ArzneimittelPROFIL Venetoclax 2019

Venetoclax
April 2019
ArzneimittelPROFIL Onkologie

Venetoclax, April 2019
ArzneimittelPROFIL Onkologie
Scientific Editor
Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien
Managing Scientific Editor
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Ziel der Publikation
Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz
zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen.
Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich
und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die
umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf
Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien
werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die
Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen
Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der
Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge
werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und
Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung
der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des
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deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen
Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt.
Autoren dieser Ausgabe
Priv.-Doz. Dr. Alexander Egle, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum
Salzburg
Assoc.-Prof. Priv.-Doz. DDr. Philipp Staber, Klinische Abteilung für Hämatologie
und Hämo staseologie, Medizinische Universität Wien
Offenlegung von Interessenkonflikten
Egle: Beratungsgebühren und Vortragshonorare von AbbVie
Staber: Beratungsgebühren und Vortragshonorare von AbbVie
Die Autoren wurden bei der Manuskripterstellung unterstützt von Dr. Andreas Billich.
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und DTP: Johannes Pufler, Lektorat: Katharina Hexel, Druck: Friedrich Druck &
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180019-06122018
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▼ Venetoclax
Alexander Egle, Philipp Staber
Abstract
Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist in Europa
und Nordamerika die häufigste Leukämie bei Erwachsenen.
Trotz großer Fortschritte in der Therapie werden dringend neue
Behandlungsmöglichkeiten mit akzeptablem Sicherheitsprofil
benötigt, um der Resistenzentwicklung der CLL-Zellen entgegenzuwirken.
Der orale BCL-2-Inhibitor Venetoclax bietet einen
in der CLL-Therapie einzigartigen zielgerichteten Ansatz, welcher
die Fähigkeit der CLL-Zellen zum programmierten Zelltod,
d.h. zur Apoptose wiederherstellt.
Die Wirksamkeit von Venetoclax wurde primär bei Patienten
mit refraktärer, rezidivierender del(17p)-CLL untersucht,
einer Form der CLL, die auf Chemo- und Chemoimmuntherapie
nur schlecht anspricht. Nach einem Jahr zeigten 79% der
Patienten ein Ansprechen auf Venetoclax. Weiters wurde die
Wirksamkeit von Venetoclax auch nach Vorbehandlung mit
B-Zell-Rezeptor (BCR)-Inhibitoren (Ibrutinib, Idelalisib) unabhängig
von genetischen Risikofaktoren gezeigt. Auf Grundlage
dieser Studien wurde Venetoclax zunächst als Monotherapie bei
Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, die eine 17p-Deletion
oder TP53-Mutation aufweist und die für eine Behandlung mit
einem BCR-Inhibitor nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen
zeigten, sowie bei Erwachsenen mit CLL ohne 17p-Deletion
oder TP53-Mutation nach Versagen von Chemo-Immuntherapie
und BCR-Inhibitoren zugelassen.
Eine rezente Phase-III-Studie zeigte einen klaren Vorteil der
Kombination Venetoclax-Rituximab gegenüber einer Chemoimmuntherapie
(Bendamustin-Rituximab) bei Patienten mit refraktärer/rezidivierender
CLL, und zwar unabhängig von Risikofaktoren
wie z.B. del(17p). Die Zwei-Jahres-Rate des progressionsfreien
Überlebens betrug 84,9% in der Kombination mit Venetoclax
versus 36,3% für die Bendamustin-Kombination
(Hazard Ratio 0,17; p99%
Verteilungsvolumen............. 256–321l
Metabolisierung und Elimination
Venetoclax wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 3A4
metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist in vitro ein >58-fach
schwächerer BCL-2-Inhibitor als Venetoclax. Die Ausscheidung
erfolgt zu >99,9% der Dosis im Stuhl, zu

1. Einleitung
Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste
leukämische Erkrankung von Erwachsenen in Europa und
Nordamerika. Jährlich erkranken etwa vier von 100.000 Menschen
an CLL, wobei Männer fast doppelt so häufig wie Frauen
betroffen sind. Das durchschnittliche Diagnosealter liegt bei
etwa 70 Jahren (Hallek 2017).
Die CLL zeigt ein wechselhaftes Erscheinungsbild (Onkopedia
Leitlinie CLL 2017). Einige Patienten haben über Jahre keine
oder nur geringe Symptome bei einer normalen Lebenserwartung.
Andere Patienten hingegen weisen bereits bei Diagnosestellung
Symptome auf und sterben innerhalb weniger Jahre.
Der Verlauf der Erkrankung ist dabei stark von genetischen
Merkmalen der Zellen abhängig (Rossi et al. 2013). Die Erkrankung
ist meist durch eine deutliche Lymphozytose charakterisiert,
welche häufig zufällig festgestellt wird. Mit Fortschreiten
der Erkrankung treten Lymphadenopathie, Spleno- und Hepatomegalie,
Knochenmarkinsuffizienz und Autoimmunzytopenien
auf. Als klinische Beschwerden können B-Symptome (Fieber,
Nachtschweiß, Gewichtsverlust) und eine vermehrte Infektneigung
auftreten.
Die CLL ist eine B-Zell-Neoplasie, charakterisiert durch
die klonale Expansion und Akkumulation von reifen B-Zellen
in Blut, Knochenmark, den Lymphknoten und der Milz (Hallek
2017). Die Krankheit zeigt häufig den Verlust oder die Zufügung
von genetischem Material, am häufigsten durch Deletionen
im langen Arm von Chromosom 13 wie z.B. del(13q14.1).
Weitere häufige Aberrationen sind Deletionen und/oder Trisomien
von Chromosom 12, sowie Deletionen in den langen
Armen von Chromosom 6, 11 und 13 (del(6q); del(11q);
del(13q)) sowie Deletionen im kurzen Arm von Chromosom 17
(del(17p); Hallek 2017). Der Karyotyp der CLL-Zellen ist auch
von prognostischer Relevanz. Komplexe chromosomale Anomalien
einschließlich Translokationen korrelieren mit einem
fortgeschrittenen Erkrankungsstadium und einer ungünstigen
Prognose. Eine besonders ungünstige Prognose haben Patienten,
die eine Chromosom-17p-Deletion (del(17p)) aufweisen
oder einen Defekt des Tumorsuppressor-Proteins 53 (TP53),
welcher durch del(17p) oder Mutationen von TP53 bedingt
sein kann. Hingegen scheinen Hypermutationen des IGHV-
Chemische Struktur von Venetoclax Abb. 1
O
N
H
NO2
O
S
O
H
N
N
N
O
O
Cl
N
Gens, das für die variable Region der schweren Immunglobulin-Kette
kodiert, mit einer günstigeren Prognose assoziiert zu
sein (Hallek 2008).
Zentrale Elemente der Pathogenese sind die Dysregulation
der Proliferation und die Inhibition der Apoptose der neoplastischen
B-Zellen. Die Akkumulation der Zellen kommt
durch das Ausbleiben des programmierten Zelltods über den
intrinsischen (mitochondrialen) Apoptoseweg zustande. Die
molekulare Ursache hierfür ist die für die CLL charakteristische
Überexpression des anti-apoptotischen Proteins B-cell
lymphoma 2 (BCL-2, Roberts & Huang 2017), möglicherweise
häufig verursacht durch den Verlust der negativen Regulatoren
miR-15a und miR-16-1 (Cimmino et al. 2005). Hieraus eröffnet
sich ein neuer Therapieansatz: eine Blockade von BCL-2 stellt
die Fähigkeit der CLL-Zellen zur Apoptose wieder her.
Venetoclax (Abb. 1) ist ein selektiver BCL-2-Inhibitor (Souers
et al. 2013), der erste, der in der Therapie der CLL Anwendung
findet.
2. Wirkmechanismus
Zum Verständnis des Wirkmechanismus von Venetoclax muss
die Regulation der intrinsischen Apoptose genauer betrachtet
werden. Dieser Apoptoseweg wird durch zellulären Stress ausgelöst,
wie z.B. durch unkontrollierte Proliferation, Mangel an
Wachstumsfaktoren oder durch DNA-Schädigung verursachte
Aktivierung von TP53 (Anderson et al. 2014; Roberts & Huang
2017; Abb. 2). Diese Stimuli führen zur Aktivierung der Effektorproteine
BAX und BAK, die eine Permeabilisierung der äußeren
Mitochondrienmembran und dadurch die Freisetzung
von Cytochrom C und die Aktivierung von Caspasen bewirken;
dies führt schließlich zum Zelltod. Ob die Apoptose in einer
Zelle ausgelöst wird, hängt aber vom Gleichgewicht zwischen
pro-apoptotischen BH3-only-Proteinen (z.B. BIM) und antiapoptotischen
Proteinen wie BCL-2 ab. Normalerweise werden
BAX/BAK nämlich durch Interaktion mit BCL-2 in einer
inaktiven monomeren Form gehalten. Erst wenn stressinduzierte
BH3-only-Proteine an BCL-2 binden und BAX/BAK verdrängen,
können Letztere oligomerisieren (indirekte Aktivierung)
und die Membran der Mitochondrien depolarisieren,
sodass die Apoptose induziert wird. Manche der pro-apoptotischen
BH3-only-Proteine können BAX/BAK auch
direkt aktivieren.
Venetoclax bindet an BCL-2, und zwar in die
Bindungstasche für BH3-only-Proteine. Es wirkt so
als BH3-Mimetikum, das die zelleigenen Apoptose-
Aktivatoren nachahmt und die BCL-2-Funktion
hemmt (Souers et al. 2013). Die Bindung von Venetoclax
an BCL-2 setzt gleichzeitig die BH3-only-
Proteine von BCL-2 frei, sodass diese auch für die
direkte Aktivierung von BAX/BAK zur Verfügung
stehen. Venetoclax induziert die Apoptose somit
N
H
durch eine Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten
der pro-apoptotischen BH3-only-Proteine
(Roberts & Huang 2017). Eine Spezifität für Tumorzellen
entsteht dabei durch ein sogennanntes
„priming“ der Tumorzellen, die sich in der Balance
ihrer Zelltodmoleküle näher am Zelltod befinden
(Potter & Letai 2016).
Der Wirkmechanismus von Venetoclax unterscheidet
sich also klar von den Inhibitoren des B-
Zell-Rezeptor (BCR)-Signalwegs, wie dem
Bruton’s-Kinase (BTK)-Hemmer Ibrutinib oder
dem PI3-Kinase-δ-Inhibitor Idelalisib. Darüber
hinaus ist Venetoclax ein First-in-Class-Molekül für
die Manipulation von Signalen der BCL-2-Familie.
Quelle: Souers et al. 2017
4 ArzneimittelPROFIL Venetoclax April 2019

Wirkmechanismus von Venetoclax Abb. 2
Zell-Stress
Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil
an unverändertem Venetoclax betrug 20,8% der Dosis. Venetoclax
ist ein Substrat für die Effluxtransporter P-Glykoprotein
(P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
Aktivierung
BH3-only-Proteine
TP53
Venetoclax
Pharmakokinetik in speziellen Patientenpopulationen. Alter,
Geschlecht und Gewicht scheinen keinen Einfluss auf die
Clearance von Venetoclax haben. Die Venetoclax-Exposition bei
Personen mit leichter oder mittelschwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung
ist ähnlich derer mit normaler Nieren- bzw.
Leberfunktion.
Direkte Aktivierung
BCL-2
Inhibition
Indirekte Aktivierung
Arzneimittelinteraktionen
Da Venetoclax hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert wird,
sind Wechselwirkungen mit CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren
möglich. Venetoclax ist in vitro sowohl ein Substrat als auch
ein Inhibitor von P-gp und BCRP und ein schwacher Organo-
Anion-Transporter-1B1 (OATP1B1)-Inhibitor.
TP53=Tumorsuppressor-Protein 53
BAX
BAK
Cytochrom-C-Freisetzung
Caspase-Aktivierung
Mitochondriale Permeabilisation
Apoptose
Quelle: adaptiert nach Cory et al. 2017
3. Pharmakokinetik
Die Daten zur Pharmakokinetik wurden der Fachinformation
der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) entnommen
(Fachinformation 2018).
Resorption und Verteilung. Nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen
wurde die maximale Plasmakonzentration von Venetoclax
fünf bis acht Stunden nach Dosisgabe erreicht. Bei fettarmer
Ernährung und einmal täglicher Gabe von 400mg betrug
die mittlere C max von Venetoclax im Steady State 2,1±1,1μg/ml
und die AUC 24 32,8±16,9μg•h/ml. Im Vergleich zum nüchternen
Zustand führte die Verabreichung mit einer fettarmen Mahlzeit
zu 3,4-fach, mit einer fettreichen Mahlzeit zu ca. 5,2-fach erhöhter
Exposition.
Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden,
wobei der ungebundene Anteil bei unter einem Prozent
liegt. Das apparente Verteilungsvolumen (Vdss/F) von Venetoclax
lag bei Patienten zwischen 256 und 321 l.
Metabolisierung und Elimination. Venetoclax wird hauptsächlich
durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert. Der
Hauptmetabolit im Plasma (M27) zeigt inhibitorische Wirkung
gegen BCL-2, die aber mindestens 58-mal geringer als die von
Venetoclax ist.
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax
betrug ca. 26 Stunden. Nach Verabreichung von radiomarkiertem
Venetoclax wurden >99,9% der Dosis im Stuhl und

von 600mg Rifampicin, eines P-gp-Inhibitors, bei elf gesunden
Probanden führte zu einem Anstieg der C max von Venetoclax um
106% und der AUC ∞ um 78%. Die gleichzeitige Verwendung von
Venetoclax in Kombination mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren
sollte bei Therapiebeginn und während der Aufdosierungsphase
vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor
angewendet werden müssen, sollten die Patienten engmaschig
auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden.
Substanzen, die die Plasmakonzentration von
Venetoclax senken können:
CYP3A-Induktoren. Die gleichzeitige Anwendung von 600mg
Rifampicin, eines starken CYP3A-Induktors, einmal täglich über
einen Zeitraum von 13 Tagen bei zehn gesunden Probanden
führte zu einer Senkung der C max von Venetoclax um 42% und
der AUC ∞ um 71%. Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax
mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin,
Rifampicin) oder mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Bosentan,
Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden
werden. Johanniskraut-Zubereitungen sind während der Behandlung
mit Venetoclax kontraindiziert, da die Wirksamkeit
herabgesetzt sein kann.
Gallensäure-Komplexbildner. Die gleichzeitige Anwendung
von Gallensäure-Komplexbildnern mit Venetoclax wird nicht
empfohlen, da dies die Resorption von Venetoclax verringern
kann. Wenn ein Gallensäure-Komplexbildner gleichzeitig mit
Venetoclax angewendet werden muss, sollte die Zusammenfassung
der Merkmale (Fachinformation 2018) des Gallensäure-
Komplexbildners beachtet werden, um das Risiko für eine Wechselwirkung
zu reduzieren. Venetoclax sollte mindestens vier bis
sechs Stunden nach dem Komplexbildner angewendet werden.
Substanzen, deren Plasmakonzentration durch
Venetoclax verändert werden kann:
Warfarin. In einer Studie mit drei gesunden Probanden führte
die Gabe einer Einzeldosis von 400mg Venetoclax zusammen
mit 5mg Warfarin zu einem Anstieg der C max und der AUC ∞ von
R-Warfarin und S-Warfarin um 18 bis 28%. Es wird empfohlen,
das internationale normalisierte Verhältnis bei Patienten, die
Warfarin erhalten, engmaschig zu überwachen.
Substrate von P-gp, BCRP und OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung
von P-gp- oder BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer
Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran, Everolimus, Sirolimus)
mit Venetoclax sollte vermieden werden. Wenn ein P-gpoder
BCRP-Substrat mit geringer therapeutischer Breite erforderlich
ist, sollte es vorsichtig angewendet werden. Wenn ein
Statin (OATP-Substrat) gleichzeitig mit Venetoclax angewendet
wird, wird eine engmaschige Überwachung der mit dem Statin
verbundenen Toxizität empfohlen.
4. Pharmakodynamik
4.1. Präklinische Pharmakodynamik
Venetoclax (ABT-199) bindet mit subnanomolarer Affinität an
BCL-2 (K i 444nM) in
biochemischen Kompetitionsassays gezeigt wurde.
Navitoclax, eine Vorläufersubstanz von Venetoclax, zeigte
potente Inhibition nicht nur von BCL-2, sondern auch von BCL-
XL, einem Protein, das für das Überleben von Thrombozyten
essenziell ist. Navitoclax zeigte daher in klinischen Studien
dosislimitierende Thrombozytopenien (Roberts et al. 2012). In
einem zellulären Testsystem in modifizierten FL5.12-Zellen, deren
Überleben entweder von BCL-2 oder BCL-XL abhängt, wurde
potente Zytotoxizität von Venetoclax für FL5.12-BCL-2-Zellen
(EC 50 =4nM), aber etwa 65-fach geringere für FL5.12-BCL-XL-
Zellen beobachtet (Souers et al. 2013). Diese Selektivität von
Venetoclax für die Induktion von BCL-2-abhängigem Zelltod
wurde auch in einer Reihe weiterer Zellen dokumentiert.
Schließlich bestätigten Ex-vivo-Untersuchungen an humanen
Thrombozyten und In-vivo-Studien an Hunden, dass Venetoclax
einen im Vergleich zu Navitoclax minimalen Effekt auf das
Überleben von Thrombozyten ausübt.
In modifizierten Zellen, denen die Effektorproteine BAX und
BAK fehlen, zeigte Venetoclax dagegen keine Wirkung, was einen
spezifischen Mechanismus der Zytotoxizität über die Aktivierung
der intrinsischen Apoptose in normalen Zellen nahelegt (Souers
et al. 2013). Die zytotoxische Wirkung von Venetoclax korrelierte
andererseits stark mit der Expression des BCL2-Proteins, wie für
eine Auswahl verschiedener Zelltypen gezeigt wurde.
Die Fähigkeit von Venetoclax, eine Regression hämatologischer
Tumore in vivo herbeizuführen, wurde in einer Reihe von
Xenograft-Modellen in immunkompromittierten Mäusen gezeigt
(Souers et al. 2013). Insbesondere zeigte Venetoclax auch
Wirksamkeit in Xenograft-Studien mit der Toledo-Zelllinie, einem
Modell von B-Zell-Lymphomen mit der t(14;18)-Translokation,
welche zur Überexpression von BCL-2 führt. In Studien
zur Kombination von Venetoclax mit Chemo- (Bendamustin)
oder Immuntherapie (Rituximab) in Maus-Tumormodellen
zeigte sich eine verbesserte Wirksamkeit verglichen mit den
jeweiligen Monotherapien.
Inkubation von CLL-Zellen, die aus dem peripheren Blut
oder Knochenmark von Patienten isoliert wurden, mit Venetoclax
ex vivo zeigte, dass der Inhibitor auch in diesen BCL-2 überexprimierenden
Zellen den Zelltod induzierte (EC 50 ca. 2–3nM;
Anderson et al. 2016; Souers et al. 2013). Dabei war die Wirksamkeit
von Venetoclax unabhängig vom Vorliegen von del(17p)
oder einer TP53-Mutation (Anderson et al. 2016).
In einer In-vitro-Studie an CLL-Zellen von Patienten wurde
gezeigt, dass diese Zellen durch Behandlung mit CD40-Liganden
(als Surrogat für die Interaktion mit aktivierten T-Zellen)
ihre Sensitivität gegenüber Venetoclax vollständig verloren
(EC 50 >10μM, Thijssen et al. 2015). Die Resistenz konnte jedoch
durch Behandlung der CLL-Zellen mit Anti-CD20-Antikörpern
während der CD40L-Stimulation verhindert werden. Diese
Studie lieferte die Grundlage für die klinische Kombination von
Venetoclax mit Rituximab (siehe 5.3.).
4.2. Klinische Pharmakodynamik
In einer ersten Phase-I-Studie wurde für zwei CLL-Patienten bereits
nach einmaliger Dosierung von Venetoclax (100 oder
200mg) binnen 24 Stunden eine Reduktion der Lymphozytose
um >95% beobachtet (Souers et al. 2013). In Proben aus der Phase-I-Studie
M12-175 (siehe unten) wurden bei einigen Patienten
apoptotische CLL-Zellen bereits sechs bis 24 Stunden nach
Dosen von 20 oder 50mg beobachtet (Anderson et al. 2016).
5. Wirksamkeit
5.1. Phase-I-Studien
5.1.1. Monotherapie
Eine multizentrische, offene Phase-I-Studie (M12-175;
NCT01328626) mit oralem Venetoclax in verschiedenen Dosierungen
wurde bei 56 Patienten mit refraktärer und rezidivierender
(r/r) CLL oder r/r kleinzelligen Lymphomen (small lymphocytic
lymphoma, SLL) durchgeführt (Roberts et al. 2016). Fast
90% der eingeschlossenen Patienten hatten eine schlechte Pro-
6 ArzneimittelPROFIL Venetoclax April 2019

gnose aufgrund klinischer oder genetischer Merkmale ihrer
Erkrankung (Resistenz gegen Fludarabin, 17p-Deletionen [17p-
CLL], del(11q), nicht-hypermutiertes IGHV-Gen sowie bulky
Adenopathie). Bei 71% der Patienten lagen zwei oder mehrere
ungünstige Faktoren vor.
Die Monotherapie mit Venetoclax zeigte Wirksamkeit in
allen Dosisgruppen, ein über alle Gruppen gemitteltes Gesamtansprechen
(ORR) von 77% und ein progressionsfreies
Überleben (PFS) von 25 Monaten. Auch bei Patienten mit
schlechter Prognose, darunter solche mit del(17p), lag das Ansprechen
bei 71–79%. Eine vollständige Remission (CR) wurde
bei 20% der Patienten erreicht. Klinisch relevante TLS traten bei
drei der 56 Patienten auf, wobei ein Patient verstarb.
In einer 60 Patienten umfassenden Expansionskohorte wurde
die Dosis von 20mg schrittweise über fünf Wochen bis zur
Zieldosis von 400mg gesteigert (Dose Ramp-up, siehe auch Abb.
5 in Kap. 7). Durch diese äußerst vorsichtige Initiierung der Therapie
traten keine weiteren Fälle von TLS auf. Dieses Dosierungsschema
wurde daher auch für die Phase-II-Studie übernommen
(siehe Kap. 5.2.). Andere in der Studie insgesamt beobachteten
Nebenwirkungen umfassten milde Diarrhoe (52%
der Patienten), Infektionen der oberen Atemwege (48%), Übelkeit
(47%) und Neutropenie vom Grad 3 bis 4 (41%).
5.1.2. Kombinationstherapie mit Rituximab
Eine Phase-Ib-Studie (NCT01682616; Seymour et al. 2017) untersuchte
die Kombination von Venetoclax mit Rituximab. Diese
Studie zeigte, dass ein substanzieller Anteil der Patienten auf die
Therapie ansprach (CR: 51%) und Negativität der minimalen
Resterkrankung (MRD) im Knochenmark erreichte (57%), bei
akzeptabler Verträglichkeit. Dieses Ergebnis bildete die Grundlage
für die Phase-III-Studie der Kombination (siehe 5.3.).
5.2. Phase-II-Studien
5.2.1. Studie M13-982
Eine einarmige, offene, multizentrische Phase-II-Studie (M13-
982; NCT01889186) wurde bei 107 Patienten mit refraktärer
und/oder rezidivierender del(17p)-CLL durchgeführt (Stilgenbauer
et al. 2016 und 2018; Fachinformation 2018). Eingeschlossen
wurden Patienten mit nachgewiesener del(17p)-Aberration
in mindestens sieben Prozent der Zellen im peripheren Blut
durch zentrale Analyse mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
(FISH). Außerdem waren mindestens eine Vortherapie, ein
guter Allgemeinzustand (ECOG ≤2) und adäquate Organfunktionen
gefordert. Die Ausschlusskriterien umfassten vorangegangene
allogene Stammzelltransplantation, Richter-Transformation,
nicht kontrollierbare Autoimmun-Zytopenien, weitere
Malignitäten sowie Infektionen.
Das Binet-Stadium zur Baseline wurde für 61% der Patienten
mit A–B angegeben, für 39% mit Stadium C. Über die Hälfte
der Patienten (53%) hatte „bulky disease“ mit einem oder mehreren
Lymphknoten ≥5cm, 72% wiesen TP53-Mutationen auf
und 81% hatten keine IGHV-Mutationen.
Die Dosis von Venetoclax wurde über vier bis fünf Wochen
in wöchentlichen Intervallen gesteigert (20, 50, 100, 200, 400mg),
und dann bei 400mg täglich bis zur Krankheitsprogression oder
dem Absetzen wegen inakzeptabler Toxizität beibehalten. Nach
einer medianen Behandlungsdauer von 12,1 Monaten wurde
eine von einer unabhängigen Bewertungskommission (IRC)
ermittelte ORR von 79% (95%-Konfidenzintervall 70,5–86,6)
ermittelt (siehe Tabelle 1). Somit erreichte die Studie ihren
primären Endpunkt.
CR oder komplette Remissionen mit unvollständiger Knochenmarkregeneration
(CRi) wurde gemäß IRC bei acht Prozent
der Patienten beobachtet. Partielle Remissionen (PR), d.h.,
Erfüllung der Kriterien für CR oder CRi, aber Reste von Lymphadenopathie,
wurden für 69% der Patienten berichtet und
noduläre partielle Remissionen (nPR) bei drei Prozent (Stilgenbauer
et al. 2016).
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren die Medianwerte
für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben
(OS) noch nicht erreicht. Das geschätzte Zwölf-
Monats-PFS betrug 72% (Fachinformation 2018).
Das Ansprechen der Patienten auf Venetoclax war unabhängig
vom Erfolg einer Vorbehandlung, vom Anteil der del(17p)-
CLL-Zellen oder anderen prognostischen Parametern. Die
Mehrzahl der mit Venetoclax behandelten Patienten erfuhr eine
Reduktion der absoluten Lymphozytenzahl, des Durchmessers
der Läsionen in betroffenen Lymphknoten und der Knochenmarkinfiltration.
Von 87 Patienten mit anfänglicher Lymphozytose
wurde nach Behandlung bei 85 eine mindestens 50%ige
Reduktion der absoluten Lymphozytenzahl nach einem medianen
Behandlungszeitraum von 0,3 Monaten erzielt (Stilgenbauer
et al. 2016).
Eine aktualisierte Auswertung der Prüfer mit einem erweiterten
Patientenkollektiv (n=158) fand eine ORR von 77%, aber
Monotherapie mit Venetoclax Tab. 1
Studie ORR (%) 1 CR/CRi (%) nPR (%) PR (%) MRD-Negativität PFS (Mo) 6 OS (Mo) 6
M13-982 (NCT01889186)
del(17p)-CLL
Primäranalyse 2
(Stilgenbauer et al. 2016)
Erweiterte Analyse 3
(Stilgenbauer et al. 2018)
M14-032 (NCT02141282)
nach Ibrutinib
(Jones et al. 2018)
nach Idelalisib
(Coutre et al. 2018)
79 8 3 69 12 Mo: 72% 12 Mo: 86,7%
77 20 72
Blut: 48/158 (27%)
Knochenmark: 20/158
65 4 9 4 3 4 52 4 Blut: 24/57 (42%)
24 Mo: 54% 24 Mo: 73%
24,7
12 Mo: 75%
12 Mo: 91%
67 5 6/3 5 0 5 58 5 Blut: 8/17 (40%) 12 Mo: 79% 12 Mo: 94%
1
Primärer Endpunkt: fett gedruckt; 2 n=107, nach IRC-Review; 3 n=158; 4 Gesamtkohorte (n=91), 5 Gesamtkohorte (n=36), 6 wenn nicht anders angegeben, wurde der
Medianwert im Beobachtungszeitraum nicht erreicht
CR/CRi=komplette Remissionen oder komplette Remissionen mit unvollständiger Knochenmarkregeneration; MRD=Minimal Residual Disease; nPR=noduläre partielle
Remission; ORR=Gesamtansprechrate; OS=medianes Gesamtüberleben; PFS=medianes progressionsfreies Überleben; PR=partielle Remission
ArzneimittelPROFIL Venetoclax April 2019 7

eine höhere CR+CRi-Rate von 18% (Fachinformation 2018).
Nach 24 Monaten betrug die Schätzung für das PFS und das OS
54% bzw. 73% (Stilgenbauer et al. 2018).
Bei einem Teil des erweiterten Patientenkollektivs (101/158)
erfolgte eine Untersuchung auf MRD mittels Durchflusszytometrie
(Sensitivität

auch mit Chemoimmuntherapie (p

Auch bezüglich CR+CRi (8,2 versus 3,6%, p=0,008) und ORR
(92,3% versus 72,3%) zeigte sich gemäß IRC ein Vorteil für Venetoclax-Rituximab
versus Bendamustin-Rituximab, auch wenn
bei diesen Parametern keine statistische Signifikanz erreicht
wurde.
Die Medianwerte für das OS wurden im Beobachtungszeitraum
nicht erreicht. Das 24-Monats-OS wird mit 91,9 versus
86,6% angegeben (HR 0,48; 95% CI 0,25–0,90).
Der MRD-Status im peripheren Blut (

Durch die Wahl einer niedrigen Initialdosierung von 20mg einmal
täglich in Woche 1 und einer schrittweisen wöchentlichen
Auftitrierung über 50, 100 und 200mg einmal täglich auf die Zieldosierung
von 400mg einmal täglich gemäß dem Schema in
Abb. 5 kann das Risiko für diese Therapiekomplikation vermieden
werden (Fachinformation 2018; Seymour et al. 2018 Supplementary
Appendix). Außerdem reduzieren entsprechende
Prophylaxemaßnahmen mit harnsäuresenkender Supportivtherapie
(z.B. Allopurinol) und oraler Hydrierung (1,5–2 Liter
täglich ≥48 Stunden vor Beginn bis ≥24 Stunden nach der Dosierung)
und entsprechende Laborkontrollen das TLS-Risiko; diese
Aufmerksamkeit ist für jeden wöchentlichen Aufdosierungsschritt
nötig. Bei hohem TLS-Risiko ist zusätzlich eine IV-
Hydrierung empfohlen.
Das Risiko für das TLS kann gemäß Seymour et al. 2018 wie
folgt eingeschätzt werden:
• niedriges Risiko, wenn alle messbaren Lymphknoten gemäß
radiologischer Beurteilung einen Durchmesser von höchstens
5cm haben und die absolute Lymphozytenzahl weniger als
25×10 9 /l.
• hohes Risiko bei Durchmesser irgendeines Lymphknotens von
>10cm oder sowohl Lymphozytenzahl >25×10 9 /l und gleichzeitig
Durchmesser eines Lymphknotens von mindestens 5cm.
Die empfohlene Enddosis von Venetoclax in Kombination
mit Rituximab beträgt 400mg einmal täglich. Dabei erfolgt die
Anwendung von Rituximab, nachdem der Patient das Aufdosierungsschema
und die empfohlene Tagesdosis von 400mg Venetoclax
über sieben Tage erhalten hat. Venetoclax ist ab Tag 1 des
ersten Zyklus der Rituximab-Gabe über 24 Monate einzunehmen
(Fachinformation 2018).
Dosisanpassungen können bei Auftreten eines TLS notwendig
werden (Fachinformation 2018). Die gleichzeitige Anwendung
von Venetoclax mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren
und mit Inhibitoren von P-gp oder BCRP erhöht die Venetoclax-Exposition
und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und
während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten
erhöhen, sodass Dosisanpassungen notwendig werden. Weiters
sind Dosisanpassungen bzw. das zeitweise Absetzen von Venetoclax
bei Auftreten anderer Toxizitäten wie z.B. Neutropenie,
Infektionen und Fieber vorzusehen. Detaillierte Empfehlungen
für die Dosisanpassungen bzw. das Aussetzen der Dosierung im
Falle schwerwiegender Nebenwirkungen werden in der Fachinformation
2018 gegeben.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine
intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich, um das
TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase
von Venetoclax zu senken (Fachinformation 2018).
Kontraindikationen. Wegen des erhöhten TLS-Risikos ist die
gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn
und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert.
Bei stabiler Tagesdosierung von
Venetoclax nach Abschluss der Aufdosierungsphase
sind bei gleichzeitiger Gabe von
starken bzw. mittelstarken CYP3A-Inhibitoren
Dosisreduktionen von Venetoclax um 50
bzw. 75% vorgesehen (Fachinformation
2018). Die Patienten sollten engmaschiger
auf Anzeichen von Toxizitäten hin überwacht
werden. Weitere Dosisanpassungen
20mg
können erforderlich sein. Zwei bis drei Tage
nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder
dieselbe Dosis von Venetoclax wie vor Beginn der Behandlung
mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden.
Die gleichzeitige Gabe von starken oder mittelstarken
CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Johanniskraut-
Zubereitungen (CYP3A-Induktor) sind während der Behandlung
mit Venetoclax kontraindiziert, da die Wirksamkeit herabgesetzt
sein kann.
Die gleichzeitige Gabe von P-gp- und BCRP-Inhibitoren
sollte bei Therapiebeginn und während der Aufdosierungsphase
vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor angewendet
werden müssen, sollten die Patienten engmaschig auf
Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden.
8. Zulassungsstatus
In der EU wurde Venetoclax am 16.11.2017 als Monotherapie zur
Behandlung einer CLL bei Erwachsenen zugelassen, die eine
17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine
Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs
nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten. Es
wurde auch für die Monotherapie einer CLL bei Erwachsenen
ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation zugelassen,
bei der sowohl unter einer Chemo-Immuntherapie als
auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein
Therapieversagen auftrat (Fachinformation 2018).
Venetoclax wurde in der EU am 29.10.2018 auch für die Anwendung
in Kombination mit Rituximab zur Behandlung erwachsener
Patienten mit CLL, die mindestens eine vorherige
Therapie erhalten haben, zugelassen.
9. Bewertung und Aussichten
Die Erstlinien-Therapie der CLL bei Abwesenheit von del(17p)
oder TP53-Mutation fußt auf der Chemo-Immuntherapie (Onkopedia
Leitlinie CLL, 2017); mit Venetoclax-Monotherapie steht
hier eine Option zur Verfügung, die nach Versagen von Chemo-
Immuntherapie und BCR-Inhibitoren eingesetzt werden kann.
Bei einer CLL mit Vorliegen der 17p- und TP53-Defekte ist Ibrutinib
empfohlen (Onkopedia Leitlinie CLL, 2017); hier kann Venetoclax
als Monotherapie für jene Patienten eingesetzt werden,
die für eine Behandlung mit einem BCR-Inhibitor nicht geeignet
sind oder bereits ein Therapieversagen zeigten. Venetoclax eignet
sich für diesen Einsatz in der Zweitlinie besonders, weil sich
der Wirkmechanismus dieses BCL-2-Inhibitors grundsätzlich
von dem der bisherigen Therapieoptionen unterscheidet.
Die Überexpression von BCL-2 ist ein wichtiges und ursächliches
pathogenes Merkmal der CLL und die daraus resultierende
Unterdrückung der Apoptose wird von Venetoclax direkt
aufgehoben. In diesem Punkt unterscheidet sich Venetoclax von
den BCR-Inhibitoren, die zwar die CLL-Zellproliferation hemmen,
aber bei den Tumorzellen keinen direkten Zelltod auslösen
können.
Einen weiteren Fortschritt bietet die Therapie mit Venetoclax
in Kombination mit Rituximab (Seymour et al. 2018, Kater
et al. 2019). Hier profitierte die große Mehrzahl der Patienten:
Aufdosierungsschema für Venetoclax Abb. 5
Venetoclax einmal täglich
50mg
100mg
200mg
400mg
Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5 und danach
Quelle: Fachinformation 2018
ArzneimittelPROFIL Venetoclax April 2019 11

Das progressionsfreie Überleben betrug am Ende der 24-monatigen
Behandlung 84,9%. Nach 36 Monaten, also zwölf Monate
nach dem Absetzen, betrug das PFS 71,4%. Dieser PFS-Vorteil
ist unabhängig vom del(17p)/TP53-Status der Patienten. Die
Venetoclax-Rituximab-Kombination zeigte einen klaren Vorteil
gegenüber Bendamustin-Rituximab. Besonders hervorzuheben
ist hier die Elimination von minimaler Resterkrankung im
peripheren Blut der Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt
während der Studie, die bei 83,5% der Patienten in der Venetoclax-Rituximab-Gruppe
erreicht wurde. Im Anschluss an diesen
Befund stellt sich die Frage nach der Dauerhaftigkeit der
MRD-Elimination nach dem Absetzen des Inhibitors nach zwei
Therapiejahren. In der aktuellen 36-Monats-Auswertung der
MURANO-Studie (Kater et al. 2019) bleibt beim Großteil der
Patienten die MRD-Negativität erhalten, was sich in einer
Landmark-Analyse auch in einem verbesserten PFS für diese
Gruppe widerspiegelt.
Ein grundlegendes Problem in der Behandlung der CLL ist
die Entstehung von Therapieresistenz. Wie In-vitro-Studien
zeigten (Thijssen et al. 2015), könnte solch eine Resistenz auch
bei Venetoclax als Folge der Wechselwirkung der CLL-Zellen mit
der Tumorumgebung auftreten. Jedoch wurde auch gezeigt,
dass eine Behandlung der Zellen mit Anti-CD20-Antikörpern
die Resistenzbildung in vitro verhindert. Daher ist die klinische
Kombination von Venetoclax mit Rituximab ein logischer
Schritt, um eine mögliche Resistenzbildung zu limitieren und
dadurch anhaltende klinische Remissionen zu erzielen.
Die Verträglichkeit von Therapien der CLL ist eine wesentliche
Forderung, auch angesichts der häufigen Komorbiditäten
der meist älteren Patienten. Insgesamt ist Venetoclax Monotherapie
und die Kombinationstherapie mit Rituximab gut
verträglich. (Fachinformation 2018). Das rasche Einsetzen der
Wirkung von Venetoclax bedingt ein anfängliches Risiko für
das TLS, welches aber durch langsame Steigerung der Dosis
über fünf Wochen und prophylaktische und überwachende
Maßnahmen kontrolliert werden kann. So wurde das Auftreten
von TLS in der MURANO-Studie nur noch bei drei Prozent der
Patienten berichtet (Seymour et al. 2018). Auch febrile Neutropenien,
die allerdings in der Kombination Venetoclax-Rituximab
deutlich seltener als unter Bendamustin-Kombinationstherapie
auftraten, bedürfen einer besonderen Aufmerksamkeit
und können durch Dosisanpassungen bzw. Absetzen
von Venetoclax und den Einsatz von G-CSF kontrolliert werden
(Davids et al. 2018).
Die Autoren
Priv.-Doz. Dr. Alexander Egle
Universitätsklinik für Innere Medizin III
Uniklinikum Salzburg
Müllner Hauptstraße 48, 5020 Salzburg
E-Mail: a.egle@salk.at
Assoc.-Prof. Priv.-Doz. DDr. Philipp Staber
Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien
E-Mail: philipp.staber@meduniwien.ac.at
12 ArzneimittelPROFIL Venetoclax April 2019

10. Abkürzungen
BCR B-Zell-Rezeptor
BCRP Breast Cancer Resistance Protein
CLL Chronische Lymphatische Leukämie
CR Komplette Remission
CRi CR mit unvollständiger
Knochenmarkregeneration
del(17p) Chromosom-17p-Deletion
G-CSF granulocyte colony stimulating factor
HR Hazard Ratio
IRC unabhängige Bewertungskomission
Mo Monate
MRD Minimale Resterkrankung
nPR Nodale partielle Remission
ORR Gesamtansprechrate
OS Medianes Gesamtüberleben
PFS Medianes progressionsfreies Überleben
P-gp P-Glykoprotein
PR Partielle Remission
r/r refraktär und rezidivierend
SLL kleinzelliges Lymphom
(small lymphocytic lymphoma)
TLS Tumorlysesyndrom
ArzneimittelPROFIL Venetoclax April 2019 13

11. Literatur
In der Online-Version sind die Links zur PubMed-Datenbank, zu Kongressabstracts
sowie zum Studienregister verfügbar: www.arzneimittelprofil.at
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Thijssen R, Slinger E, Weller K, et al.: Resistance to ABT-199 induced by
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14 ArzneimittelPROFIL Venetoclax April 2019

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.
Venclyxto 10 mg Filmtabletten, Venclyxto 50 mg Filmtabletten, Venclyxto 100 mg Filmtabletten. ZUSAMMEN-
SETZUNG: Venclyxto 10 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 10 mg Venetoclax. Venclyxto 50 mg Filmtabletten:
Jede Filmtablette enthält 50 mg Venetoclax. Venclyxto 100 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 100
mg Venetoclax. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. ANWENDUNGSGEBIETE:
Venclyxto in Kombination mit Rituximab wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer
lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben. Venclyxto wird als Monotherapie
angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, die eine 17p Deletion oder TP53-Mutation
aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind
oder ein Therapieversagen zeigten, oder die keine 17p Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und bei denen
sowohl unter einer Chemoimmuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen
auftrat. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt
6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und
während der Aufdosierungsphase (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Gleichzeitige Anwendung von Zubereitungen,
die Johanniskraut enthalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). SONSTIGE BESTANDTEILE: Tablettenkern: Copovidon
(K-Wert 28), Hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Polysorbat 80 (E433), Natriumstearylfumarat, Calciumhydrogenphosphat
(E341 (ii)). Filmüberzug Venclyxto 10 mg Filmtabletten und Venclyxto 100 mg Filmtabletten: Eisen(III)-
hydroxid-oxid x H 2 O (E172), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b).
Filmüberzug Venclyxto 50 mg Filmtabletten: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(II,III)-
oxid (E172), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b). NAME UND AN-
SCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstraße, 67061
Ludwigshafen, Deutschland. VERTRETUNG DES ZULASSUNGSINHABERS IN ÖSTERREICH: AbbVie GmbH, 1230
Wien. VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig. PHARMAKOTHERA-
PEUTISCHE GRUPPE: sonstige Antineoplastika, ATC-Code: L01XX52. STAND DER INFORMATION: 11/2018.
Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen
mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit,
Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

ArzneimittelPROFIL Venetoclax, April 2019