Orale Kontrazeptiva mit antiandrogen wirksamer ... - Frauenarzt

ANTIKONZEPTION
Orale Kontrazeptiva mit antiandrogen
wirksamer gestagener Komponente
Teil 1: Grundlagen
M. Ludwig, C. Grave, U. Hugo
Orale Kontrazeptiva sind die Methode der Wahl bei der Kontrazeption
der Frau. Sie werden von über 70% der koituserfahrenen
Frauen genutzt, die eine Kontrazeption betreiben
(44). Unklar ist, wie viele Frauen zusätzlich oder allein aufgrund
kosmetischer Probleme orale Kontrazeptiva einnehmen.
Unklar ist auch, wie häufig dafür welches Präparat eingesetzt
wird. Im folgenden Beitrag werden die verschiedenen oralen
Kontrazeptiva, die zur Behandlung einer Hyperandrogenämie
bzw. einer kosmetischen Problematik infrage kommen, dargestellt
und ihre verschiedenen Indikationsspektren diskutiert.
Bei unserer Auswertung stützen wir
uns neben den theoretischen Überlegungen,
die sich aus den Daten zur
physiologischen Funktion von Haut
und Haaren bzw. den hormonellen
Auswirkungen darauf ergeben, vorzugsweise
auf prospektiv randomisierte
Studien.
Diese Übersichtsarbeit berücksichtigt
nicht andere antiandrogene
Therapieverfahren wie den Einsatz
von 5-α-Reduktase-Hemmern wie
z.B. von Flutamid, Spironolacton,
Finasterid oder auch von Metformin
im Falle des polyzystischen Ovarsyndroms.
Hierzu dürfen wir auf andere
Arbeiten verweisen, die die
Thematik tiefer gehend behandelt
haben (7, 42).
Orale Kontrazeptiva enthalten immer
eine gestagene Komponente.
Während der Estrogenanteil (Ethinylestradiol)
in erster Linie für die
Zyklusstabilität, aber über eine negative
Rückkoppelung auf die FSH-
Sekretion auch für die Hemmung der
Follikelreifung verantwortlich ist,
ist der Gestagenanteil hauptverantwortlich
für die Ovulationshemmung;
er unterdrückt im Wesentlichen
die LH-Sekretion und somit
den präovulatorischen LH-Peak.
Grundsätzlich wirken alle kombinierten
oralen Kontrazeptiva über zwei
Mechanismen mehr oder weniger
antiandrogen:
� Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse
und damit der
ovariellen Steroidbiosynthese.
� Steigerung der Synthese von Sexualhormon-bindendem
Globulin (SHBG)
in der Leber. Allerdings sind bestimmte
Nortestosteronabkömmlinge
wie Levonorgestrel und Norethisteron
nicht zur antiandrogenen Therapie geeignet,
da sie selbst an SHBG binden
und damit den Anteil der freien (wirksamen)
Androgene wiederum erhöhen.
Ein weiterer Mechanismus ist einigen
wenigen kombinierten oralen Kontrazeptiva
vorbehalten, die somit auch
bei ausgeprägten Androgenisierungserscheinungen
Wirkung zeigen:
� Wirkung spezieller Gestagene als
direktes Antiandrogen (Rezeptorblockade).
Suppression der ovariellen
Steroidbiosynthese
Die in den oralen Kontrazeptiva enthaltenen
Sexualsteroide führen zu einer
Suppression der Hypothalamus-
Hypophysen-Ovar-Achse und damit zur
gewünschten Ovulationshemmung.
Über die Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achseresultiert
ebenso die Hemmung der Steroidbiosynthese
im Ovar – einschließlich
der Androgenbiosynthese durch
den Wegfall der LH-Stimulation auf die
Thekazellschicht des Follikels.
Steigerung der SHBG-
Synthese in der Leber
Ein weiterer Mechanismus besteht in
der Steigerung der Synthese von
SHBG in der Leber. Diese Steigerung
ist abhängig von der Dosierung des
Ethinylestradiols sowie von der Art
des enthaltenen Gestagens. Allerdings
ist oberhalb einer Dosierung
von 20 µg Ethinylestradiol der zusätzlich
steigernde Effekt nur noch
gering (3, 35).
Außerdem ist die SHBG-Steigerung
auch deutlich abhängig vom enthaltenen
Gestagen sowie von der
Kombination mit einer definierten
Ethinylestradioldosis (78, 45, 23).
Levonorgestrel allein führt offensichtlich
zu einer Abnahme der
SHBG-Synthese in der Leber (70).
Zusätzlich ist zu beachten, dass einige
Gestagene selbst reversibel an
SHBG binden und dadurch endogene
Sexualsteroide wie z.B. Testosteron
aus ihrer Bindung zu SHBG verdrängen.
Dies ist bei einigen Gestagenen
der 19-Nortestosteron-Abkömmlingen
(Levonorgestrel, Norethisteron)
deutlich stärker ausgeprägt als bei
anderen synthetischen Gestagenen.
Levonorgestrel bindet zu 48%, Norethisteron
zu 36% an SHBG (68). Die
antiandrogen wirksamen Gestagene
wie Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat,
Dienogest und Drospirenon
binden nicht an SHBG, so dass
DIAGNOSTIK + THERAPIE
FRAUENARZT � 47 (2006) � Nr. 1 25

DIAGNOSTIK + THERAPIE
26
mehr Bindungspotential für z.B. Testosteron
besteht.
Die antiandrogene Wirksamkeit
von Gestagenen
Der Gestagenkomponente selbst
kommt als Antiandrogen eine ganz besondere
Rolle zu. Grundsätzlich wird
unterschieden zwischen Gestagenen
mit und ohne antiandrogene Partialwirkung.
Zu den Gestagenen mit antiandrogener
Partialwirkung durch Blockade
des Androgenrezeptors gehören
� Chlormadinonacetat,
� Cyproteronacetat,
� Dienogest sowie
� Drospirenon.
Cyproteronacetat und Chlormadinonacetat
sind Progesteron-Derivate,
Dienogest ist ein Nortestosteron-
Derivat und insofern eine pharmakologisch
besondere Substanz, als es
FRAUENARZT � 47 (2006) � Nr. 1
aus einer Gruppe von Gestagenen
stammt, die alle eine androgenanabole
Wirksamkeit auszeichnet.
Drospirenon wiederum ist ein Abkömmling
des Spironolacton. Diese
Gestagene sind in verschiedenen am
Markt angebotenen oralen Kontrazeptiva
enthalten (s. Tab. 1).
Alle Gestagene in oralen Kontrazeptiva
haben eine antigonadotrope
Wirkung, die allerdings unterschiedlich
stark ausgeprägt ist. Bei Cyproteronacetat
und Chlormadinonacetat
kommt es in einer definierten Ovulationshemmdosis
zur Suppression der
Ovaraktivität und damit zu einer zusätzlichen
Minderung der ovariellen
Androgenbiosynthese (s. Tab. 2). Dieser
Effekt ist bei Dienogest nur relativ
schwach und beschränkt sich
offenbar auf einen peripheren Effekt
mit Minderung der präovulatorischen
Orale Kontrazeptiva mit antiandrogen wirksamer
gestagener Komponente
Präparat Ethinylestradioldosis Gestagen 1. Phase
Balanca 1 0,03 mg Chlormadinonacetat 2 mg
Belara 1 0,03 mg Chlormadinonacetat 2 mg
Neo-Eunomin 2 0,05 mg Chlormadinonacetat 1 mg/2 mg*
Petibelle 1 0,03 mg Drospirenon 3 mg
Valette 3 0,03 mg Dienogest 2 mg
Yasmin 1 0,03 mg Drospirenon 3 mg
Attempta-Ratiopharm 4 0,035 mg Cyproteronacetat 2 mg
Bella Hexal 4 0,035 mg Cyproteronacetat 2 mg
Cyproderm 4 0,035 mg Cyproteronacetat 2 mg
Diane 35 4 0,035 mg Cyproteronacetat 2 mg
Ergalea 4 0,035 mg Cyproteronacetat 2 mg
Juliette 4 0,035 mg Cyproteronacetat 2 mg
* Neo-Eunomin® ist ein Zwei-Phasen-Präparat mit durchgängig 50 µg Ethinylestradiol,
aber 1 mg Chlormadinonacetat in der 1. und 2 mg in der 2. Phase
1 zugelassen zur Kontrazeption
3 zugelassen für „Hormonale Kontrazeption für Frauen, bei denen unter Mikropillen
Zwischenblutungen auftreten, gleichzeitig zur Behandlung von Akne,
Seborrhoea oleosa, androgenetischer Alopezie u. Hirsutismus“ (Zitat aus der
Produktinformation)
3 zugelassen für „Hormonale Kontrazeption; Estrogen-Gestagen-Kombination mit
antiandrogener Wirkung, insbesondere auch geeignet für Frauen mit leichter
bis mittelschwerer Akne und Seborrhoe“ (Zitat aus der Produktinformation)
4 alle diese Präparate sind primär zugelassen zur Behandlung der mittelschweren
Akne, wenn andere Therapieformen (explizit erwähnt ist die Antibiotikatherapie)
nicht greifen bzw. bei einer Abwägung gegenüber diesen die hormonelle
Therapie die klinisch günstigere scheint; ferner sind die Präparate
zugelassen für die Behandlung des Hirsutismus sowie – allerdings nicht alle
– für die Behandlung der androgenetischen Alopezie
Tab. 1: Im Handel befindliche orale Kontrazeptiva mit antiandrogen wirksamer gestagener
Komponente.
Ovulationshemmdosis
von Gestagenen
Gestagen Ovulationshemmdosis
in
mg/Tag per os
Progesteron 300
Chlormadinonacetat 1,5–2,0
Cyproteronacetat 1,0
Dienogest 1,0
Drospirenon 2,0
Tab. 2: Ovulationshemmdosis von Gestagenen
mit antiandrogener Wirksamkeit im Vergleich
zu Progesteron (Daten aus 62).
Estradiolsekretion der Follikel (37,
38).
Ferner antagonisieren Cyproteronacetat
und Chlormadinonacetat, im
Gegensatz zu anderen Gestagenen,
nicht die Ethinylestradiol-induzierte
SHBG-Synthese in der Leber und unterstützen
damit zusätzlich den positiven
Effekt durch Reduktion des
Anteils freier Androgene (57).
Die antiandrogene Wirksamkeit von
Gestagenen kann durch verschiedene
Tests beurteilt werden. Klassischerweise
wird der Hershberger-Assay bei
männlichen Ratten eingesetzt (57).
Allerdings ist die Testung im Tierexperiment
nicht analog zu sehen zur
antiandrogenen Wirksamkeit bei
Frauen, da die antiandrogene Wirksamkeit
von Gestagenen und oralen
Kontrazeptiva nicht nur abhängig ist
von der Androgenrezeptorblockade
(wobei sich auch die Androgenrezeptoren
bei Ratte und Mensch unterscheiden),
sondern auch z.B. von der
Stimulation der SHBG-Synthese. Zur
Beurteilung der direkten klinischen
Wirksamkeit sind prospektiv randomisierte
Studien heranzuziehen, die
in der vorliegenden Arbeit zusammen
mit den eigenen Erfahrungen zu den
verschiedenen Gestagenkombinationen
diskutiert werden.
Schlussfolgerung zur antiandrogenen
Wirksamkeit
oraler Kontrazeptiva
Anhand der dargestellten drei Mechanismen
wird klar, warum grund-

Therapie von Androgenisierungserscheinungen mit oralen Kontrazeptiva
mäßige Androgenisierungserscheinungen
– schwere Akne
– Alopezie (Ludwig °I–II)
– Hirsutismus °I
Abb. 1: Übersicht zum Einsatz der Therapie von Androgenisierungserscheinungen mit oralen Kontrazeptiva. (*Anmerkung: Alternative Behandlungsansätze
und Lokaltherapeutika sollten ggf. als Ergänzung eingesetzt werden.)
sätzlich jedes kombinierte orale Kontrazeptivum
mit mehr oder weniger
gutem Erfolg zur antiandrogenen
Therapie eingesetzt werden kann. Es
zeigt aber auch, dass dabei einerseits
die Ethinylestradiol-Dosis und
andererseits die Gestagenkomponente
eine ganz wesentliche Rolle
spielen. Zur Ethinylestradiol-Dosis
kann man festhalten, dass eine Steigerung
über 20–30 µg täglich offensichtlich
keine relevante klinische
Verbesserung über eine weitere Steigerung
der SHBG-Synthese bringt.
Hinsichtlich der Gestagenkomponente
sollte eine Antagonisierung des
positiven Ethinylestradiol-Effekts im
Androgenisierungserscheinungen
(keine Kontraindikation
gegen orale Kontrazeptiva)
leichte Androgenisierungserscheinungen
– insbesondere leichte Akne
– beginnende Alopezie (Ludwig I)
jedes kombinierte orale Kontrazeptivum*
außer solche mit NETA oder Levonorgestrel
kombinierte orale Kontrazeptiva mit
antiandrogen wirksamer gestagener
Komponente*, ggf. Langzyklus
kombinierte orale Kontrazeptiva
mit Cyproteronacetat*,
ggf. zusätzlich
5–10 mg Cyproteronacetat
keine oder nur mäßige Besserung
nach ca. 3–4 Monaten
keine oder nur mäßige Besserung
nach ca. 3–6 Monaten
Falle von Androgenisierungserscheinungen
vermieden werden. Bei ausgeprägten
klinischen Androgenisierungserscheinungen
(s. Abb. 1)
sind solche Präparate zu bevorzugen,
die eine zusätzliche Androgenrezeptorblockade
über das Gestagen
aufweisen.
Diskutiertes thrombogenetisches
Risiko antiandrogen
wirksamer Gestagene
Hinsichtlich Cyproteronacetat wurde
erst in einer kürzlichen Publikation
wieder ein potentiell erhöhtes
Thromboserisiko diskutiert (74). Allerdings
konnten andere Autoren in
schwere Androgenisierungserscheinungen
– schwerste Akne
– Alopezie (Ludwig °II–III)
– Hirsutismus °II–III
einer darauf folgenden Diskussion
zeigen, dass der Einsatz von 50 mg
Cyproteronacetat bei Patientinnen
mit systemischem Lupus erythematodes
und deutlicher Thrombophilie
ein niedrigeres Risiko für Thromboembolien
nach sich zog als erwartet.
Insofern scheint, so die Autoren in
der Diskussion, eher die Ethinylestradiol-Dosis
in dem Cyproteronacetat-haltigen
Kontrazeptivum als das
Gestagen selbst für das erhöhte
Thromboserisiko verantwortlich zu
sein (21). Für die anderen antiandrogen
wirksamen Gestagene wurde
gegenüber dem grundsätzlich unter
oralen Kontrazeptiva erhöhten
Thromboserisiko keine weitere Stei-
DIAGNOSTIK + THERAPIE
FRAUENARZT � 47 (2006) � Nr. 1 27

DIAGNOSTIK + THERAPIE
28
gerung beschrieben. Prinzipiell ist
durch die Einnahme eines oralen
Kontrazeptivums ein etwa dreifach
erhöhtes Thromboserisiko zu erwarten
(17, 28, 40, 63, 72).
Zusammenfassend ist insofern bei den
antiandrogen wirksamen Gestagenen
im Vergleich zu kombinierten oralen
Kontrazeptiva mit vergleichbarer Ethinylestradioldosis
nicht von einem
höheren Thromboserisiko auszugehen.
Wirkung von Östrogenen
und Androgenen am Haar
und an der Haut
Die Phasen des Haarzyklus lassen
sich wie folgt gliedern:
� Anagenphase: Wachstumsphase
des Haares; sie beginnt, noch während
das „alte“ Telogenhaar im Haarkanal
steckt. Dauer etwa 3 bis 6 Jahre,
ca. 80% der Kopfhaare.
� Katagenphase: In dieser Übergangsphase
verändert sich der Haarfollikel
und schrumpft, der aktive
Wachstumsprozess wird beendet. Es
kommt zu verschiedenen morphologischen
Veränderungen; insbesondere
läuft eine massive programmierte
Apoptose der follikulären Keratinozyten
ab. Dauer etwa 1 bis 2
Wochen; 1–3% der Kopfhaare.
� Telogenphase: Phase des nicht
mehr stoffwechselaktiven Haares, die
Verbindung zum Haarfollikel geht verloren.
In dieser Phase ist das Haar –
im Gegensatz zur Anagenphase –
nicht mehr anfällig für schädigende
Noxen, spricht allerdings auch nicht
mehr auf eine Therapie an. Dauer 2 bis
4 Monate, ca. 20% der Kopfhaare.
Verschiedene Hormone haben Einfluss
auf den Haarzyklus, dazu gehören
neben den Androgenen und
Estrogenen vor allem die Schilddrüsenhormone,
Glukokortikoide, Prolaktin
und Wachstumshormon (52).
Bei der humanen Körperbehaarung
initiieren Androgene, besonders Testosteron,
das Haarwachstum, führen
zur Vergrößerung des Haarschaftdurchmessers
und zu einer verstärkten
Pigmentierung. Estrogene ver-
FRAUENARZT � 47 (2006) � Nr. 1
halten sich in Bezug auf die Körperbehaarung
gegenläufig zu den Androgenen;
sie verlangsamen das
Haarwachstum und verhindern den
Wachstumsbeginn. Sie führen zu feinerem,
weniger pigmentiertem Haar.
In tierexperimentellen Untersuchungen
wurde gezeigt, dass die Gabe von
Estradiol zu einem Arrest der Haarfollikel
in der Telogenphase führt
(12). Beim Menschen hingegen wird
die Anagenphase durch Estradiol verlängert
(15).
Auch Kopfhaare durchlaufen in ihrer
Entwicklung verschiedene Schritte,
die im Wesentlichen abhängig sind
vom Estrogen- und Androgenhaushalt
und der genetischen Veranlagung des
einzelnen Menschen. Je kürzer unter
Androgeneinfluss die Wachstumszyklen
sind und je mehr die Haarfollikel
schrumpfen, desto dünner sind
die von diesen Follikeln gebildeten
Haare, so dass schließlich nur noch
Vellushaare ausgebildet werden. Eine
Alopezie ist entstanden (79).
An der Haut führen Androgene zu einer
Stimulation der Talgbildung und
zu einer Vergrößerung der Talgdrüsen
(18). Estrogene hingegen haben eine
indirekte Wirkung und hemmen die
Talgproduktion durch eine verminderte
ovarielle Stimulation infolge
Suppression der Gonadotropine sowie
durch eine vermehrte SHBG-Stimulation
(s.o.). Estradiol verbessert den
Kollagengehalt sowie die Kollagenzusammensetzung
der Haut, erhöht
den Gehalt an Mukopolysacchariden
und Hyaluronsäure und sorgt für eine
verbesserte Vaskularisation sowie
eine erhöhte Hautdicke (9, 65). Estradiol
hat über den indirekten Effekt
ganz offensichtlich auch einen direkten
Effekt auf die Haut (25, 26,
27, 31, 34, 41, 56).
Ferner kann in den Fettzellen und Fibroblasten
der Haut die Aromatase als
Schlüsselenzym der Estrogenbiosynthese
nachgewiesen werden (29, 59).
Unklar ist, ob und auf welche Weise
Estradiol den Androgenmetabolismus
in der Haut beeinflusst. Hier wird entweder
eine direkte Hemmung der
5-α-Reduktase oder auch eine vermehrte
Konversion von Testosteron
zu schwächeren Androgenen postuliert
(51). Dagegen spricht allerdings
die – zumindest bei Frauen – geringe
therapeutische Effektivität von Finasterid
als Typ-2-5-α-Reduktase-Inhibitor
(54, 77). Eine andere Möglichkeit
wäre die individuelle genetische
Determinierung einer vermehrten
Androgen-Rezeptor-Aktivität (60)
bzw. einer verminderten Aromatase-
Aktivität (33). So ist auch bekannt,
dass sowohl Frauen als auch Männer
mit androgenetischer Alopezie höhere
Konzentrationen an Androgenrezeptoren
sowie der 5-α-Reduktase in
Haarfollikeln aus dem frontalen im
Vergleich zum okzipitalen Bereich des
Kopfhaares zeigen. Allerdings ist bei
Frauen die Androgenrezeptor-Dichte
im Frontalbereich um 40% geringer,
die Konzentration an 5-α-Reduktase
um den Faktor 3 bis 3,5 (59).
Teil 2 dieses Beitrags erscheint im
Februar 2006. Themen sind dermatologische
Indikationen, Ovarialzysten,
perimenopausaler Übergang
und Kontraindikationen.
Literatur bei den Autoren
Für die Autoren
Prof. Dr. med.
Michael Ludwig
Endokrinologikum Hamburg
Zentrum für Hormon- und
Stoffwechselerkrankungen,
Gynäkologische Endokrinologie
und Reproduktionsmedizin
Lornsenstraße 4–6
D-22767 Hamburg
Tel. +49 40 30628-324
Fax +49 40 30628-349
E-Mail Michael.Ludwig@
Endokrinologikum.com