Niedermolekulare Heparine - pharmaSuisse

PHARMAZIE UND MEDIZIN 

PHARMACIE ET MÉDECINE 

Pharmakologie – Klinik – Anwendungshinweise 

Niedermolekulare 

Heparine 

Thomas Bombeli Niedermolekulare Heparine (NMH) 

haben die Prophylaxe und Therapie 

von Thromboembolien einfacher 

und sicherer gemacht. Da 

NMH nicht mehr standardmässig 

monitorisiert werden müssen und 

bequem mit Fertigspritzen subkutan 

appliziert werden können, 

werden die NMH für die Prophylaxe 

und Therapie der meisten 

venösen Thromboembolien ambulant 

therapiert. Der folgende Artikel 

informiert kurz über die 

Pharmakologie der NMH und diskutiert 

ausführlich die praktische 

Anwendung und Fragen, die sich 

oft in der Apotheke stellen, z. B. 

Präparatewechsel, Injektionstechnik, 

Monitoring. 

Abbildung 1: 

Gerinnungskaskade 

Voraussetzung für das Verständnis der 

Eigenschaften, welche die NMH für den 

ambulanten Einsatz geeignet machen, ist 

die Kenntnis der physiologischen 

Vorgänge bei der Blutgerinnung. Das 

Blutgerinnungssystem ist in Abbildung 1 

dargestellt. Am Prozess der Blutgerinnung 

sind verschiedene Faktoren beteiligt. 

Sie werden in einer Kaskade 

aktiviert, an deren Ende Fibrin gebildet 

wird. Eine Reihe von Inhibitoren kontrolliert 

den Gerinnungsprozess. Als 

wichtigster Inhibitor gilt das Antithrombin. 

Antithrombin hemmt durch 

Komplexbildung mit den Faktoren IIa 

(Thrombin) IXa, Xa, XIa, XIIa deren 

Aktivität und damit die Bildung von 

Fibrin. Die hemmende Wirkung von 

Antithrombin wird verstärkt durch 

Heparin. Es ist ein körpereigenes polyanionisches 

Polysaccharid mit einem 

Molekulargewicht von 6000 bis 30000 

Dalton, das Carboxylgruppen und 

Sulfatreste enthält. 

In-vivo wird die Gerinnung über den Tissue-Factor/FVII-Komplex initiiert, welcher dann den 

FX zu FXa aktiviert (Initiierungsphase). FXa seinerseits aktiviert mit Hilfe des FV (Cofaktor) 

den FII (Prothrombin) zum FIIa (Thrombin). Thrombin aktiviert gleichzeitig Fibrinogen 

und FXIII, welche zusammen dann unlösliches Fibrin bilden. 

Als zentrales Gerinnungsenzym aktiviert Thrombin in einem positiven Feedback-Loop auch 

den FXI, welcher über die Aktivierung von FIX zu FIXa das intrinsische System initiiert. FIXa 

aktiviert dann mittels FVIII (Cofaktor) noch mehr FX zu FXa (Propagationsphase). 

Journal suisse de pharmacie, 19/2004 

Wirkungsmechanismus 

Niedermolekulare Heparine (NMH) 

entstehen durch begrenzten Abbau des 

Heparins. Wie Heparin hemmen sie als 

Komplex mit Antithrombin die Aktivität 

von Faktor Xa. Dazu ist mindestens die 

«high affinity» Sequenz des Heparins mit 

fünf Saccharid-Molekülen erforderlich. 

Für die Hemmung des Faktors IIa 

(Thrombin) durch NMH ist eine 

Kettenlänge von mindestens 16 bis 20 

Saccharideinheiten notwendig. Die 

Hemmung von Faktor IIa ist umso 

grösser je länger die Polysaccharidkette 

und umso kleiner je kürzer die Kette ist. 

So hat jedes NMH aufgrund der 

leicht unterschiedlichen Kettenlängen ein 

etwas unterschiedliches Potenzial 

bezüglich Hemmung von FXa und FIIa. 

Je weniger der Faktor IIa gehemmt wird, 

desto weniger werden die Gerinnungstests 

wie die aPTT beeinflusst. Um 

den Einfluss jedes NMH auf die Ge-

Tinzaparin 

(Innohep ® ) 

Certoparin 

(Sandoparin ® ) 

Dalteparin 

(Fragmin ® ) 

Nadroparin 

(Fraxiparin ® ) 

Enoxaparin 

(Clexane ® ) 

Fondaparinux 

(Arixtra ® ) 



Degradationsmethode 

(Degradation von UFH) 

Mittleres MG 

(kDa) 

Tabelle 1: rinnungstests abzuschätzen dient das 

Herstellungs- Verhältnis der Hemmung von FXa und 

verfahren und FIIa, die sogenannte FXa/FIIa Ratio. 

spezifische anti- Die Ratio ist umso grösser je kürzer 

koagulatorische die Polysaccharidkette, dh. je kleiner 

Aktivität das Molekulargewicht des NMH ist 

(vgl. Tabelle 1). Und – je grösser die 

Ratio, desto weniger werden die Gerinnungstests 

beeinflusst. NMH mit sehr 

kleiner FXa/FIIa Ratio (z. B. Dalteparin) 

können in höheren Dosen 

heparinabhängige Gerinnungstests wie 

die aPTT verlängern. 

Dass die NMH eine etwas geringere 

Blutungsneigung haben als Heparin, ist 

also dadurch bedingt, dass sie das FIIa 

(Thrombin) weniger hemmen, was – so 

glaubt man – die Aktivierbarkeit der 

Thrombozyten besser aufrecht erhält. 

Struktur 

Vgl. Tabelle 1 

Die NMH-Handelspräparate unterscheiden 

sich im Herstellungsverfahren, 

im Sulfatisierungsgrad und im Molekulargewicht 

und infolgedessen in ihrer Anti- 

FIIa und Anti-FXa-Aktivität pro Gewicht. 

Die Dosierung wird als Anzahl 

Einheiten (U.I.) anti-Xa/mg angegeben. 

Während alle bisherigen NMH ausschliesslich 

tierischen Ursprungs waren 

(meist Schweinedarm), ist nun mit dem 

Fondaparinux (Arixtra ® ) das erste rein 

synthetische NMH auf den Markt 

gekommen. Obwohl die Herstellerfirma 

von Fondaparinux wahrscheinlich aus 

Marketing-Überlegungen den Namen 

«Heparin» tunlichst vermeidet und nur 

von einem selektiven FXa-Hemmer 

spricht, ist Fondaparinux jedoch sowohl 

strukturell als auch funktionell ein 

Heparin. Es besteht aus 5 sulfatierten 

Saccharid-Einheiten. Bedingt durch 

diese nun kürzest mögliche Struktur hat 

Fondaparinux eine ausschliessliche Anti- 

FXa- und keine Anti-FIIa-Aktivitiät. 

713 

Anti-FXa 

(IU/mg) 

Anti-FXa/Anti- 

FIIa-Ratio 

Heparinylase, â-Elimination 5,6–7,5 70–120 1,5–2,5 

Hydrolyse mit Isoamylnitrit 4,2–6,2 80–120 1,5–2,5 

Hydrolyse mit HNO2 5,6–6,4 110–120 1,9–3,2 

Hydrolyse mit HNO2 und 

Fraktionierung 

Benzylierung und alkalische 

â-Elimination 

3,6–5,0 

3,5–5,5 

95–135 

95–125 

2,5–4,0 

3,3–5,3 

synthetische Herstellung 1,73 ca. 650 nur Anti-FXa-Aktivität 

Injektion 1mal oder 2mal 

täglich? 

Trotz unterschiedlicher Strukturmerkmale 

besitzen die verschiedenen NMH- 

Präparate nur relativ geringe, klinisch 

fassbare pharmakokinetische Unter- 

schiede. Die Eliminationshalbwertszeit 

beträgt für Fondaparinux 13 bis 21 

Stunden, für alle anderen NMH 3 bis 5 

Stunden. Bei allen Präparaten ist im Blut 

eine messbaren Anti-FXa-Aktivität von 

ca.18 bis maximal 24 Stunden vorhanden. 

Obwohl die zweimal tägliche 

Applikation zu einem ausgeglicheneren 

Anti-FXa-Spiegel führt (konstanter 

Through-Level) als die einmalige Injektion, 

führt dieses Schema nicht zu 

einer verbesserten Wirksamkeit, wie 

vergleichende Studien gezeigt haben. 

Dies bedeutet, dass zumindest in der 

prophylaktischen Anwendung alle 

NMH-Präparate nur 1 x täglich verabreicht 

werden müssen. 

Für die Therapie von Thromboembolien 

sind zur Zeit drei NMH zugelassen. 

Die Hersteller von Dalteparin 

(Fragmin ® ) und Nadroparin (Fraxiforte 

® ) empfehlen, die ganze Tagesdosis 

mit einer Injektion zu verabreichen. Der 

Hersteller von Enoxaparin (Clexane ® ) 

hingegen empfiehlt nach wie vor, die 

Tagesdosis von 200 IE/kg auf 

2 ×100 IE/kg aufzuteilen. Bei allen drei 

Präparaten gibt es erfolgreiche Studien 

mit sowohl einmal als auch zweimal 

täglicher Anwendung, so dass es im 

klinischen Alltag von nicht allzu grossem 

Belang ist, ob die Tagesdosis in 

einer oder zwei Injektionen verabreicht 

wird. Obwohl für therapeutische Anwendungen 

in der Schweiz noch nicht 

zugelassen, wurde das Certoparin 

(Sandoparin ® ) in den bisherigen Studien 

meist auf zwei Dosen verteilt, während 

das Fondaparinux (Arixtra ® ) aufgrund 

der langen Halbwertszeit nur einmal 

täglich verabreicht wurde. 

Schweizer Apothekerzeitung, 19/2004 

Bei Niereninsuffizienz wurde klar 

gezeigt, dass bei einer stärkeren Niereninsuffizienz 

(GFR

Venöse Thromboembolien 

Prophylaxe 

– Allg.Chirurgie, Orthopädie 

– Traumatologie, Innere Medizin 

– Schwangerschaft 

Therapie 

– Venenthrombose, Lungenembolie 

– Sinusvenenthrombose 

Arterielle Thromboembolien* 

Gefässchirurgie 

Angioplastie / Stenting 

Herzinfarkt 

Instabile Angina pectoris 

Vorhofflimmern 

akuter Schlaganfall 

* meist stationär eingesetzt 

Tabelle 2: 

In Studien geprüfte 

Indikationen 

(nicht identisch 

mit zugelassenen 

Indikationen) 

Tabelle 3: 

Dosierungsempfehlungen 

in 

der Prophylaxe 

und Therapie von 

venösen Thromboembolien 

(Tagesdosen) 



Dalteparin 

Fragmin ® 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

gewiss einfacher, da nicht gerechnet 

werden muss und nur zwei Dosierungen 

in Frage kommen. Beim Certoparin 

(Sandoparin ® ) und Fondaparinux 

(Arixtra ® ) ist es noch einfacher, da diese 

Präparate weder gewichts- noch risikoadaptiert 

verabreicht werden können. 

Prinzipiell sollte die Standarddosierung 

nur in Ausnahmefällen abgeändert 

werden, z. B. eine Dosisreduktion bei 

Patienten mit Niereninsuffizienz, sehr 

alten Patienten und Patienten mit einer 

bekannten Blutungsneigung. Dosiserhöhungen 

können notwendig werden 

bei schwangeren Patientinnen im letzten 

Trimenon (erhöhtes Plasmavolumen), 

bei Patienten mit einem extrem hohen 

BMI, wenn mit der Standarddosis keine 

genügende Anti-FXa-Aktivität erreicht 

wird. Persönlich gebe ich ab einem BMI 

>35 eine höhere Dosis Enoxaparin 

(Clexane ® ) oder Dalteparin (Fragmin ® ); 

zum Beispiel 7500 IE Dalteparin 

anstelle von 5000 IE bei Patienten mit 

hohem Thromboserisiko. 

Dalteparin 

Fragmin ® 

Prophylaxe Risikoadaptiert: 

2500 IU s.c. 

(niedriges Rsiko) 

5000 IU s.c. 

(hohes Risiko) 

Enoxaparin 

Clexane ® 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

Nadroparin 

Fraxiparin ® 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

– 

Ja 

Ja 

Ja 

– 

Ja 

Austauschbarkeit 

Obwohl sich viele renommierte Experten 

immer wieder der Frage der Austauschbarkeit 

annehmen, scheint sie, 

und dies vor allem aufgrund fehlender 

direkt-vergleichender Studien, kaum 

lösbar zu sein. Bei Augenmerk auf die 

Pharmakokinetik, Pharmakodynamik 

und antikoagulatorische Funktion gibt 

es, wie oben beschrieben, sehr wohl 

signifikante Unterschiede zwischen den 

einzelnen Präparaten. Vergleicht man 

aber die klinische, antithrombotische 

Wirkung (was nicht das gleiche ist wie 

der antikoagulatorische Effekt!), dann 

sind die verschiedenen NMH einander 

sehr ähnlich und Unterschiede kaum 

auszumachen. Mit anderen Worten: 

wenn man einen Patienten mit einem 

hohen Thromboserisiko von 5000 IE/d 

Dalteparin (Fragmin ® ) auf Enoxaparin 

(Clexane ® ) umstellen muss, so ist es in 

Notfallsituationen vertretbar, diesem 

Patienten eine antithrombotisch äquivalente 

Dosis zu verabreichen, nämlich 

4000 IE/d Enoxparin. Wegen den oben 

erwähnten pharmakokinetischen Unterschieden 

sollte aber eine mit einem bestimmten 

Präparat begonnene Therapie 

Enoxaparin 

Clexane ® 

Risikoadaptiert: 

2000 IU s.c. 

(niedriges Risiko) 

4000 IU s.c. 

(hohes Risiko) 

Nadroparin 

Fraxiparin ® 

Gewichtsadaptiert: 

< 70 kg: 0,4 ml 

(3800 IU) s.c. 

> 70 kg: 0,6 ml 

(5700 IU) s.c. 

Therapie Fraxiforte ® 

Gewichtsadaptiert 

( 1 Dosis pro Tag 

empfohlen): 

1 ×200 IU/kg s.c. 


(2 Dosen pro Tag 

empfohlen): 

2 ×100 IU/kg s.c. 



( 1 Dosis pro Tag 

empfohlen): 

50–70 kg: 0,6 ml 

(11 400 IU) s.c. 

70–90 kg: 0,8 ml 

(15200 IU) s.c. 

> 90 kg: 1,0 ml 

(19000 IU) s.c. 

Certoparin 

Sandoparin ® 

Ja 

Ja 

Ja 

Ja 

– 

– 

– 

– 

– 

– 

Fondaparinux 

Arixtra ® 

Ja 

Ja 

– 

Ja 

– 

– 

in Evaluation 

in Evaluation 

– 

– 

wirklich nur in Notfallsituationen und 

nach Rücksprache mit dem behandelnden 

Arzt mit einem anderen Präparat 

fortgesetzt werden. 

Therapeutische Anwendung 

im ambulanten Bereich 

Im ambulanten Bereich werden NMH 

ausschliesslich zur Therapie von tiefen 

Venenthrombosen und leichten (das 

heisst nicht zentralen oder hämodynamisch 

wirksamen) Lungenembolien 

angewendet (vgl. Tabelle 2). Die Standarddosis 

für die Therapie von venösen 

Thromboembolien beträgt 200 IE/kg/ 

Tag, entweder als Einmaldosis oder 

auch verteilt über 2 Tagesdosen im Abstand 

von 12 Stunden (vgl. Tabelle 3). 

Die Dauer der NMH-Therapie nach 

einer Thromboembolie richtet sich 

primär nach der Zeit, wie lange es dauert 

bis der INR unter der gleichzeitig 

initierten oralen Antikoagulation im 

therapeutischen Bereich ist. Weniger als 

6 bis 7 Tage sollte die NMH-Therapie 

aber in keinem Fall sein, da es auch bei 

grosser Coumarin-Loadingdose immer 

mehrere Tage dauert, bis der Faktor II, 

welcher entscheidend ist für 

Certoparin 

Sandoparin ® 

Unabhängig von 

Gewicht & Risiko: 

3000 IU s.c. 

Fondaparinux 

Arixtra ® 

Unabhängig von 

Gewicht & Risiko: 

2,5 mg s.c.



Hämostasediagnostik 

Thromboplastinzeit = Quicktest 

Mass für die Aktivität von Fibrinogen und Faktor II, V, VII, und X 

Verwendung: Überwachung der Therapie mit oralen Antikoagulantien. 

Messgrösse: Zeit in Sekunden bis zur Bildung eines Fibringerinnsels 

Messung: Gerinnungszeit nach Inkubation von Zitratplasma mit Gewebethromboplastin 

(Tissue Factor, Kalziuim und Phospholipide) 

Angabe: 

1. Quickwert =Thromboplastinzeit (TPZ) = Prothrombinzeit (PT): 

Gerinnungszeit in % eines Referenz-Normalplasmas 

2. International Normalized Ratio (INR): Quotient Gerinnungszeit 

Patientenplasma zu Gerinnungszeit Referenz-Normalplasma. Diese 

Ratio wird mit einem Korrekturfaktor (ISI = International Sensitiviy 

Index) multipliziert, welcher die Unterschiede von verschiedenen 

Reagenzien korrigiert, so dass sich INR-Werte verschiedener Labors 

vergleichen lassen. 

Normalbereich: Quick 70–120%, INR 1,0–1,1 

Therapeutischer Bereich: Quick: 20–30%, INR 2–3 

Aktivierte partielle Thrombinzeit = aPTT 

Mass für die Aktivität von Fibrinogen und Faktor II, V, VIII, IX, X, XI und 

XII 

Verwendung: Überwachung der Heparintherapie und Suchtest für 

Faktorenmangel 

Messgrösse: Zeit in Sekunden bis zur Bildung eines Fibringerinnsels 

Messung: Gerinnungszeit nach Inkubation von Zitratplasma mit Phospholipid, 

Kalzium und einem Oberflächenaktivator (z. B. Ellagsäure, 

Kaolin) 

Angabe: Sekunden 

Normalbereich: 28–40 Sekunden (je nach Reagens) 

Therapeutischer Bereich: bei Heparinisierung: 1,5–2,5facher Ausgangswert 

eine effektive Antikoagulation, im therapeutischen 

Bereich ist. Bevor NMH 

sistiert werden können, muss der INR 

für mindestens 48 Stunden im therapeutischen 

Bereich liegen. 

Injektionstechnik 

Da NMH nicht mehr standardmässig 

monitorisiert werden müssen und bequem 

mit Fertigspritzen subkutan appliziert 

werden können, müssen die 

Patienten nun grossenteils sich selbst die 

Injektionen machen. Eine exakte Anleitung 

zur korrekten subkutanen Injektionstechnik 

ist daher entscheidend. Mir 

ist persönlich ein Fall bekannt, wo es 

durch eine völlig falsche und vom Hausarzt 

nicht kontrollierte Injektionstechnik 

bei einer schwangeren Patientin zu einer 

massiven Embolisierung kam, wodurch 

das Kind starb und die Patientin nur 

knapp überlebte. Auf folgende Punkte 

sollte bei der Subkutaninjektion geachtet 

werden: 

– Zusammenpressen einer genügend 

dicken Hautfalte (genügend subku- 

tanes Gewebe) 

– Einführen der ganzen Nadel mit einem 

90 ° -Winkel 

– Kein Loslassen der Hautfalte 

– Langsame Injektion 


– Nadel nicht abrupt herausziehen 

(sonst kann die Flüssigkeit wieder 

austreten) 

– Leichter Druck mit einem Tupfer auf 

Injektionsstelle (nicht massieren) 

Trotz der Möglichkeit der einmaligen 

Injektion verordne ich bei Patienten mit 

wenig oder gar keiner Erfahrung in der 

Selbstinjektionstechnik meist die zweimalige 

Injektion, da das Injektionsvolumen 

(z.B. bei Fragmin ® ) nur halb so 

gross ist und damit häufige Injektionsfehler 

wie das Wiederaustreten der 

Flüssigkeit beim Nadelrückzug sich 

weniger stark auswirken. Wird nur eine 

einmal tägliche Injektion verabreicht, 

wird diese in der Regel abends gegeben, 

doch ist dies nicht obligat. 

Lokale Hautreaktionen 

Lokale Hämatome und Indurationen 

sind sehr häufig und kein Grund, NMH 

abzusetzen. Bilden sich jedoch um die 

Injektionsstellen grossflächige Rötungen 

mit gegebenenfalls Papeln oder Pusteln, 

ist dies ein Zeichen einer allergischen 

Reaktion. Bilden sich gar kleine Hautnekrosen 

spricht dies für eine Heparininduzierte 

Thrombozytopenie vom Typ 

II (HIT II). In diesen Fällen muss das 

NMH rasch abgesetzt werden, und der 

Patient muss allergologisch und/oder 

bezüglich einer HIT II abgeklärt 

werden. 

Schwangerschaft 

Obschon gewisse Hersteller von NMH 

(z. B. Clexane ® ) den Einsatz von NMH 

in der Schwangerschaft immer noch als 

Kontraindikation angeben, werden 

NMH seit gewiss bald 10 Jahren routinemässig 

in allen Phasen der Schwangerschaft 

sowohl in der Prophylaxe als 

auch in der Therapie erfolgreich eingesetzt. 

In einer eigenen Studie mit mehr 

als 300 Schwangeren sahen wir unter 

NMH keine einzige schwere Komplikation. 

Klinische Erfahrungen mit 

Fondaparinux in der Schwangerschaft 

bestehen noch nicht. In-vitro-Studien 

haben aber gezeigt, dass Fondaparinux 

nicht oder nur minim plazentar transferiert 

wird, so dass eine klinische Anwendung 

möglich zu sein scheint. 

Monitoring 

Wie bereits erwähnt, liegt der grosse 

Vorteil der NMH darin, dass sie im Gegensatz 

zum UFH nicht mit Laborkon- 

trollen monitorisiert werden müssen, 

selbst wenn sie therapeutisch angewendet 

werden. Bei folgenden Situationen 

kann ein Monitoring aber trotzdem 

einmal notwendig werden: sehr tiefes 

oder sehr hohes Körpergewicht (ab 

wann ist nicht definiert; Faustregel: 100 kg), Niereninsuffizienz und 

Auftreten von Blutungen oder Re- 

Thrombosierungen. Muss ein Monitoring 

durchgeführt werden, muss dies 

immer mit dem Anti-FXa-Test geschehen. 

Die aPTT oder Thrombinzeit sind 

dafür viel zu wenig empfindlich. 

Wichtig hingegen ist die Bestimmung 

der Thrombozytenzahl ca. 4 bis 7 Tage 

nach Beginn einer NMH-Therapie, um 

eine allfällige Heparin-induzierte 

Thrombozytopenie vom Typ II (HIT 

II) nicht zu verpassen. Zwar tritt eine 

HIT II unter NMH extrem selten auf 

(wahrscheinlich



Dieser Artikel wurde im Auftrag der 

AKA geschrieben von: 

PD Dr. med. Th. Bombeli, 

FMH Innere Medizin und Hämatologie 

Leiter Gerinnungslabor, 

Abt. Hämatologie 

Universitätsspital, Zürich 

Für die AKA redaktionell bearbeitet von 

Marianne Beutler 

Korrespondenzadresse 

Arzneimittelkommission der 

Schweizer Apotheker AKA 

Postfach 5247 

3001 Bern 

Tel. 01 994 75 63 Fax 

01 994 75 64 $ 

E-Mail: mail@aka.ch 

Weiterführende Literatur 

[ 1] Bombeli T. Management von Thrombosen 

und Blutungen. Ein klinisches Vademecum. 

2002. Hans Huber Verlag, Bern. 

[2 ] Sarret M, Kher A, Toulemonde F. Low molecular 

weight heparin therapy. Am evaluation 

of clinical trials evidence. 1999. Publisher: 

Marcel Dekker 

[3] Haas S, Haas P. Niedermolekulare Heparine 

– Die Anwendung in Klinik und Praxis. 

1999. Zett Verlag 

717 

Schweizer Apothekerzeitung, 19/2004

Niedermolekulare Heparine - pharmaSuisse

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