sinnvoll oder nicht - CONTRA - Berliner DialyseSeminar

Cholecalciferol
Supplementation an HD –
sinnvoll oder nicht?
CONTRA
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Klinik für Innere Medizin III
Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Risiken
1 Nierenstein vor
2 Jahren
(Assoziation, aber
keine gesicherte
Kausalität)
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Risiken vs Benefit
1 Nierenstein vor
2 Jahren
(Assoziation, aber
keine gesicherte
Kausalität)
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Risiken vs Benefit
1 Nierenstein vor
2 Jahren
(Assoziation, aber
keine gesicherte
Kausalität)
Kein plötzlicher Herztod
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Risiken vs Benefit
1 Nierenstein vor
2 Jahren
(Assoziation, aber
keine gesicherte
Kausalität)
Kein plötzlicher Herztod
Kein Schlaganfall
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Risiken vs Benefit
1 Nierenstein vor
2 Jahren
(Assoziation, aber
keine gesicherte
Kausalität)
Kein plötzlicher Herztod
Kein Schlaganfall
Keine Schweinegrippe
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Risiken vs Benefit
1 Nierenstein vor
2 Jahren
(Assoziation, aber
keine gesicherte
Kausalität)
Kein plötzlicher Herztod
Kein Schlaganfall
Keine Schweinegrippe
Kein Diabetes
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Risiken vs Benefit
1 Nierenstein vor
2 Jahren
(Assoziation, aber
keine gesicherte
Kausalität)
Kein plötzlicher Herztod
Kein Schlaganfall
Keine Schweinegrippe
Kein Diabetes
Kein Malignom
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Risiken vs Benefit
1 Nierenstein vor
2 Jahren
(Assoziation, aber
keine gesicherte
Kausalität)
Kein plötzlicher Herztod
Kein Schlaganfall
Keine Schweinegrippe
Kein Diabetes
Kein Malignom
Keine Fraktur
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D:
Eine Beobachtungsstudie (n=1)
„Anaerobierleben“ (kommt ins AKH wenn´s
dunkel ist, geht vom AKH wenn´s dunkel ist)
„Oleovit wie die Enkel/in“ (Therapie ohne
25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)
Risiken vs Benefit
1 Nierenstein vor
2 Jahren
(Assoziation, aber
keine gesicherte
Kausalität)
Kein plötzlicher Herztod
Kein Schlaganfall
Keine Schweinegrippe
Kein Diabetes
Kein Malignom
Keine Fraktur
Keine Demenz
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Cholecalciferol
Supplementation an HD – Sinnvoll oder nicht?
Negative Erfahrungen mit epidemiologischen Daten,
Beobachtungsstudien und retrospektiven Analysen
Renale Anämie und ESA-Therapie
Kardiovaskuläre Hochrisikogruppen und Statin-
Therapie
Hämodialysepatienten (4D)
Patienten nach Nierentransplantation
Assoziation zwischen HbA1c oder 25(OH)D und
plötzlichem Herztod („Prospektive Studien müssen
zeigen, ob eine HbA1c-Senkung oder 25(OH)D-
Supplementierung irgend einen Benefit bringt“)
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Gegenwärtige Empfehlungen für den Vitamin D-Status
basierend auf der Serumkonzentration von 25(OH)-Vitamin D
Biggar PH et al, Pediatr Nephrol 2010: Apr 27 [Epub ahead of print]
Vitamin D-Status ng/ml nmol/l
Deficiency 325
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Vitamin D affects survival independently of vascular
calcification in chronic kidney disease
Barreto DV et al, Clin J Am Soc Nephrol 4:1128-1135, 2009
• 140 CKD-Patienten mit Stadien 2,3,4,5,5D
• Vitamin D-Mangel (25(OH)D ≤ 15 ng/ml) bei
42% der Patienten
• Vitamin D-Insuffizienz (25(OH)D zwischen 16
und 30 ng/ml) bei 34% der Patienten
• 25(OH)D-Spiegel ≤ 16,7 ng/ml mit niedrigerer
Überlebensrate assoziiert als 25(OH)D-Spiegel
> 16,7 ng/ml
• Multivariate Analyse: 25(OH)D als
unabhängiger Prädiktor der Mortalität
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Kaplan-Meier curves for the time to sudden cardiac death in
subgroups of patients according to 25(OH)D levels at baseline
Drechsler C et al, Eur Heart J 31:2253-2261, 2010
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Kaplan-Meier curves for the time to combined cardiovascular events in
subgroups of patients according to 25(OH)D levels levels at baseline
Drechsler C et al, Eur Heart J 31:2253-2261, 2010
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Vitamin D in CKD: A continuous challenge
Lewin E and Ølgaard K, NephSAP 9: 273-277, 2010
„When evaluating vitamin D status and indications for
treatment with vitamin D analogs, our knowledge is mainly
based on studies of normal individuals, not of patients with
CKD. There is no consensus on the optimal serum levels of
25(OH)D in uremia and still very limited knowledge on how
uremia influences the autocrine/paracrine vitamin D system.“
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Serum-1,25(OH) 2D-Spiegel in Abhängigkeit
vom CKD-Stadium
Barreto DV et al, Clin J Am Soc Nephrol 4: 1128-1135, 2009
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Serum-25(OH)D-Spiegel in Abhängigkeit
vom CKD-Stadium
Barreto DV et al, Clin J Am Soc Nephrol 4: 1128-1135, 2009
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Wie kommt es bei Dialysepatienten zum
25(OH)D-Mangel?
Verminderte Sonnenexposition?
Verminderte Vitamin D-Synthese durch die „urämische Haut“?
Ernährungsbedingter Vitamin D-Mangel?
Vermehrter Abbau von 25(OH)D?
Degradation zu 24,25(OH) 2D und 1,24,25(OH) 3D
durch 24-Hydroxylase (FGF-23-induziert)
(„member of the P450 superfamily“)
Stimulation der 24-Hydroxylase durch 1,25(OH) 2D
25(OH)D-Mangel durch Calcitrioltherapie?
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Cholecalciferol
Supplementation an HD – Sinnvoll oder nicht?
Korrektur erniedrigter 25(OH)D-Spiegel bis zu welchem
Zielbereich?
Supplementierung mit 25(OH)D in der Hoffnung, dass sich
durch extrarenale 1α-Hydroxylase-Aktivitäten (die
offensichtlich nicht ausreichen) erniedrigte 1,25(OH) 2D-
Spiegel (kostengünstig) irgendwann normalisieren?
Warum dann nicht gleich eine effektive Supplementierung
mit Calcitriol oder Paricalcitol?
Oder Supplementierung mit Calcitriol oder Paricalcitol in
Kombination mit 25(OH)D?
Biologische Bedeutung von 25(OH)D?
Besonderheiten des Vitamin D-Rezeptors bei Urämie?
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Estimated levels in normal individuals
Parameter 25(OH)D 1,25(OH) 2D
Total plasma concentration,
recommended values
Total plasma concentration,
relative levels
Binding affinity to vitamin D-
binding protein, relative levels
Free concentration, relative
levels
Lewin E and Ølgaard K, NephSAP 9: 273-277, 2010
30 to 50 ng/ml
75 to 125 nmol/L
30 to 50 pg/ml
75 to 125 pmol/L
1000 1
1000 1
1 1
Half Half-life life 25 to 30 days 4 to 8 hours
VDR affinity, relative values 1 500 to 1000
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Evolution of 25(OH)D serum levels (Box plot)
supplemented with 25(OH)D (100.000 IU/month)
Jean G et al, Nephrol Dial Transplant 24: 3799-3805, 2009
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Evolution of 1,25(OH) 2D serum levels (Box plot)
supplemented with 25(OH)D (100.000 IU/month)
Jean G et al, Nephrol Dial Transplant 24: 3799-3805, 2009
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Regulation des Vitamin D-Rezeptors
(VDR) bei Urämie
Downregulation des VDR in Nebenschilddrüsen von
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Normale 25(OH)D-Spiegel bei 5/6-nephrektomierten
Ratten
Hofman-Bang J et al, Kidney Int 78: 1119-1127, 2010
Dennoch: Massive Downregulation des VDR bei diesen
Versuchstieren
Pharmakologische Dosen von Calcitriol erforderlich für
die Normalisierung der VDR-Expression bei Urämie
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Effects of a single dose of 200ng of calcitriol or vehicle in uremic rats
on a high-phosphate diet (UHP)
Hofman-Bang J et al, Kidney Int 78: 1119-1127, 2010
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Quantification of the VDR and PCNA positive cells in the
myocardium of uremic rats
Mizobuchi M et al, J Steroid Biochem Mol Biol 121: 188-192, 2010
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Interstitial fibrosis in the myocardium of uremic rats
and prevention by paricalcitol
Mizobuchi M et al, J Steroid Biochem Mol Biol 121: 188-192, 2010
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Perivascular fibrosis and vessel thickness in the myocardium of
uremic rats and prevention by paricalcitol
Mizobuchi M et al, J Steroid Biochem Mol Biol 121: 188-192, 2010
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Calcium-independent and 1,25(OH) 2D 3-dependent regulation of
the renin-angiotensin system in 1α-hydroxylase knockout mice
Zhou C et al, Kidney Int 74: 170-179, 2008
Defekt im 1α-Hydroxylase-Gen und Fehlen von
1,25(OH) 2D
Hypertonie
linksventrikuläre Hypertrophie
Hypertrophie der Kardiomyozyten
Reduktion der EF
vermehrte renale und kardiale
Reninexpression und –proteinkonzentration
erhöhte Plasma-Aldosteron-Konzentration
und Plasma-Renin-Aktivität
Normalisierung der Parameter durch 1,25(OH) 2D-
Supplementierung
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Regulation des Vitamin D-Rezeptors
(VDR) bei Urämie
Schussfolgerung
Downregulation des VDR in verschiedenen Organen bei
Urämie trotz
normalem Vitamin D-Status
Vitamin D-reicher Ernährung
Andere Mechanismen als 25(OH)D-Mangel/Insuffizienz/Suffizienz
für Downregulation des VDR bei
Urämie verantwortlich
Aktive Vitamin D-Analoga erforderlich für Induktion des
VDR bei Urämie (tierexperimentelle Daten)
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Cholecalciferol
Supplementation an HD – sinnvoll oder nicht?
Zusammenfassung
Erniedrigung der 25(OH)D- und 1,25(OH) 2D-Spiegel bei der
Mehrzahl der HD-Patienten
25(OH)D-Zielspiegel bei HD-Patienten nicht klar
Klinische Relevanz „normaler“ 25(OH)D-Spiegel nicht klar
Viele Beobachtungsstudien und retrospektive Daten
Pleiotrope Effekte von Vitamin D auch durch 25(OH)D oder via
1,25(OH) 2D oder Paricalcitol?
Bedeutung der Vitamin D-Rezeptorreaktivierung bei Urämie
Calcitriol- und Paricalcitoleffekte über die 25(OH)D-Wirkung
hinausgehend
Sinnhaftigkeit der 25(OH)D-Supplementierung an HD ohne
kontrollierte Studien nicht seriös zu bejahen
daher CONTRA
Walter H. Hörl
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III , Medizinische Universität Wien

Ende