entwickeln fast alle Patienten Resistenzen, was letztlich zur Progression
führt. Osimertinib ist ein selektiver und irreversibler
Hemmer der dritten Generation mit einem pharmakologisch
unterschiedlichen Profil zu den Erst- und Zweitgenerations-TKI.
Der Wirkstoff inhibiert sowohl EGFR mit sensitivierender/aktivierender
Mutation als auch EGFR mit der Resistenzmutation
T790M, ohne einen relevanten Einfluss auf den Wildtyp zu haben.
Dies geht im Vergleich zu anderen EGFR-TKIs (Afatinib,
Erlotinib und Gefitinib) mit einem vorteilhafteren Nebenwirkungsprofil
einher.
Die Phase-III-Studie FLAURA untersuchte den Einsatz von
Osimertinib bei EFGR-mutiertem NSCLC in der Erstlinie. Im
direkten Vergleich mit einer Standard-Erstlinientherapie (Erlotinib
oder Gefitinib) konnte mit Osimertinib das progressionsfreie
Überleben (PFS) um 54% verlängert werden (18,9 vs. 10,2
Monate; HR 0,46, 95% CI 0,37–0,57; p

1. Einleitung
Bei etwa zehn bis 15% der westlichen bzw. 40% der asiatischen
Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC)
treten Mutationen im Gen des epidermalen Wachstumsfaktor-
Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) auf (Pao
& Chmielecki 2010). Einige dieser EGFR-Mutationen bewirken
eine konstitutive Aktivierung der EGFR-Signalkette, onkogene
Transformation (Ji et al. 2006, Greulich et al. 2005) und spielen
somit eine wesentliche Rolle bei der Tumorproliferation und
-vaskularisierung. Allerdings sind EGFR-mutationspositive
(EGFR m+ ) Tumore sensitiv auf EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren
(EGFR-TKI), sodass diese zu einem besseren Tumoransprechen
führen als Platin-basierte Chemotherapie. Das mediane Gesamtüberleben
(Overall Survival, OS) bei Verabreichung eines
EGFR-TKI in Erstlinie beträgt etwa 19 bis 36 Monate mit einem
progressionsfreien Überleben (Progression Free Survival, PFS)
von rund einem Jahr (Cross et al. 2014).
Chemische Struktur von Osimertinib Abb. 1
O
N
HN
N
N
N
Quelle: nach Cross et al. 2014
Der EGFR-Inhibitor Osimertinib (Abb. 1) ist ein hocheffektiver,
irreversibel bindender TKI, der EGFR mit den häufigen
aktivierenden Mutationen (Deletion im Exon 19, Punktmutation
L858R) sehr gut inhibiert, aber nur eine geringe Hemmung
des Wildtyp-EGFR aufweist (Finlay et al. 2014, Jänne et al. 2015).
Dies spiegelt sich in einem gegenüber Erst- und Zweitgenerations-TKI
verbessertem Wirk- und Verträglichkeitsprofil wider.
Osimertinib wurde auf Grundlage der Phase-III-Studie FLAURA
(Soria et al. 2017) für den Einsatz in der Erstlinie zugelassen.
Bei der Mehrzahl der Patienten kommt es trotz hoher Ansprechraten
auf bisher eingesetzte EGFR-TKI der ersten und
zweiten Generation nach neun bis 13 Monaten zu einer Progression.
Zu diesem Zeitpunkt hat mehr als die Hälfte die Resistenzmutation
T790M im EGFR-Gen entwickelt. Diese EGFR-Variante
reduziert die Bindungsfähigkeit der Hemmer an die
Adenosintriphosphat(ATP)-Bindungstasche des Rezeptors.
Damit wird die Inhibierung der EGFR-Signalkette wieder aufgehoben,
und es kommt zur Progredienz (Maemondo et al. 2010,
Mitsudomi et al. 2010, Mok et al. 2009, Mok et al. 2017, Rosell et
N
H
N
O
al. 2012, Sequist et al. 2013, Wu et al. 2014, Wu et al. 2015, Zhou
et al. 2011). Aus diesem Grund wurden irreversible Inhibitoren
entwickelt, die jedoch nur bedingt wirksam waren, weil die nötige
Dosierung zur Hemmung von EGFR-T790M aufgrund von
Toxizitäten in vivo nicht erreicht werden konnte (Engelman et al.
2007, Li et al. 2008, Miller et al. 2012). Osimertinib hemmt dagegen
auch EGFR-Rezeptoren mit der Resistenzmutation hocheffektiv
und stellt damit – zusätzlich zum Einsatz in der Erstlinie
– eine Option nach Therapieversagen eines anderen TKI dar.
2. Wirkmechanismus
Der EGF-Rezeptor (ErbB1-/HER1) gehört zur ErbB-Familie, einer
Unterfamilie von vier eng verwandten Wachstumsfaktor-
Rezeptoren (ErbB 1-4). Er besitzt intrinsische Tyrosinkinase-
Aktivität und eine Kinasedomäne mit ATP-Bindungsstelle. Er
kommt beim Menschen in allen Zellarten vor. Seine Aktivierung
erfolgt durch extrazelluläre Bindung von Liganden wie dem EGF
und anschließende Rezeptordimerisierung. Infolge wird über
Autophosphorylierung und die Rekrutierung von Signalmolekülen
eine intrazelluläre Signaltransduktion eingeschaltet, die
das Zellwachstum stimuliert und Apoptose verhindert (Sibilia et
al. 2007).
Die Inhibierung der Kinasedomäne des EGFR und die daraus
folgende Unterbrechung des onkogenen Zellsignalweges
durch Tyrosinkinaseinhibitoren wie Gefitinib, Erlotinib und
Afatinib hat sich als besonders vorteilhaft für Patienten mit
EGFR-TKI-sensitivierenden Mutationen wie z.B. L858R oder
Deletionen in Exon 19 (del19) erwiesen (Pao & Chmielecki 2010,
Maemondo et al. 2010).
Im Vergleich zu den bisherigen EGFR-TKI ist Osimertinib
strukturell einzigartig. Die Substanz geht mit der Sulfhydryl-
Gruppe des Cystein-797 an der ATP-Bindungsstelle des EGFR
eine irreversible kovalente Bindung ein und ist damit ein hochpotenter
Inhibitor von EGFR m+ . Im Vergleich zu EGFR-TKI der
ersten und zweiten Generation hat Osimertinib außerdem den
Vorteil, dass es neben einer hohen Selektivität und Aktivität auf
EGFR m+ Wildtyp-EGFR kaum hemmt. Zusätzlich haben Tiermodelle
ergeben, dass Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke gut
überwinden kann und damit das Mittel der Wahl bei Patienten
mit Hirnmetastasen wäre (Cross et al. 2014, siehe Abbildung 2).
Trotz des guten Ansprechens auf Erst- und Zweitgenerations-EFGR-TKI
kommt es bei fast allen Patienten zu Resistenzen
und letztlich zu einer Progression des Tumors. Neben einer
Reihe von Mechanismen, die zur EGFR-TKI-Resistenz führen
(z.B. die Aktivierung von Bypass-Signalwegen), gilt die Substitution
von Threonin an der sogenannten „Gatekeeper“-Aminosäure
790 durch Methionin als häufigster Resistenzmechanismus
und wird bei mehr als 50% aller Tumore nach Progression
detektiert (Kobayashi et al. 2005, Pao et al. 2005). EGFR mit
dieser Mutation, entweder de novo oder als Sekundärmutation,
gelten daher auch als besonders wichtiges Ziel für neue Therapeutika.
Bei Auftreten dieser Resistenzmutation waren die Behandlungsstrategien
früher limitiert. Afatinib und Dacomitinib inhibieren
zwar mutierte EGFR, die hohe Affinität zum Wildtyp
konnte jedoch zu dosislimitierenden Nebenwirkungen wie
Hautausschlag und Diarrhoe führen (Engelman et al. 2007, Li et
al. 2008, Miller et al. 2012). Außerdem gab es keinen globalen
Behandlungsstandard nach Versagen von TKI und Platinbasierter
Chemotherapie (Goss et al. 2016). Der Bedarf nach einem
TKI, der mutierte EGF-Rezeptoren effektiv inhibiert, dabei
aber nicht oder kaum den Wildtyp-EGFR angreift, war also
hoch. Osimertinib erfasst auch EGFR mit der Gatekeeper-Mutation
und stellt damit eine Therapieoption nach Progression unter
einem Erstlinien-TKI dar.
4 ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018

Wirkmechanismus von Osimertinib Abb. 2
Ligand (EGF, TGF-α etc.)
Rezeptordomäne
Tyrosinkinasedomäne
P
Resistenzentwicklung
EGFR m+
EGFR wt EGFR T790M
m+
P P
P Autophosphorylierung
P P Zellmembran
Afatinib
Erlotinib
Gefitinib
Osimertinib
PI3K
AKT/PKB
mTOR
RAS
RAF
MEK
ERK
Transkription
Kernmembran
Inhibition von Proliferation, Invasion, Angiogenese,
Anti-Apoptose, Metastasierung
T790M
AKT/PKB=Proteinkinase B; EGF(R)=Epidermal Growth Factor (Receptor); EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation; EGFR m+ =EGFR mit aktivierender
Mutation und Resistenzmutation Austausch Threonin gegen Methionin in Position 790; EGFR wt =Wildtyp-EGFR; ERK=Extracellularsignal
Regulated Kinase; MEK=Mitogen-activated Protein Kinase Kinase; mTOR=mammalian Target Of Rapamycin; PI3K=Phosphoinositid-
3-Kinasen; RAF=Rat Fibrosarcoma Proteinkinase; RAS=G-Protein Rat Sarcoma Proto-Onkogen
3. Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Daten zu Osimertinib wurden, sofern
nicht anders angegeben, der Fachinformation der Europäischen
Arzneimittelagentur (EMA) entnommen (www.ema.europa.eu/
ema; Fachinformation Stand Juni 2018).
Resorption und Verteilung. Nach oraler Gabe wurden maximale
Osimertinib-Plasmakonzentrationen nach einer medianen
tmax von sechs (3–24) Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit
beträgt 70%. Nahrungsaufnahme verändert die Bioverfügbarkeit
von Osimertinib nicht in klinisch relevantem Ausmaß.
Auch ein erhöhter pH-Wert im Magen durch gleichzeitige
Gabe von Omeprazol zeigte keine Auswirkungen auf die Osimertinib-Exposition.
Eine populationsbasierte Schätzung des mittleren Verteilungsvolumens
im „Steady State“ beträgt 997 Liter, was auf eine
ausgedehnte Verteilung ins Gewebe hindeutet. In vitro beträgt
die Plasmaproteinbindung von Osimertinib 94,7% (5,3% frei).
Pharmakokinetik im Plasma. Die apparente Plasmaclearance
von Osimertinib beträgt 14,2l/h mit einer terminalen Halbwertszeit
von etwa 48h. Die AUC (Area Under the Curve) und
C max erhöhen sich proportional zur Dosis im Bereich von 20–
240mg. Die tägliche Gabe von Osimertinib führt zu einer etwa
dreifachen Anreicherung bis zum „Steady State“, der nach 15 Tagesdosen
erreicht wird. Im „Steady State“ ist die Osimertinib-
Konzentration im Plasma während eines 24h-Dosierungsintervalls
typischerweise 1,6-fach angereichert.
Metabolisierung und Elimination. Osimertinib wird vorwiegend
über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert, aber alternative
Stoffwechselwege sind nicht auszuschließen. In-vitro-Studien
haben gezeigt, dass Osimertinib teilweise in zwei aktive Metabolite
(AZ7550 und AZ5104) umgewandelt wird, wobei AZ7550
ein ähnliches pharmakologisches Profil wie Osimertinib aufweist,
während AZ5104 sowohl bei mutiertem EGFR als auch bei
Wildtyp-EGFR größere Wirksamkeit als Osimertinib aufweist.
Die mediane t max beträgt für beide Metabolite 24h. Das geometrische
Mittel der Exposition beider Metabolite basierend auf
der AUC beträgt etwa zehn Prozent der Osimertinib-Exposition
im „Steady State“.
Der hauptsächliche Abbauweg von Osimertinib erfolgt über
Oxidation und Dealkylierung. Nach einer oralen Einzeldosis
von 20mg wurden 67,8% der Dosis über die Fäzes ausgeschieden
(1,2% als Muttersubstanz), während 14,2% nach 84-tägiger
Probennahme im Urin nachgewiesen wurden (0,8% als Muttersubstanz).
Arzneimittelinteraktionen
Starke CYP3A4-Induktoren können die Osimertinib-Exposition
reduzieren, eine gemeinsame Einnahme sollte daher vermieden
werden. So wurde in einer klinisch pharmakokinetischen
Studie die AUC von Osimertinib (bzw. seinem aktiven Metaboliten
AZ5104) im „Steady State“ um 78% (bzw. 82%) reduziert,
wenn es gemeinsam mit Rifampicin (600mg tgl. für 21 Tage)
verabreicht wurde.
CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol scheinen die Osimertinib-Exposition
nicht klinisch signifikant zu beeinflussen.
In einer klinischen Studie reduzierte Osimertinib bei gleichzeitiger
Gabe die AUC und C max des sensitiven CYP3A4-Substrates
Simvastatin (9 bzw. 23%). Die Veränderungen sind gering
und wahrscheinlich nicht klinisch relevant.
ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018 5

Pregnan-X-Rezeptor-regulierte Enzym-Interaktionen außer
CYP3A4 wurden nicht untersucht. Das Risiko einer reduzierten
Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen
werden.
Osimertinib kann die Exposition von „Breast Cancer Resistant
Protein“(BRCP)-Substraten erhöhen, da In-vitro-Studien
gezeigt haben, dass es ein kompetitiver Inhibitor von BCRP-
Transportern ist. In einer klinischen Studie erhöhte die gleichzeitige
Gabe von Osimertinib und dem sensitiven BCRP-Substrat
Rosuvastatin dessen AUC und C max um 35 bzw. 72%. Daher
sollten Patienten, die ein Arzneimittel einnehmen, dessen Disposition
von BCRP abhängt und das eine enge therapeutische
Breite hat, engmaschig beobachtet werden.
Spezielle Patientengruppen
Gemäß einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Datenanalyse
(n=778) ist eine Dosisanpassung aufgrund von Alter,
Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Raucherstatus
nicht erforderlich.
Leberfunktionsstörungen. Da Osimertinib hauptsächlich über
die Leber metabolisiert wird, kann es bei eingeschränkter Leberfunktion
zu höheren Expositionen kommen. Bei Patienten
mit leichter oder mittlerer Einschränkung der Leberfunktion
wird keine Dosisanpassung empfohlen, die Anwendung von
Osimertinib sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten
mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde die Sicherheit
und Wirksamkeit von Osimertinib nicht untersucht. Bis
zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten
mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion daher
nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen. Bei Patienten mit leichter und mittlerer
Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
liegen begrenzte Daten vor, Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten wurden nicht untersucht.
Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler
Niereninsuffizienz sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit. Es liegen keine oder
nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Osimertinib
in der Fertilität, Schwangerschaft oder Stillzeit vor. Tierexperimentelle
Studien haben unter anderem eine Reproduktionstoxizität,
Effekte an Fortpflanzungsorganen sowie beeinträchtigtes
Wachstum und Überleben der Nachkommen
gezeigt. Basierend auf dem Wirkmechanismus und auf präklinischen
Daten könnte Osimertinib den Fötus schädigen, wenn
es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Osimertinib sollte
während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es
sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert die Behandlung.
Das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen
werden. Nach Abschluss der Therapie soll für mindestens
zwei (Frauen) bzw. vier (Männer) Monate eine wirksame
Kontrazeption erfolgen. Ein Risiko durch eine reduzierte Exposition
hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen
werden.
4. Pharmakodynamik
4.1. Präklinische Pharmakodynamik
Zuerst wurde Osimertinib an EGF-Wildtyp-Rezeptoren bzw.
mutierten Zelllinien untersucht und mit EGFR-TKI der ersten
und zweiten Generation verglichen. Dabei war die Wirkstärke
von Osimertinib gegenüber Zellen mit EGFR-sensitivierenden
Mutationen vergleichbar. Zusätzlich hatte Osimertinib einen
starken Effekt auf mutierte Zellen mit einer mittleren inhibitorischen
Konzentration (IC 50 ) von weniger als 15nM. Im Unterschied
zu den anderen EGFR-TKI hatte Osimertinib jedoch
kaum eine Wirkung auf die Phosphorylierung des Wildtyp-
EGFR (IC 50 480–1.856nM). Zusätzlich bildet es aktive Metaboliten
mit ähnlicher Wirkstärke, und in vitro wurde eine Wirkung
auf HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) nachgewiesen.
Bei Mausmodellen mit xenotransplantierten humanen Tumoren
bewirkte Osimertinib eine markante Tumorschrumpfung
mit einer dauerhaften Antwort bei langfristiger Gabe.
In einem Lungenadenokarzinom-Mausmodell ( EGFR L858R
oder EGFR L858R+T790M ) wurde Osimertinib mit anderen TKI (Erlotinib,
Afatinib) verglichen. Wie zu erwarten hemmten alle drei
TKI Tumore mit EGFR L858R , während nur Osimertinib bei
EGFR L858R+T790M wirksam war (Cross et al. 2014).
4.2. Klinische Pharmakodynamik
Nach den Erfolgen im Tiermodell wurde das Medikament erstmals
zwei weiblichen Patienten verabreicht (20mg 1x tgl.). Patientin
1 war 57 Jahre alt und stammte aus Südkorea. Sie wurde
mit Stadium-IV-EGFR m+ -NSCLC (del19) und Progression nach
Kombinationstherapie mit Gefitinib plus Carboplatin, gefolgt
von Pemetrexed und Paclitaxel plus Carboplatin vorgestellt. In
der Tumoranalyse wurde die Gatekeeper-Mutation nachgewiesen.
Nach Gabe von Osimertinib wurde eine Verkleinerung des
Tumors nach RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria
In Solid Tumors) nachgewiesen (um 39,7% bei Scan 1, um 48,3%
bei Scan 2 und schließlich um 51,7% bei Scan 5).
Patientin 2 war ebenfalls 57 Jahre alt und stammte aus Großbritannien.
Auch bei ihr wurde ein Stadium-IV-Adenokarzinom
der Lunge diagnostiziert. Ein EGFR-PCR-Test des Tumorgewebes
zeigte del19 und die Resistenzmutation. Vor Osimertinib
hatte die Patientin 14 Monate lang Gefitinib bis zur Progression
erhalten. Auch bei ihr kam es zu einer deutlichen Tumorschrumpfung
(31% bei Scan 1, 39,3% bei Scan 2 und schließlich
59,3% bei Scan 5). Die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response,
DOR) betrug bei beiden Patienten etwa neun Monate
mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von zirka elf Monaten.
Gleichzeitig verbesserten sich die Nebenwirkungen, die
unter Gefitinib aufgetreten waren (Cross et al. 2014, Finlay et al.
2014).
4.3. Phase-I-Studie AURA
AURA (NCT01802632) war eine Dosiseskalations-Studie bei 253
Patienten mit fortgeschrittenem EGFR m+ -NSCLC nach Progression
mit einem beliebigen TKI, die offen und einarmig geführt
wurde (Cross et al. 2014). Die Patienten erhielten verschiedene
Dosierungen von Osimertinib (20–240mg) einmal täglich (Jänne
et al. 2015). Die Studie enthielt sowohl eine Dosiseskalations-
Kohorte als auch eine Dosisexpansions-Kohorte. Alle Patienten
hatten vor Studienbeginn zumindest einen EGFR-TKI erhalten,
80% auch eine Chemotherapie. Primäre Studienziele waren Effektivität
und Sicherheit von Osimertinib. Die Patienten in der
Dosiseskalations-Gruppe erhielten die zugeordnete Einzeldosis
Osimertinib, welche für eine Woche pharmakokinetisch evaluiert
wurde. Im Anschluss wurde die tägliche orale Verabreichung
der jeweiligen Dosis kontinuierlich fortgesetzt. Im Falle
einer klinischen Aktivität sollte eine Dosisexpansions-Kohorte
eröffnet werden. Um in diese Kohorte inkludiert zu werden,
musste eine Tumorbiopsie mit standardisierter Bestimmung
der T790M-Mutation erfolgt sein (EGFR-Mutationstest cobas®,
Roche Molecular Systems). Patienten mit Nachweis der Gatekeeper-Mutation
erhielten die Therapie bis zur Progression
oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Insgesamt
wurde bei 138 der 222 Patienten (62%) in der Expansionskohorte
die Resistenzmutation detektiert.
6 ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018

Die ORR betrug 51% (95% CI 45–58), 33% hatten eine stabile
Erkrankung (SD) und 14% eine Progression. Es gab keine relevanten
Unterschiede zwischen asiatischen und nicht asiatischen
Patienten. Bei Patienten mit durch zentrale Analyse gesichertem
Nachweis der Gatekeeper-Mutation betrug die Ansprechrate
(Objective Response Rate, ORR, d.h. vollständiges
und partielles Ansprechen) 61% (95% CI 52–70; siehe Tab. 2) mit
einer Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate [DCR] definiert
als komplettes/partielles Ansprechen und Stabilisierung
der Erkrankung) von 95%. Bei jenen ohne detektierbarer Resistenzmutation
betrug die ORR nur 21% (95% CI 12–34). 85% der
Patienten hatten eine Ansprechdauer (Duration Of Response,
DOR) von sechs Monaten oder länger, und die ORR war bei jeder
angewendeten Dosierung ähnlich. Das mediane PFS war insgesamt
8,2 Monate, bei T790M-positiven Patienten 9,6 Monate
und bei Patienten ohne dieser Mutation 2,8 Monate. Osimertinib
war also hochwirksam bei NSCLC-Patienten mit fortgeschrittenen
Tumoren und Resistenzmutation. Für weitere Studien
wurde aufgrund des Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils
eine Dosierung von 80mg einmal täglich als optimal ermittelt.
Insgesamt 201 Patienten aus der AURA-Studie, bei denen die
EGFR-Resistenzmutation vorlag, konnten an der Fortsetzung
der Studie AURA-Extension teilnehmen.
5. Wirksamkeit
5.1. Erstlinie: Phase-III-Studie FLAURA
Die doppelblinde Phase-III-Studie FLAURA (NCT02296125) untersuchte
1: 1 randomisiert die Wirksamkeit und Sicherheit von
Osimertinib verglichen mit Standard-EGFR-TKIs (Gefitinib oder
Erlotinib) bei 556 Patienten mit zuvor unbehandeltem EGFRmutiertem
fortgeschrittenem NSCLC (Soria et al. 2017). Die Patienten
wurden nach vorliegender EGFR-Mutation (Exon-
19-Deletion oder L858R) und Ethnie (Asiaten und Nicht-Asiaten)
stratifiziert. Insgesamt 62% der Studienteilnehmer waren
Asiaten. Rund ein Viertel der Teilnehmer hatte bereits bei Studieneintritt
Metastasen im ZNS (19% im Osimertinib-Arm bzw.
23% im Kontroll-Arm). Die Patienten erhielten entweder Osimertinib
(80mg täglich oral; n=279) oder eine Standardtherapie
(250mg Gefitinib oder 150mg Erlotinib täglich oral; n=277). Das
in Österreich ebenfalls zugelassene Afatinib wurde aufgrund
fehlender Verfügbarkeit im asiatischen Raum im Referenzarm
nicht verwendet. Die Therapie wurde fortgeführt bis zur Progression
oder dem Auftreten nicht tolerabler Nebenwirkungen.
Unter Gefitinib/Erlotinib war Patienten mit Nachweis der Gatekeeper-Mutation
ein Cross-over zu Osimertinib erlaubt.
Primärer Endpunkt der Studie war das durch Prüfärzte beurteilte
PFS. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem OS,
ORR, DOR sowie die Sicherheit.
Das mediane PFS war mit 18,9 Monaten unter Osimertinib
signifikant länger als unter Gefitinib bzw. Erlotinib (10,2 Monate;
HR 0,46; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,37–0,57; p

AURA-Studienübersicht Tab. 2
Studie n Design/Endpunkte Ergebnis Referenz
Phase I
AURA
NCT01802632
Phase II
AURA-Extension
NCT01802632
AURA2
NCT02094261
gepoolte Analyse
AURA-Extension
und AURA2
NCT01802632
NCT02094261
Phase III
AURA3
NCT02151981
253
201
210
411
610
Offen, einarmig, Dosisfindung
EP: MTD für Phase II, Sicherheit und Verträglichkeit
Offen, einarmig
EP: ORR für EGFR T790M+ -Tumore, Sicherheit und
Verträglichkeit, PFS, OS
Offen, einarmig
EP: ORR bei EGFR T790M+ -Tumoren, Sicherheit und
Verträglichkeit, PFS, DCR, DOR, OS
Offen, einarmig
EP: ORR für EGFR T790M+ -Tumore, Sicherheit und
Verträglichkeit, PFS, OS
Offen, 2:1 randomisiert Osimertinib vs.
T790M+
Platin/Pemetrexed bei EGFR m+ -Tumoren als
Zweitlinientherapie
EP: PFS, OS
ORR 51% (T790M+ 61%)
DCR 95%
PFS 8,2 Mo
PFS (T790M+) 9,6 Mo
ORR 70%
DCR 92%
DOR 11,4 Mo
PFS 9,9 Mo
ORR 66%
DCR 91%
DOR 12,5 Mo
PFS 11,0 Mo
ORR 71 vs. 31%
DOR 9,7 vs. 4,1 Mo
PFS 10,1 vs. 4,4 Mo
Cross et al.
2014, Jänne et
al. 2015
Yang et al.
2016, Goss et
al. 2016
Yang et al.
2016, Goss et
al. 2016
Mok et al. 2017
DCR=Disease Control Rate, DFS=Disease-free Survival, DOR=Duration of Response, EGFR=Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation;
T790M
EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation und Resistenzmutation, EP=Endpunkt, Mo=Monate, MTD=Maximal Tolerierbare Dosis, NSCLC=Non-Small Cell Lung Cancer,
ORR=Objective Response Rate, OS=Overall Survival, PFS=Progression Free Survival, TKI=Tyrosine Kinase Inhibitor
5.2.2. Gepoolte Analyse AURA-Extension/AURA2
Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse der Phase-I-Dosiseskalations-Studie
AURA (Kapitel 4.3.) gingen 201 Patienten mit gesicherter
Gatekeeper-Mutation in die offene einarmige AURA-
Extension-Studie (NCT01802632) über und erhielten einmal
täglich 80mg Osimertinib. Zusätzlich wurde die multizentrische
Phase-II-Studie AURA2 (NCT02094261) mit dem gleichen Studiendesign
zur Bestimmung von Sicherheit und Effektivität von
Osimertinib eröffnet. In AURA2 wurden 210 Patienten mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit Progression
nach Vorbehandlung mit einem EGFR-TKI (Zweitlinienkohorte),
einem EGFR-TKI und Platin-basierter Chemotherapie
oder anderen Behandlungen (≥Drittlinienkohorte) inkludiert
und ebenso mit 80mg Osimertinib einmal täglich behandelt. Ein
weiteres Einschlusskriterium war die zentral bestimmte T790M-
Mutation aus einer Tumorbiopsie.
Der gleichartige Studienaufbau ermöglichte eine Zusammenfassung
von AURA-Extension und AURA2 mit insgesamt 411
Patienten in einer gepoolten Analyse. Die mediane Behandlungsdauer
betrug 13 Monate, die Behandlung konnte aber fortgeführt
werden, sofern der behandelnde Arzt entschied, dass es
einen klinischen Vorteil gab. Zum Zeitpunkt der gemeinsamen
Auswertung erhielten noch 228 Patienten die Studienmedikation.
Die bestätigte ORR bei 397 auswertbaren gepoolten Patienten
betrug 66% (95% CI 61–71), und die DCR betrug 91% (95% CI
88–94). Die mediane DOR war 12,5 Monate und das mediane PFS
11,0 Monate (95% CI 9,6–12,4, Yang et al. 2016, Goss et al. 2016).
5.3. Zweitlinie: Phase-III-Studie AURA3
In die internationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie
AURA3 (NCT02151981) wurden 419 T790M-positive Patienten
mit fortgeschrittenem NSCLC und Progression nach einem
Erstlinien-EGFR-TKI eingeschlossen. Sie erhielten 2:1 randomisiert
entweder Osimertinib in der Dosierung aus der Phase II
(einmal täglich 80mg; n=279) oder Pemetrexed (intravenös,
500mg/m² Körperoberfläche) plus entweder Carboplatin
(AUC5) oder Cisplatin (75mg/m²) alle drei Wochen für bis zu
sechs Zyklen (n=140). Pemetrexed als Erhaltungstherapie war
erlaubt.
65 bzw. 66% der Patienten in der Osimertinib- bzw. Chemotherapie-Kohorte
stammten aus Asien, und alle wurde auf
T790M (99% in beiden Kohorten) und andere EGFR-Mutationen
(del19, L858R) untersucht. Die meisten hatten vor Inklusion
in die Studie zumindest eine Vortherapie erhalten (96% in beiden
Kohorten).
Primärer Endpunkt war das von Prüfärzten beurteilte PFS
nach RECIST (v1.1). Sekundäre und explorative Endpunkte waren
OS, ORR, DOR, DCR, Tumorverkleinerung, PFS durch verblindete
unabhängige Begutachtung, Therapiebeurteilung aus
Patientensicht sowie Sicherheit und Tolerabilität. Eine
Protokoll änderung erlaubte Patienten mit Chemotherapie nach
bestätigter Progression ein Cross-over zu Osimertinib.
Das mediane PFS in der Beurteilung durch Prüfärzte betrug
unter Osimertinib 10,1 Monate (95% CI 8,3–12,3) versus 4,4 Monate
unter Chemotherapie (95% CI 4,2–5,6, p

Ansprechen in der Phase-III-Studie AURA3 Tab. 3
Ansprechen
Osimertinib
(n=279)
Die ORR betrug unter Osimertinib 71%, unter Chemotherapie
31% (p

zw. ein Abbruch der Therapie notwendig war. Es gab keinen
Unterschied zwischen asiatischen und nicht asiatischen Patienten.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 22%
der Patienten auf, darunter sechs Prozent therapieassoziierte. Es
gab sechs Ereignisse von Pneumonitis, die jedoch nach Absetzen
der Therapie wieder abklangen, sowie sechs Fälle von Hyperglykämie
und elf Patienten mit verlängertem QT-Intervall.
Von sieben Todesfällen wurde einer (Pneumonitis) der Therapie
zugeordnet. Bei Gabe von 160 und 240mg kam es vermehrt zu
Nebenwirkungen, was darauf schließen lässt, dass Osimertinib-
Metaboliten bei diesen Dosierungen den Wildtyp-EGFR hemmen.
Aus diesem Grund wurden 80mg 1x tgl. als Dosis festgelegt
(Jänne et al. 2015).
Die gepoolte Auswertung der Phase-II-Studien AURA-Extension
und AURA2 bestätigte das Nebenwirkungsprofil (38%
Diarrhoe, 41% Hautausschläge; Yang et al. 2016, Goss et al.
2016). Nebenwirkungen jeglichen Grades mit kausalem Zusammenhang
waren interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 3%,
n=12), Hyperglykämie (

ei sechs Patienten (2%) im Osimertinib-Arm und bei elf Patienten
(4%) im Kontrollarm auf.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Hautausschlag
oder Akne (58% unter Osimertinib bzw. 78% in der Kontrollgruppe),
Diarrhoe (58 vs. 57%) und trockene Haut (jeweils
36%). Im Osimertinib-Arm traten QT-Zeit-Verlängerungen häufiger
auf (10 vs. 5%). Die Mehrzahl der QT-Verlängerungen war
vom Grad 1 oder 2 (jeweils 4 vs. 3%), ein Patient entwickelte unter
Osimertinib eine schwerwiegende QT-Verlängerung. Fatale
QT-Verlängerungen oder Torsade-de-Pointes-Arrhythmien traten
in keiner der beiden Gruppen auf. Interstitielle Lungenerkrankungen
traten bei 4% der Patienten im Osimertinib-Arm
bzw. 2% im Kontrollarm auf.
In der Phase-III-Studie AURA3 traten unerwünschte Ereignisse
jeglichen Grades bei 98 bzw. 99% der Patienten in der
Osimertinib- und Chemotherapie-Gruppe auf (Tabelle 5). Davon
waren 33% unter Osimertinib und elf Prozent unter Platin-
Pemetrexed vom Schweregrad 1. Bei Grad 2 betrugen die Raten
42 und 41%. Der Anteil an Patienten mit Grad-3-Ereignissen
war unter Osimertinib deutlich niedriger als unter Platin-Pemetrexed
(23 vs. 47%), wovon sechs Prozent bzw. 34% der jeweiligen
Therapie zugeschrieben wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen
unter Osimertinib waren Durchfall (41%),
Hautausschlag (34%), trockene Haut (23%) und Paronychie
(22%). Bei Platin-Pemetrexed traten am häufigsten Übelkeit
(49%), verminderter Appetit (36%), Obstipation (35%) und
Anämie (30%) auf. Bei zehn Patienten (4%) in der Osimertinib-
Gruppe wurde von ILD-Symptomen berichtet (neun Fälle
Grad 1/2, ein Todesfall), ein Grad-3-Fall trat in der Platin-Pemetrexed-Gruppe
auf. Ebenso wurde bei zehn Patienten unter
Osimertinib und einem Patienten unter Chemotherapie von
einer QT-Intervall-Verlängerung berichtet, hauptsächlich
Grad 1/2 und einem Grad-3-Fall in der Osimertinib-Kohorte.
Unter Osimertinib gab es weniger Therapieabbrüche als unter
Platin-Pemetrexed (7 vs. 10%). Unerwünschte Ereignisse mit
Todesfolge traten bei vier Patienten in der Osimertinib- und
einem Patienten in der Chemotherapie-Kohorte auf (Mok et al.
2017, Papadimitrakopoulou et al. 2016). Insgesamt entsprach
das Sicherheitsprofil von Osimertinib den Ergebnissen aus
den Phase-I/II-Studien, und das von Platin-Pemetrexed war
vergleichbar mit Daten einer ähnlichen Studie (IMPRESS-Studie,
Soria et al. 2015).
Monitoring
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD). Bei 3,5% der 833 Patienten,
die Osimertinib in den AURA-Studien erhielten, wurden
eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche
Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) beobachtet, die bei 0,6%
der Patienten tödlich verliefen. In der FLAURA-Studie trat bei
vier Prozent der Patienten im Osimertinib- und bei zwei Prozent
der Patienten im Kontrollarm eine ILD auf. Die meisten Fälle
besserten sich oder verschwanden nach einer Behandlungsunterbrechung.
Patienten mit einer ILD-Vorgeschichte oder aktiven
ILD wurden aus den Studien ausgeschlossen. Sollte es zu
einer akuten Verschlechterung von Atemwegssymptomen kommen,
soll sorgfältig geprüft werden, ob eine ILD vorliegt. Die
Behandlung soll bis zur Diagnose unterbrochen und das Medikament
bei Auftreten einer ILD dauerhaft abgesetzt werden
(Fachinformation Stand Juni 2018).
Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine Verlängerung des QTc-
Intervalls wurde ebenfalls in den Studien beobachtet. Dies kann
zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien oder
plötzlichem Tod führen, was aber in den Studien nicht gemeldet
wurde. Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollten
jedoch Osimertinib nach Möglichkeit nicht erhalten. Bei Patienten
mit kongestiver Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen oder
im Falle einer Einnahme von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall
verlängern, sollte eine regelmäßige EKG- und Elektrolyt-
Überwachung durchgeführt werden. Eine Verlängerung über
500ms ist in mindestens zwei separaten EKGs zu bestätigen, und
die Behandlung soll unterbrochen werden, bis das QTc-Intervall
wieder unter 481ms liegt. Anschließend soll die Dosis von Osimertinib
reduziert werden. Das Medikament soll dauerhaft abgesetzt
werden, wenn eine Verlängerung des QTc-Intervalls in
Kombination mit Torsade de Pointes, polymorpher ventrikulärer
Tachykardie oder schwerwiegender Arrhythmie vorkommt
(Fachinformation Stand Juni 2018).
7. Dosierung und Verabreichung
Die Dosierung von Osimertinib beträgt 80mg einmal täglich
oral. Eine individuelle Dosisreduktion oder -unterbrechung
kann aufgrund von Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich
sein.
8. Zulassungsstatus
Osimertinib wurde am 8. Juni 2018 zugelassen als Erstlinientherapie
bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem
oder metastasiertem NSCLC mit einer aktivierenden EGFR-
Mutation.
Auf der Basis der Ergebnisse von AURA, AURA-Extension
und AURA2 bewilligte die amerikanische „Food and Drug Administration“
(FDA) das Medikament unter dem „Breakthrough
Therapy Designation Program“. In Europa wurde das Medikament
erstmals im Februar 2016 von der EMA unter „Besonderen
Bedingungen“ zugelassen zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen
oder metastasierten NSCLC mit nachgewiesener
Resistenzmutation des EGFR. Vor der Behandlung musste der
EGFR-Mutationsstatus mittels validiertem Testverfahren bestimmt
werden. Diese Zulassung wurde im Dezember 2016 verlängert
(Fachinformation Stand Juni 2018).
9. Bewertung und Aussichten
Aufgrund der hohen Ansprechraten und des vorteilhaften Nebenwirkungsprofils
in den Studien des AURA-Programms wurde
Osimertinib in der Phase-III-Studie FLAURA auch in der
Erstlinie untersucht. Im Vergleich mit einem Standard-EGFR-
TKI (Gefitinib oder Erlotinib) verbesserte Osimertinib das mediane
PFS (18,9 vs. 10,2 Monate; HR 0,46; p

Derzeit laufende Phase-III-Studien
Tab.6
Studie Patientenzahl Studienziel Design & Endpunkte
AURA3
NCT02151981
FLAURA
NCT02296125
ADAURA
NCT02511106
LAURA
NCT03521154
ASTRIS
NCT02474355
419
674
700
200
3020
Bestätigende Vergleichsstudie zur Sicherheit und
Wirksamkeit beim EGFR-TKI resistenten NSCLC mit
T790M+
EGFR m+
Sicherheit und Wirksamkeit in der Erstlinienbehandlung
von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem
EGFR m+ -NSCLC
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Stadium
IB-IIIA NSCLC und EGFR m+ (del19 oder L858R) nach
Tumorresektion und evtl. adjuvanter Chemotherapie
(max. 4 Zyklen Platin-basierte Kombinationstherapie)
nicht resektable NSCLC im Stadium III (EGFR m+ del19
oder L858R allein oder mit anderen EGFR-Mutationen)
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem
oder metastasiertem NSCLC und
EGFRT 790M+ und Progress nach EGFR-TKI
(ab der Zweitlinie)
Offen, randomisiert (2:1)
Osimertinib vs. Platin/Pemetrexed als
Zweitlinientherapie
EP: PFS, OS
Doppelblind, randomisiert
Osimertinib vs. Gefitinib oder Erlotinib
EP: PFS
Doppelblind, randomisiert
Osimertinib vs. Placebo als
Erhaltungstherapie
EP: DFS
Doppelblind, randomisiert
Osimertinib vs. Placebo als Erhaltungstherapie,
wenn nach Platin-basierter
Chemoradiatio nicht progredient
EP: PFS
Offen, einarmig
EP: Sicherheit und Wirksamkeit von
Osimertinib im Real World Setting
DCR=Disease Control Rate, DFS=Disease-free Survival, DOR=Duration of Response, EGFR=Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation;
T790M
EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation und Resistenzmutation, EP=Endpunkt, MTD=Maximal Tolerierbare Dosis, NSCLC=Non-Small Cell Lung Cancer, ORR=Objective
Response Rate, OS=Overall Survival, PFS=Progression Free Survival, TKI=Tyrosine Kinase Inhibitor
Quelle: www.clinicaltrials.gov (Stand 18.5.18)
tinib in dieser Subgruppe länger als mit Erlotinib bzw. Gefitinib
oder mit Platin-basierter Chemotherapie (Soria et al. 2017, Erstlinie
bzw. Mok et al. 2017, Zweitlinie). Damit kann diesen Patienten
eine Ganzhirnbestrahlung erspart werden, wodurch es zu
weniger kognitiven Ausfällen kommt.
Die Entstehung von Resistenzen gegen Erst- oder Zweitgenerations-TKI,
in der Hälfte der Fälle aufgrund der Gatekeeper-
Mutation T790M, ist ein großes Hindernis für den Erfolg einer
Langzeitbehandlung bei Patienten mit EGFR m+ -NSCLC. Bisherige
Strategien bei Nachweis dieser Mutation scheiterten aufgrund
fehlender Effektivität und dosislimitierender Toxizitäten.
Osimertinib inhibiert auch EGFR mit dieser Sekundär- oder
De-novo-Mutation und hat sich für diese Patienten mittlerweile
als Standardtherapie behauptet. Weitere gegen diese EGFR-
Mutation selektive TKI befinden sich in der frühen klinischen
Entwicklung, und eine Phase-I/II-Studie mit Olmutinib und
einer ORR von 46% führte zu dessen Zulassung in Südkorea
(Goss et al. 2016).
PFS- oder Überlebensdaten zum Upfront-Einsatz von Osimertinib
versus dem sequenziellen Einsatz bei Resistenzentwicklung
nach einem Erstlinien-TKI liegen bislang nicht vor.
Aktuelle Studien wie die Phase-II-EORTC-Studie APPLE
(NCT02856893) untersuchen diese Frage und auch mögliche
Resistenzmechanismen gegen Osimertinib.
Aufgrund dieser im Vergleich zu anderen Behandlungsoptionen
(TKI der zweiten Generation, Chemo/Radiotherapie)
sehr vielversprechenden Ergebnissen wird Osimertinib derzeit
in mehreren Phase-III-Folgestudien auch in frühen Therapiesettings
untersucht (Tabelle 6) – adjuvant nach der Tumorresektion
(ADAURA) oder als Erhaltungstherapie bei nicht resektablen
Stadium-III-Tumoren, wenn nach der Chemoradiotherapie
keine Progredienz vorliegt (LAURA).
12 ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018

10. Abkürzungen
ATP Adenosintriphosphat
AUC Area Under the Curve
BRCP Breast Cancer Resistant Protein
CI
Confidence Interval
DCR Disease Control Rate
DFS Disease-Free Survival
DOR Duration Of Response
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
EGFR m+ EGFR-mutiert
EMA European Medicines Agency
EORCT European Organization for Research and Treatment
of Cancer
EP
Endpunkt
FDA Food and Drug Administration
HER2 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2
IASLC International Association for the Study of Lung
Cancer
ILD Interstitial Lung Disease
NSCLC Non-Small Cell Lung Cancer
MTD Maximal Tolerierbare Dosis
ORR Objective Response Rate
OS Overall Survival
QLQ-LC13 Quality of Life Questionnaire, Lung Cancer module
13
PFS Progression-Free Survival
PROs Patient Reported Outcomes
RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
TKI Tyrosine Kinase Inhibitor
ZNS ZentralNervenSystem
Die Autoren
Assoc.-Prof. Mag. Dr. Martin Filipits
Institut für Krebsforschung
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Wien, Borschkegasse 8a, 1090 Wien
E-Mail: martin.filipits@meduniwien.ac.at
OA Dr. Maximilian J. Hochmair
Onkologische Ambulanz + Tagesklinik
Otto-Wagner-Spital
Sanatoriumstraße 2, 1140 Wien
E-Mail: maximilian.hochmair@wienkav.at
ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018 13

11. Literatur
In der Online-Version sind die Links zur PubMed-Datenbank und zu den
Kongress-Abstracts verfügbar: www.arzneimittelprofil.at
Burtness B, Anadkat M, Basti S, et al.: NCCN Task Force Report: Management
of dermatologic and other toxicities associated with EGFR inhibition
in patients with cancer; Journal of the National Comprehensive Cancer
Network: JNCCN. Vol. 7. Suppl 1 2009; S5-21, quiz S22-4
Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al.: AZD9291, an irreversible EGFR
TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung
cancer; Cancer Discov 2014; 4(9): 1046–1061
Engelman JA, Zejnullahu K, Gale CM, et al.: PF00299804, an irreversible
panERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2
mutations that are resistant to Gefitinib; Cancer Res 2007; 67: 11924–11932
Fachinformation Tagrisso®, Stand Juni 2018
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004124/WC500202022.pdf
Finlay MR, Anderton M, Ashton S, et al.: Discovery of a potent and selective
EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance
mutations that spares the wild type form of the receptor; J Med Chem 2014;
57(20): 8249–8267
Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al.: Osimertinib for pretreated EGFR
Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a
multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study; Lancet Oncol 2016;
17(12): 1643–1652
Greulich H, Chen TH, Feng W, et al.: Oncogenic transformation by inhibitorsensitive
and -resistant EGFR mutants; PLoS Med 2005; 2(11): e313
Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al.: AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant
non-small-cell lung cancer; N Engl J Med 2015; 372(18): 1689–1699
Jenkins S, Yang JCH, Ramalingam S, et al.: Plasma ctDNA analysis for
detection of EGFR T790M mutation in patients (pts) with EGFR mutationpositive
advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC); J Thorac Oncol
2016; 11(4 Suppl): S153-154
Ji H, Li D, Chen L, et al.: The impact of human EGFR kinase domain
mutations on lung tumorigenesis and in vivo sensitivity to EGFR-targeted
therapies; Cancer Cell 2006; 9(6): 485–495
Kim Y, Ko J, Cui Z, Abolhoda A, et al.: The EGFR T790M mutation in acquired
resistance to an irreversible second-generation EGFR inhibitor; Mol Cancer
Ther 2012; 11(3): 784–791
Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al.: EGFR mutation and resistance of
non-small-cell lung cancer to Gefitinib; N Engl J Med 2005; 352(8): 786–792
Lee CK, Novello S, Ryden A, et al.: Patient-reported symptoms and impact of
treatment with osimertinib vs chemotherapy for advanced non-small cell
lung cancer; European Lung Cancer Conference (ELCC) 2017; Ann Oncol
2017; 28(suppl_2): Abstract 85O_PR
Li D, Ambrogio L, Shimamura T, et al.: BIBW2992, an irreversible EGFR/
HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models; Oncogene
2008; 27(34): 4702–4711
Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al.: Gefitinib or chemotherapy for
non–small-cell lung cancer with mutated EGFR; N Engl J Med 2010; 362(25):
2380–2388
Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with
advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of Erlotinib,
Gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a
phase 2b/3 randomised trial; Lancet Oncol 2012; 13(5): 528–538 [Erratum,
Lancet Oncol 2012; 13(5): e186]
Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus Cisplatin plus
Docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations
of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label,
randomised phase 3 trial; Lancet Oncol 2010; 11(2): 121–128
Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al.: Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in
EGFR T790M-Positive Lung Cancer; N Engl J Med 2017; 376(7): 629–640
Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, et al.: Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in
pulmonary adenocarcinoma; N Engl J Med 2009; 361(10): 947–957
Oxnard GR, Thress KS, Alden RS et al.: Plasma genotyping for predicting
benefit from osimertinib in patients (pts) with advanced NSCLC; European
Lung Cancer Conference 2016; J Thorac Oncol 2016;11(4 Suppl): S154
Oxnard GR, Thress KS, Alden RS et al.: Association between plasma
genotyping and outcomes of treatment with osimertinib (AZD9291) in
Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer; J Clin Oncol 2016; 34(28): 3375–82
Pao W, Miller VA, Politi KA, et al.: Acquired resistance of lung adenocarcinomas
to Gefitinib or Erlotinib is associated with a second mutation in the
EGFR kinase domain; PLoS Medicine 2005; 2(3): e73
Pao W & Chmielecki J: Rational, biologically based treatment of EGFRmutant
non-small-cell lung cancer; Nat Rev Cancer 2010; 10(11): 760−774
Papadimitrakopoulou V, Wu YL, Ahn M, et al.: Randomised Phase III Study
of Osimertinib vs Platinum-Pemetrexed for EGFR T790M-Positive Advanced
NSCLC (AURA3); International Association for the Study of Lung Cancer
(IASLC) Meeting 2016, Presidential Symposium, Abstract PL03.03
Ramalingam SS, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al.: Osimertinib
vs. Standard-of-Care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with
EGFRm advanced NSCLC: FLAURA; ESMO 2017: Abstract LBA2_PR
Ramalingam S, Yang JCH, Lee CK, et al.: Osimertinib as first-line treatment
for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety
results from two phase I expansion cohorts; ELCC 2016: Abstract LBA1_PR
Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al.: Erlotinib versus standard chemotherapy
as first-line treatment for European patients with advanced EGFR
mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre,
open-label, randomised phase 3 trial; Lancet Oncol 2012; 13(3): 239–246
Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.: Phase III study of Afatinib or
Cisplatin plus Pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma
with EGFR mutations; J Clin Oncol 2013; 31(27): 3327–3334
Sibilia M, Kroismayr R, Lichtenberger BM, et al.: The epidermal growth
factor receptor: from development to tumorigenesis; Differentiation 2007;
75(9): 770–787
Soria J, Kim S, Wu Y, et al.: Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in
EGFR mutation-positive NSCLC resistant to firstline Gefitinib: IMPRESS
T790M subgroup analysis; J Thorac Oncol 2015; 10: Suppl: S207-S208
Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.: Osimertinib in Untreated EGFR-
Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378(2):
113–125
Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al.: First-line Erlotinib versus Gemcitabine/
Cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell
lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE
study; Ann Oncol 2015; 26(9): 1883–1889
Wu YL, Zhou C, Hu C-P, et al.: Afatinib versus Cisplatin plus Gemcitabine for
first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung
cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label,
randomised phase 3 trial; Lancet Oncol 2014; 15(2): 213–222
Wu YL, Jenkins S, Ramalingam SS, et al.: Osimertinib vs Platinum-Pemetrexed
for T790M-Mutation Positive Advanced NSCLC (AURA3): Plasma ctDNA
Analysis; IASLC 2016; J Thorac Oncol 2017; 12(1), Suppl S386: Abstract
MA08.03
Zhou C, Wu YL, Chen G, et al.: Erlotinib versus chemotherapy as first-line
treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell
lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label,
randomised, phase 3 study; Lancet Oncol 2011; 12(8): 735–742
Yang J, Ramalingam SS, Jänne PA, et al.: Osimertinib (AZD9291) in
pre-treated pts with T790M-positive advanced NSCLC: updated phase 1 (p1)
and pooled phase 2 (p2) results; ELCC 2016: Abstract LBA 2_PR; J Thorac
Oncol 2016; 11(4 Suppl): S152-3
14 ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinfomation.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: TAGRISSO 40 mg Filmtabletten, TAGRISSO 80 mg Filmtabletten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-
Code: L01XE35. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: TAGRISSO 40 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 40 mg Osimertinib (als Mesilat). TAGRISSO 80 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 80 mg Osimertinib (als
Mesilat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg Natrium pro 40-mg-Tablette und 0,6 mg Natrium pro 80-mg-Tablette. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (Ph.Eur.), Mikrokristalline
Cellulose, Hyprolose (5,0-16,0 %) (E463), Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.). Tablettenhülle: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol (3350), Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(II,III)-oxid
(E172). ANWENDUNGSGEBIETE: TAGRISSO ist als Monotherapie angezeigt zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden
Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) und Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-T790M-mutationspositivem
NSCLC. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Johanniskraut darf nicht zusammen mit TAGRISSO angewendet
werden (siehe Abschnitt 4.5 der Fachinformation). INHABER DER ZULASSUNG: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Schweden. REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.
Informationen zu den Abschnitten besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft
und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation (z. B. Austria Codex) zu entnehmen. Stand der Information: 06/2018.
ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018 15

ArzneimittelPROFIL Osimertinib, August 2018