Fallbeispiel
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- 87 Jahre, männlich<br />
Anamnese:<br />
• wegen Vorhofflimmern seit längerer Zeit antikoaguliert und mit Molsidomin<br />
sowie Digoxin (0,25 mg / Tag) behandelt<br />
• Eradication von Helicobacter pylori wegen einer antralen Hyperplasie mittels<br />
Omeprazol und Clarithromycin (1000 mg /Tag)<br />
Befund:<br />
• Nach ein paar Tagen Hospitalisierung wegen eines Sturzes und<br />
zunehmender Inappetenz, Brechreiz und Erbrechen<br />
• Labor: Digoxinspiegel 2,8 ng/ml (ther. Bereich: 0.8 - 2,0 ng/ml)<br />
Verlauf:<br />
<strong>Fallbeispiel</strong><br />
• Absetzen von Clarithromycin, Besserung des Zustandes innerhalb von 3 d,<br />
Digoxinspiegel nach einer Woche: 1,1 ng/ml<br />
• Erneuter Therapieversuch mit 500 mg Clarithromycin<br />
���� Anstieg Digoxinspiegels auf 3.1 ng/ml innerhalb von 2 Tagen<br />
Guillemet et al. Presse Med 26, 512, 1997
Ernst Moritz Arndt Universität<br />
Medizinische Fakultät<br />
Institut für Pharmakologie<br />
Pharmakologische Bedeutung<br />
von P-Glykoprotein<br />
W. Siegmund, Greifswald, 05. Juni 2003
Was ist P-Glycoprotein ?<br />
• MDR1-Genprodukt<br />
• Chromosom 7, 28 Exons,<br />
3843 BP, ca. 15 SNP<br />
• 170 kDa, 1280 AS, phosphoryliert,<br />
glykosiliert<br />
• ATP-Bindungsstellen<br />
• ABC-Transporter<br />
• apikal, Auswärtstransporter<br />
• Substrate: amphiphil<br />
kationisch<br />
MG 250-1900 Da
Pharmakologische Bedeutung von P-Glykoprotein
P-Glykoprotein: Substrate und Einflußfaktoren<br />
Variabilität durch:<br />
Genotyp: C3435T (Exon 26), G2677T/A (Exon 21)<br />
Inhibitoren: Azole, Makrolide, HIV-Mittel<br />
Induktoren: Rifampicin<br />
Substrate:<br />
• Herz-Kreislaufmittel<br />
ß-Blocker, Calciumantagonisten, Amiodaron,<br />
Propafenon, Digoxin<br />
• Zytostatika und Immunsuppressiva<br />
Taxane, Anthracycline, Vinca-Alkaloide,<br />
Etoposid, Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus<br />
• Antiinfektiva HIV-Mittel<br />
• Varia: Fexofenadin, Ivermectin,<br />
Loperamid, Morphin, PPI
Hemmstoffe von P-Glykoprotein können die Bioverfügbarkeit<br />
erhöhen und die Ausscheidung von AM verzögern<br />
Antiinfektiva:<br />
• Itraconazol<br />
• Ketoconazol<br />
• Erythromycin<br />
• Clarithromycin<br />
• Nelfinavir<br />
• Saquinavir<br />
• Moxifloxacin ?<br />
• Gatifloxacin ?<br />
Andere:<br />
• Chinidin<br />
• Amiodaron<br />
• Talinolol<br />
• Calciumantagonisten<br />
• Ciclosporin, Tacrolimus<br />
• PPI<br />
• Grapefruitsaft<br />
• Orangensaft<br />
• Schwarzer Pfeffer
Konzentration [ng/ml]<br />
3<br />
2<br />
1<br />
Hemmung von P-Glykoprotein durch Talinolol<br />
verbessert die orale Absorption von Digoxin<br />
AUC0-6h<br />
Cmax<br />
t1/2<br />
CLren<br />
Ae<br />
0<br />
0 2 4 6<br />
Zeit [h]<br />
DIG DIG + TAL po<br />
[ng . h/ml] 5.85 + 1.49 7.22 + 1.29*<br />
[ng/ml] 1.93 + 0.69 2.79 + 0.62*<br />
[h] 66.4 + 18.6 59.2 + 19.3<br />
[ml/min] 125 + 39 130 + 25<br />
[mg] 0.13 + 0.03 0.17 + 0.04*<br />
Weitere Beispiele:<br />
• Chinidin, Amiodaron,<br />
Propafenon<br />
• Verapamil, Nifedipin<br />
• Clarithromycin<br />
• Itraconazol
Induktoren von P-Glykoprotein können die Bioverfügbarkeit<br />
vermindern und die Ausscheidung von AM<br />
beschleunigen<br />
Antiinfektiva:<br />
• Rifampicin<br />
Andere:<br />
• Dexamethason<br />
• Carbamazepin<br />
• Thyroxin<br />
• Johanniskraut
MDR1 mRNA<br />
6000<br />
4000<br />
2000<br />
0<br />
Induktion von P-Glykoprotein<br />
*p=0.007<br />
Kontrolle Rifampicin<br />
- Beispiel Rifampicin -<br />
*<br />
P-Glykoprotein [moD]<br />
160<br />
120<br />
80<br />
40<br />
0<br />
*p=0.047<br />
Kontrolle Rifampicin<br />
*
Rifampicin vermindert die Absorption von Digoxin<br />
Konzentration (ng/mL)<br />
8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
0 1 2 3 4 5 6 7<br />
Zeit (h)<br />
Greiner et al.1999
Digoxin wird wegen P-gp P gp unvollständig absorbiert<br />
Greiner et al.1999
C p [ng/ml]<br />
Intestinales P-gp gp beeinflußt Talinolol nach i.v.-Gabe i.v. Gabe<br />
700<br />
600<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
C p [ng/ml]<br />
700<br />
600<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
0,0 0,5 1,0<br />
control<br />
with rifampicin<br />
0 12 24 36<br />
t [h]<br />
t [h]
Talinololclearance (iv iv) ) korreliert mit P-gp P gp-Expression<br />
Expression<br />
CL tot i.v. [ml/(min*kg)]<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
1.25 1.50 1.75<br />
r s = 0.7412 p < 0.001<br />
control<br />
rifampin<br />
P-glycoprotein mOD CPT 2000
Beispiel: ���� Johanniskraut - Ciclosporin<br />
63 J., männl., vor 20 Mon. Herztransplantation wegen Kardiomyopathie<br />
stabile Einstellung mit: Ciclosporin 2 x 125 mg/d<br />
Azathioprin 1 x 125 mg/d<br />
Prednison 1 x 7,5 mg/d<br />
Wegen leichter Depressionen seit 2 Wochen:<br />
Johanniskrautextrakt 3 x 300 mg/d<br />
Absinken des Ciclosporinspiegels unter den therapeutischen Bereich<br />
Kontrollbiopsie: Akute Transplantatabstoßung<br />
Ruschitzka F et al., Lancet 355:548 (2000)
Synergistische Interaktion mit Johanniskraut<br />
Johanniskrautextrakt<br />
c<br />
P-Glykoprotein<br />
Glykoprotein<br />
CYP3A4<br />
Ciclosporin<br />
minimale Wirkkonzentration<br />
P-Glykoprotein<br />
Glykoprotein<br />
CYP3A4<br />
t
Die meisten Transporter-Sustrate werden metabolisiert<br />
Beispiele:<br />
• Ciclosporin<br />
• HIV-Proteasehemmer<br />
• CSE-Hemmer<br />
• Carvedilol<br />
Zentrale Zirkulation<br />
CYP-ENZYME<br />
CYP ENZYME �������<br />
�������<br />
�������<br />
�������<br />
CYP-ENZYME ���<br />
��������<br />
��� ��������<br />
�����<br />
�����<br />
TRANSPORTER<br />
TRANSPORTER<br />
Interaktionsgefahr:<br />
bei geringem first-pass:<br />
���� Veränderung der<br />
Elimination<br />
���� geringeres Risiko<br />
bei hohem first-pass:<br />
���� Veränderung von<br />
Bioverfügbarkeit plus<br />
Elimination<br />
���� sehr hohes Risiko
Erwünschte Interaktion durch Hemmung von<br />
Transport und Metabolismus<br />
Zentrale Zirkulation<br />
CYP-ENZYME<br />
CYP ENZYME �������<br />
�������<br />
�������<br />
�������<br />
CYP-ENZYME ���<br />
��������<br />
��� ��������<br />
�����<br />
�����<br />
TRANSPORTER<br />
TRANSPORTER<br />
Beispiel Kaletra ®<br />
400 mg Lopinavir<br />
plus<br />
100 mg Ritonavir<br />
(als Hilfsstoff)
Erwünschte Interaktion Lopinavir - Ritonavir<br />
Lopinavir allein<br />
Lopinavir plus Ritonavir<br />
Bioverfügbarkeit: > 100-fach<br />
Hurst, Drugs 2000
Beispiel: ���� Interaktion Rifampicin - Carvedilol<br />
R<br />
O<br />
C<br />
H 3<br />
O<br />
4`-OH- Carv (M4)<br />
CYP2D6<br />
N<br />
O<br />
CYP2D6, 2C9<br />
N<br />
O<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
N<br />
N<br />
R<br />
Carvedilol<br />
O<br />
C<br />
H 3<br />
O<br />
C<br />
H 3<br />
O<br />
O<br />
5`-OH- Carv (M5)<br />
O<br />
HO<br />
Desmethyl- Carvedilol (M2)<br />
OH<br />
• Bioverfügbarkeit: 20 20 --40 40 %<br />
• Exkretion: 20 20 % Faezes, < 2 % Urin<br />
• Biotransformation:<br />
durch CYP2D6, 2C9, 1A2, 3A4<br />
• Substrat von P-gp und MRP2<br />
• Rifampicin-Induktion:<br />
CYP3A4 ⇒ x 55 55<br />
CYP2C9 ⇒ x 3.7<br />
CYP1A2 ⇒ x 3.2<br />
CYP2D6 ⇒ gering (Rae (Raeet et al., al., JPET JPET 2001) 2001)<br />
P-gp ⇒ x 4<br />
MRP2 ⇒ x 2.5
C av [ng/ml]<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
N =<br />
Talspiegel von Carvedilol (nach 7 Tagen 25 mg)<br />
36 %<br />
6<br />
PM<br />
Bioverfügbarkeit<br />
22 %<br />
6<br />
EM<br />
14 %<br />
Kontrolle Rifampicin<br />
6<br />
PM<br />
9.4 %<br />
6<br />
EM<br />
[ng×h/ml]<br />
AUC<br />
AUC [ng×h/ml]<br />
400<br />
200<br />
PM<br />
0<br />
0 2000 4000<br />
400<br />
200<br />
MDR1 mRNA<br />
PM<br />
0<br />
0 500 1000<br />
MRP2 mRNA<br />
r = -0.78<br />
p = 0.008<br />
r = -0.71<br />
p = 0.02
Konzentration [ng/ml]<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
0 1 2 3 4 5 6<br />
Zeit [h]<br />
AUC [ng×h/ml]<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
R(+)<br />
S(-)<br />
PM EM PM EM<br />
*<br />
*
Ae faeces [mg]<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
0 500 1000 1500 2000 2500<br />
MDR1 mRNA/18s×10 7<br />
Ae faeces [mg]<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
0 200 400 600 800 1000 1200<br />
MRP2 mRNA/18s×10 7
Blut-Hirn-Schranke<br />
Magen-Darm-Schranke<br />
Transportervariabilität<br />
durch Arzneimittel<br />
durch Krankheiten<br />
genetisch bedingt<br />
Plazenta-Schranke<br />
Plazenta Schranke<br />
Lokalisation von Transportern<br />
0 4 8 12<br />
(magnetic marker monitoring) Absorptionsmechanismen<br />
Funktionsanalyse
Konzentration [ng/ml]<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
0 2 4 6 8 10 12<br />
Zeit [h]<br />
AUC [ng×h/ml]<br />
350<br />
300<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
50<br />
0<br />
R(+)<br />
S(-)<br />
PM EM PM EM
AUC [ng×h/ml]<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
Kotrolle vs. mit<br />
Rifampicin<br />
*<br />
†<br />
*<br />
† †<br />
R(+) PM R(+) EM S(-) PM S(-) EM<br />
3.28 ± 1.07 3.02 ± 1.44 3.99 ± 2.44 3.30 ± 2.15<br />
*<br />
*
AUC [ng×h/ml]<br />
AUC [ng××h/ml]<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
50<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000<br />
MDR1 mRNA/18s×10 7<br />
0<br />
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000<br />
MDR1 mRNA/18s×10 7<br />
AUC [ng×h/ml]<br />
AUC [ng×h/ml]<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
50<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600<br />
MRP2 mRNA/18s×10 7<br />
0<br />
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600<br />
MRP2 mRNA/18s×10 7