Fallbeispiel

- 87 Jahre, männlich
Anamnese:
• wegen Vorhofflimmern seit längerer Zeit antikoaguliert und mit Molsidomin
sowie Digoxin (0,25 mg / Tag) behandelt
• Eradication von Helicobacter pylori wegen einer antralen Hyperplasie mittels
Omeprazol und Clarithromycin (1000 mg /Tag)
Befund:
• Nach ein paar Tagen Hospitalisierung wegen eines Sturzes und
zunehmender Inappetenz, Brechreiz und Erbrechen
• Labor: Digoxinspiegel 2,8 ng/ml (ther. Bereich: 0.8 - 2,0 ng/ml)
Verlauf:
Fallbeispiel
• Absetzen von Clarithromycin, Besserung des Zustandes innerhalb von 3 d,
Digoxinspiegel nach einer Woche: 1,1 ng/ml
• Erneuter Therapieversuch mit 500 mg Clarithromycin
���� Anstieg Digoxinspiegels auf 3.1 ng/ml innerhalb von 2 Tagen
Guillemet et al. Presse Med 26, 512, 1997

Ernst Moritz Arndt Universität
Medizinische Fakultät
Institut für Pharmakologie
Pharmakologische Bedeutung
von P-Glykoprotein
W. Siegmund, Greifswald, 05. Juni 2003

Was ist P-Glycoprotein ?
• MDR1-Genprodukt
• Chromosom 7, 28 Exons,
3843 BP, ca. 15 SNP
• 170 kDa, 1280 AS, phosphoryliert,
glykosiliert
• ATP-Bindungsstellen
• ABC-Transporter
• apikal, Auswärtstransporter
• Substrate: amphiphil
kationisch
MG 250-1900 Da

Pharmakologische Bedeutung von P-Glykoprotein

P-Glykoprotein: Substrate und Einflußfaktoren
Variabilität durch:
Genotyp: C3435T (Exon 26), G2677T/A (Exon 21)
Inhibitoren: Azole, Makrolide, HIV-Mittel
Induktoren: Rifampicin
Substrate:
• Herz-Kreislaufmittel
ß-Blocker, Calciumantagonisten, Amiodaron,
Propafenon, Digoxin
• Zytostatika und Immunsuppressiva
Taxane, Anthracycline, Vinca-Alkaloide,
Etoposid, Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus
• Antiinfektiva HIV-Mittel
• Varia: Fexofenadin, Ivermectin,
Loperamid, Morphin, PPI

Hemmstoffe von P-Glykoprotein können die Bioverfügbarkeit
erhöhen und die Ausscheidung von AM verzögern
Antiinfektiva:
• Itraconazol
• Ketoconazol
• Erythromycin
• Clarithromycin
• Nelfinavir
• Saquinavir
• Moxifloxacin ?
• Gatifloxacin ?
Andere:
• Chinidin
• Amiodaron
• Talinolol
• Calciumantagonisten
• Ciclosporin, Tacrolimus
• PPI
• Grapefruitsaft
• Orangensaft
• Schwarzer Pfeffer

Konzentration [ng/ml]
3
2
1
Hemmung von P-Glykoprotein durch Talinolol
verbessert die orale Absorption von Digoxin
AUC0-6h
Cmax
t1/2
CLren
Ae
0
0 2 4 6
Zeit [h]
DIG DIG + TAL po
[ng . h/ml] 5.85 + 1.49 7.22 + 1.29*
[ng/ml] 1.93 + 0.69 2.79 + 0.62*
[h] 66.4 + 18.6 59.2 + 19.3
[ml/min] 125 + 39 130 + 25
[mg] 0.13 + 0.03 0.17 + 0.04*
Weitere Beispiele:
• Chinidin, Amiodaron,
Propafenon
• Verapamil, Nifedipin
• Clarithromycin
• Itraconazol

Induktoren von P-Glykoprotein können die Bioverfügbarkeit
vermindern und die Ausscheidung von AM
beschleunigen
Antiinfektiva:
• Rifampicin
Andere:
• Dexamethason
• Carbamazepin
• Thyroxin
• Johanniskraut

MDR1 mRNA
6000
4000
2000
0
Induktion von P-Glykoprotein
*p=0.007
Kontrolle Rifampicin
- Beispiel Rifampicin -
*
P-Glykoprotein [moD]
160
120
80
40
0
*p=0.047
Kontrolle Rifampicin
*

Rifampicin vermindert die Absorption von Digoxin
Konzentration (ng/mL)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6 7
Zeit (h)
Greiner et al.1999

Digoxin wird wegen P-gp P gp unvollständig absorbiert
Greiner et al.1999

C p [ng/ml]
Intestinales P-gp gp beeinflußt Talinolol nach i.v.-Gabe i.v. Gabe
700
600
500
400
300
200
100
0
C p [ng/ml]
700
600
500
400
300
200
100
0
0,0 0,5 1,0
control
with rifampicin
0 12 24 36
t [h]
t [h]

Talinololclearance (iv iv) ) korreliert mit P-gp P gp-Expression
Expression
CL tot i.v. [ml/(min*kg)]
6
5
4
3
1.25 1.50 1.75
r s = 0.7412 p < 0.001
control
rifampin
P-glycoprotein mOD CPT 2000

Beispiel: ���� Johanniskraut - Ciclosporin
63 J., männl., vor 20 Mon. Herztransplantation wegen Kardiomyopathie
stabile Einstellung mit: Ciclosporin 2 x 125 mg/d
Azathioprin 1 x 125 mg/d
Prednison 1 x 7,5 mg/d
Wegen leichter Depressionen seit 2 Wochen:
Johanniskrautextrakt 3 x 300 mg/d
Absinken des Ciclosporinspiegels unter den therapeutischen Bereich
Kontrollbiopsie: Akute Transplantatabstoßung
Ruschitzka F et al., Lancet 355:548 (2000)

Synergistische Interaktion mit Johanniskraut
Johanniskrautextrakt
c
P-Glykoprotein
Glykoprotein
CYP3A4
Ciclosporin
minimale Wirkkonzentration
P-Glykoprotein
Glykoprotein
CYP3A4
t

Die meisten Transporter-Sustrate werden metabolisiert
Beispiele:
• Ciclosporin
• HIV-Proteasehemmer
• CSE-Hemmer
• Carvedilol
Zentrale Zirkulation
CYP-ENZYME
CYP ENZYME �������
�������
�������
�������
CYP-ENZYME ���
��������
��� ��������
�����
�����
TRANSPORTER
TRANSPORTER
Interaktionsgefahr:
bei geringem first-pass:
���� Veränderung der
Elimination
���� geringeres Risiko
bei hohem first-pass:
���� Veränderung von
Bioverfügbarkeit plus
Elimination
���� sehr hohes Risiko

Erwünschte Interaktion durch Hemmung von
Transport und Metabolismus
Zentrale Zirkulation
CYP-ENZYME
CYP ENZYME �������
�������
�������
�������
CYP-ENZYME ���
��������
��� ��������
�����
�����
TRANSPORTER
TRANSPORTER
Beispiel Kaletra ®
400 mg Lopinavir
plus
100 mg Ritonavir
(als Hilfsstoff)

Erwünschte Interaktion Lopinavir - Ritonavir
Lopinavir allein
Lopinavir plus Ritonavir
Bioverfügbarkeit: > 100-fach
Hurst, Drugs 2000

Beispiel: ���� Interaktion Rifampicin - Carvedilol
R
O
C
H 3
O
4`-OH- Carv (M4)
CYP2D6
N
O
CYP2D6, 2C9
N
O
OH
OH
OH
N
N
R
Carvedilol
O
C
H 3
O
C
H 3
O
O
5`-OH- Carv (M5)
O
HO
Desmethyl- Carvedilol (M2)
OH
• Bioverfügbarkeit: 20 20 --40 40 %
• Exkretion: 20 20 % Faezes, < 2 % Urin
• Biotransformation:
durch CYP2D6, 2C9, 1A2, 3A4
• Substrat von P-gp und MRP2
• Rifampicin-Induktion:
CYP3A4 ⇒ x 55 55
CYP2C9 ⇒ x 3.7
CYP1A2 ⇒ x 3.2
CYP2D6 ⇒ gering (Rae (Raeet et al., al., JPET JPET 2001) 2001)
P-gp ⇒ x 4
MRP2 ⇒ x 2.5

C av [ng/ml]
4
3
2
1
0
N =
Talspiegel von Carvedilol (nach 7 Tagen 25 mg)
36 %
6
PM
Bioverfügbarkeit
22 %
6
EM
14 %
Kontrolle Rifampicin
6
PM
9.4 %
6
EM
[ng×h/ml]
AUC
AUC [ng×h/ml]
400
200
PM
0
0 2000 4000
400
200
MDR1 mRNA
PM
0
0 500 1000
MRP2 mRNA
r = -0.78
p = 0.008
r = -0.71
p = 0.02

Konzentration [ng/ml]
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6
Zeit [h]
AUC [ng×h/ml]
100
80
60
40
20
0
R(+)
S(-)
PM EM PM EM
*
*

Ae faeces [mg]
4
3
2
1
0
0 500 1000 1500 2000 2500
MDR1 mRNA/18s×10 7
Ae faeces [mg]
4
3
2
1
0
0 200 400 600 800 1000 1200
MRP2 mRNA/18s×10 7

Blut-Hirn-Schranke
Magen-Darm-Schranke
Transportervariabilität
durch Arzneimittel
durch Krankheiten
genetisch bedingt
Plazenta-Schranke
Plazenta Schranke
Lokalisation von Transportern
0 4 8 12
(magnetic marker monitoring) Absorptionsmechanismen
Funktionsanalyse

Konzentration [ng/ml]
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12
Zeit [h]
AUC [ng×h/ml]
350
300
250
200
150
100
50
0
R(+)
S(-)
PM EM PM EM

AUC [ng×h/ml]
300
200
100
0
Kotrolle vs. mit
Rifampicin
*
†
*
† †
R(+) PM R(+) EM S(-) PM S(-) EM
3.28 ± 1.07 3.02 ± 1.44 3.99 ± 2.44 3.30 ± 2.15
*
*

AUC [ng×h/ml]
AUC [ng××h/ml]
250
200
150
100
50
500
400
300
200
100
0
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000
MDR1 mRNA/18s×10 7
0
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000
MDR1 mRNA/18s×10 7
AUC [ng×h/ml]
AUC [ng×h/ml]
250
200
150
100
50
500
400
300
200
100
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
MRP2 mRNA/18s×10 7
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
MRP2 mRNA/18s×10 7