Juveniler Morbus Adamantiades - Städtisches Klinikum Dessau

258
Hautarzt
1997 · 48:258–261 © Springer-Verlag 1997
Zusammenfassung
Der 12jährige Junge entwickelte innerhalb
von zwei Jahren den vollen Symptomenkomplex
eines Morbus Adamantiades-Behçet.
Es handelte sich um die mukokutane Variante
der Erkrankung mit rezidivierenden
bis persistierenden oralen Aphthen mit Beteiligung
der Rachenhinterwand, rezidivierenden
Genitalulzera, perianalen Ulzerationen
und ein positives Pathergie-Phänomen.
Eine Augenbeteiligung sowie weitere, mit
der Erkrankung asoziierte, Symptome wurden
nicht nachgewiesen, allerdings wiesen
das junge Alter beim Auftreten der Erkrankung
und das männliche Geschlecht eher auf
eine schlechte Prognose hin. Beim Vater des
jungen Patienten bestand ein Asthma bronchiale
mit rezidivierenden Infekten der
Atemwege. Es war ein IgG-3-Subklassendefekt
bekannt. Die immunologischen Untersuchungen
des Jungen sowie seines Vaters
zeigten im Lymphozytentransformationstest
jeweils eine stark erniedrigte Stimulation
mit Anti-CD3-monoklonalem Antikörper bei
normaler Stimulation mit PWM, CoA und
PHA. Darüber hinaus war bei beiden Patienten
der lösliche Interleukin-6-Rezeptor im
Serum stark reduziert.
Schlüsselwörter
Morbus Adamantiades-Behçet · Immundefekt
| Der Hautarzt 4·97
Farbbildkasuistik
Katja Krüger 1 · Klaus Fritz 1 · Volker Daniel 2 · Christos C. Zouboulis 3 · 1 Gemeinschaftspraxis
Dr.Klaus Fritz, Dr.Isabel Gahlen, Landau · 2 Institut für Immunologie (Leiter:Prof.Dr.S.C.Meurer),
Universität, Heidelberg · 3 Universitäts-Hautklinik und Poliklinik (Leiter und Geschäftsf.Direktor:
Prof.Dr.Prof.h.c.C.E.Orfanos), Klinikum Benjamin Franklin, Freie Universität, Berlin
Juveniler Morbus Adamantiades-
Behçet bei erniedrigter Stimulation
mit Anti-CD3-monoklonalen
Antikörper
Beim Morbus Adamantiades-Behçet
handelt es sich um eine schubweise,
meist chronisch progredient verlaufende
Allgemeinerkrankung vom Typ einer
Systemvaskulitis mit polytoper Organbeteiligung
[28]. Die Originalbeschreibungen
stammen aus den Jahren
1931 und 1937 [1, 5]. Die Erkrankung
wird klinisch durch das rezidivierende
Auftreten von oralen Aphthen, Genitalulzera
und Iritis mit Hypopyon gekennzeichnet.
Die Prognose ist ernst; die
Schwere der Erkrankung wird in der
Regel vom Grad der Behinderung
durch Erblindung, systemische vaskuläre
Manifestationen, neurologische
Ausfälle und Darmperforation bestimmt
[28]. In 2–7% der Fälle kommen
letale Verlaufsformen vor.
Der Morbus Adamantiades-Behçet
beginnt gewöhnlich – unabhängig von
Geschlecht oder geographischer Region
– im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt
[28]. Allerdings wurde auch ein
sehr früher oder später Anfangszeitpunkt
registriert. Kinder können an
einzelnen Symptomen eines Morbus
Adamantiades-Behçet erkranken [12,
20]. Der volle Symptomenkomplex ist
allerdings im Kindesalter selten und
manifestiert sich lediglich bei 1,5–3,1%
der Patienten vor dem 15. bzw. dem 16.
Lebensjahr [13, 22].
Obwohl die Erkrankung seit der
Antike beobachtet wird, bleibt ihre
Ätiologie bis heute unklar [28]. Diskutiert
wird das Zusammenspiel verschiedener
Faktoren, insbesondere einer genetischen
Prädisposition, einer potentiellen
infektiösen Genese viraler oder
bakterieller Herkunft, multipler Dysregulationen
des Immunsystems, darunter
auch eine verstärkte Chemotaxis, eines
Defekts an Endothelzellen und einer
gestörten Regulation von Gerinnungsfaktoren.
Man vermutet, daß eine
genetische Prädisposition in Kombination
mit einem exogenen Faktor – z.B.
eine Infektion – zur Störung der Immunregulation
und somit zur Manifestation
der Erkrankung führt [28].
Wir stellen hier den seltenen Fall
eines Kindes mit aktivem mukokutanen
Morbus Adamantiades-Behçet vor.
Die immunologischen Untersuchungen
sowohl des Patienten als auch seines
Vaters, der an einem bekannten IgG-3
Subklassendefekt bei Asthma bronchiale
und rezidivierenden Infekten der
Atemwege erkrankt ist, zeigten eine
Reihe von Auffälligkeiten
Kasuistik
Anamnese
Bei dem 12jährigen Jungen traten vor zwei
Jahren erstmalig Genitalulzera auf. Kurze
Zeit später folgten orale Aphthen. Während
erstere langsam abheilten zeigten die Aphthen
starke Rezidivfreudigkeit und neigten
zur Persistenz. Insbesondere die hinteren
Abschnitte der Mundhöhle und die Rachenhinterwand
waren mit größeren teils entzündlichen
teils erosiven Läsionen versehen.
Aus der Anamnese ergaben sich keine
Hinweise auf Augen- und Gelenkbeteiligung,
sowie neurologische und gastrointe-
Dr. K Krüger
Praxis Dr. Guldner-Engelmann, Dr. Shih,
Leonberger Straße 97, D-71229 Leonberg&/fn-block:&bdy:

Hautarzt
1997 · 48:258–261 © Springer-Verlag 1997
K. Krüger · K. Fritz · V. Daniel · Ch.C. Zouboulis
Juvenile Adamantiades-Behçet’s disease
with diminished response to stimulation
with anti-CD3 monoclonal antibody
Summary
A 12 year old boy developed the complete
symptom complex of Adamantiades-Behçet’s
disease over a two-year period. He presented
with the mucocutaneous variant with
recurrent to persistent oral ulcers which extended
into the pharynx, recurrent genital
ulcers, perianal lesions, and a positive pathergy
test. Ocular involvement and other
symptoms associated with the disease were
absent. However, the early onset of the
disease and the male gender indicated a bad
prognosis.The patients father deficiency of
suffered from bronchial asthma with recurrent
respiratory infections. An IgG-3 subclass
was detected. Lymphocyte transformation
tests showed markedly diminished response
to stimulation with anti-CD3 monoclonal antibody
in both patients, while response to
PWM, CoA and PHA was normal. In addition,
the concentration of serum soluble interleukin
6 receptor was reduced in both patients.
Key words
Adamantiades-Behçet’s disease · Immune
deficiency
Abb. 1a, b � Histologische Untersuchung
der Pathergiereaktion
bei einem Morbus Adamantiades-
Behçet. (a) Kräftiges entzündliches
Infiltrat im mittleren Corium.
Im oberen Papillarkörper
sind einige extravasale Erythrozyten
und eine kräftige Ödembildung
zu sehen. Das Epidermis ist
flach mit Spongiose und einer
schmalen korbgeflechtartigen
Hornschicht (H & E, 14,5×).
(b) Massive Akkumulation neutrophiler
Granulozyten im entzündlichen
Infiltrat, die stellenweise
betont perivaskulär liegen
(H & E, 72×)
a
stinale Symptome oder rezidivierende
Thrombophlebitiden. Die familiäre Anamnese
war bzgl. eines Morbus Adamantiades-
Behçet leer. Beide Elternteile waren deutscher
Herkunft. Der Vater des Jungen litt an
rezidivierenden Atemwegsinfekten mit
Asthma bronchiale bei bekanntem isoliertem
IgG-3-Subklassendefekt. Der Verdacht
einer familiären Koinzidenz immunologischer
Auffälligkeiten war der Anlaß, weitere
Untersuchungen durchzuführen.
Befunde
Bei der klinischen Untersuchung waren in
Abheilung befindende Genitoanalulzera
und eine floride Aphthe an der Rachenhinterwand
zu sehen. Die Genitoanalulzera
heilten mit Hinderlassung von Narben ab.
Nach einer intrakutanen Injektion von 0,1
ml 0,9%iger Kochsalzlösung gelang der
Nachweis eines positiven Pathergiephänomens.
Der HLA-Phänotyp des Sohnes war:
A2, A22, B35, Cw4, DR4, der des Vaters: A11,
A24, B35, B44, Cw2, DR4, DR7. Sowohl beim
Sohn als auch beim Vater zeigten sich im
Lymphozytenstimulationstest eine erniedrigte
Stimulation mit Anti-CD3-monoklonalem
Antikörper bei normaler Stimulation
mit PWM, CoA und PHA. Beim Vater zeigte
sich zusätzlich noch eine erniedrigte allogene
Stimulation. Der lösliche Interleukin-6-
Rezeptor im Serum war stark erniedrigt
sowohl beim Sohn 9157 pg/ml als auch
beim Vater 822 pg/ml (Normbereich 30000–
60000 pg/ml). Der Vater zeigte einen isolierten
IgG-3-Subklassendefekt in Serum mit
0,26 g/l (Normbereich 0,41–1,29 g/l) bei
gleichzeitig niedrigem Gesamt-IgG von 6,3
g/l (Normbereich 8–18 g/l). Dagegen lag der
Sohn mit IgG-3 0,52 g/l im Normbereich
(0,13–1,17 g/l).
Die toxikologische Untersuchung (Lindan,
Pentachlorphenol, polychlorite Biphenyle,
Hexachlorcyclohexan), sowie der Gerinnungsstatus
und die Bestimmung von
Kupfer im Serum waren bei Vater und Sohn
unauffällig. Ein Hinweis auf eine Typ-I-Sensibilisierung
lag nicht vor.
b
Histologische Untersuchung der
Pathergiereaktion
Im Bereich des mittleren Koriums sieht man
ein kräftiges entzündliches Infiltrat mit einer
massiven Akkumulation neutrophiler
Granulozyten (Abb. 1). Stellenweise liegen
die neutrophilen Granulozyten betont perivaskulär.
Allerdings ist weder eine Leukozytoklasie
noch eine fibrinoide Nekrose der
einzelnen Gefäßwände festzustellen. Im
oberen Papillarkörper findet man einige extravasale
Erythrozyten und eine kräftige
Ödembildung. Das Deckepithel ist flach mit
Spongiose und einer schmalen korbgeflechtartigen
Hornschicht.
Besprechung
Der 12jährige Patient zeigte rezidivierende
bis persistierende orale Aphthen
mit Beteiligung der Rachenhinterwand,
Genitalulzera und perianale Ulzera als
kutane Manifestation und ein positives
Pathergie-Phänomen. Mit Hilfe der Kriterien
der “International Study Group
for Behçet’s disease” [15] und nach dem
Ausschluß anderer Erkrankungen stellten
wir die Diagnose eines Morbus
Adamantiades-Behçet.
Die Diagnose eines Morbus Adamantiades-Behçet
wird häufig durch
monosymptomatische Phasen und
asynchrones Auftreten der Symptome
erschwert. Bei multiplen Aphthen pro
Schub, insbesondere wenn die Aphthen
auch im hinteren Bereich der Mundhöhle
lokalisiert sind, sollte ein Morbus
Adamantiades-Behçet in Erwägung gezogen
werden [7]. Etwa 17% der Patienten
mit einer rezidivierenden Aphthose
entwickeln über die Jahre den vollen
Symptomenkomplex der Erkrankung
[21].
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Perianale Ulzerationen kommen
fast ausschließlich beim juvenilen Morbus
Adamantiades-Behçet vor. Während
sie sich bei weniger als 1% der
erwachsenen Patienten manifestieren,
treten sie bei 6–14% der unter 15 Jahren
alten Patienten auf [13].
Das Phänomen der kutanen Pathergie
bzw. einer Hyperreaktivität der
Haut an Stellen kleiner Verletzungen
gehört heute zu den Hauptkriterien der
Erkrankung [15]. Die kutane Pathergie
manifestiert sich klinisch als erythematöse
Infiltration, Papel oder sterile Pustel
am Ort eines Nadelstiches bzw. einer
kleinen Verletzung bis zu 48 h nach
dem Geschehen. Im deutschsprachigen
Raum wird das Phänomen der kutanen
Pathergie auch Katzenellenbogen-Phänomen
genannt [17]. Die Pathergie-Reaktion
ist bei westeurpäischen Patienten
häufig negativ und weist signifikant
niedrigere Positivitätsraten auf als bei
Patienten, die aus den Endemiegebieten
stammen [27]. Das Pathergie-Phänomen
ist eine vaskuläre Reaktion:
sie weist histologisch subepidermale
Ödembildung, Schwellung der Kapillarendothelien
und dichtes, perivaskuläres,
entzündliches Infiltrat überwiegend
von neutrophilen Granulozyten
auf [16,25].
Das vermehrte Auftreten der Erkrankung
innerhalb von Familien und
das häufige Vorkommen von HLA-B5
bei Patienten unterschiedlicher Herkunft
[28] konnte bei den deutschstämmigen
Patienten des Deutschen
Registers „Morbus Adamantiades-Behçet“
nicht aufgezeigt werden [29]. Interessanterweise
besteht ein Zusammenhang
zwischen dem Vorhandensein
des HLA-B5-Antigens und einer
Augenbeteiligung bzw. einem Befall
des Gefäßsystems [6, 29]. Somit bekommt
das HLA-B5-Antigen eine prognostische
Bedeutung. Das Fehlen des
HLA-B5 bei unserem Patienten spricht
gegen eine zu erwartende systemische
Gefäßbeteiligung. Im Gegensatz dazu
sind das männliche Geschlecht und die
frühe Manifestation der Erkrankung in
der Regel schlechte Prognosemarker
[28].
Die bei unseren Patienten nachgewiesene
normale Lymphozytenstimulation
mit CoA und PHA bei Kranken
mit Morbus Adamantiades-Behçet ist
aus einer früheren Studie bekannt [8].
Bei unserem jungen Patienten und sei-
| Der Hautarzt 4·97
Farbbildkasuistik
nem Vater fand sich jeweils im Lymphozytenstimulationstest
eine stark erniedrigte
Stimulation mit Anti-CD3monoklonalem
Antikörper, welches
gegen den T-Zellrezeptorkomplex gerichtet
ist [10]. Dieses ist als Ausdruck
eines Immundefektes zu werten. Bei
Morbus Adamantiades-Behçet finden
sich in bezug auf die T-Lymphozyten
zum Teil widersprüchliche Beobachtungen,
die auf ein komplexes Ungleichgewicht
innerhalb der T-Zell-
Subpopulationen hinweisen.
Der deutlich erniedrigte lösliche
Interleukin-6-Rezeptor bei unserem
Patienten kann durch eine, wahrscheinlich
reaktiv, ehöhte Serumkonzentration
von Interleukin-6 bei Patienten mit
Morbus Adamantiades-Behçet erklärt
werden [26]. Darüber hinaus waren
Zeichen einer erhöhten Immunreaktivität
beim jungen Patienten zu finden,
nämlich das erhöhte Serum-IgA [10].
Der Nachweis eines erhöhten Immunglobulinspiegels
im Serum bei Patienten
im Erkrankungsschub weist auf das
Vorliegen einer polyklonalen B-Zell-
Aktivierung ohne obligate begleitende
Zunahme der gesamten Zellzahl hin
[14, 23]. Eine mögliche Zunahme der
Zahl aktivierter, nicht mehr adäquat
stimulierbarer B-Lymphozyten mit
gleichzeitiger Erniedrigung von ruhenden,
zirkulierenden B-Lymphozyten
liegt auch bei bestimmten Virusinfektionen
sowie bei Autoimmunerkrankungen
vor. Die meisten in den letzten
Jahren erhobenen Befunde vertreten
die Auffassung, daß es sich beim Morbus
Adamantiades-Behçet um eine Erkrankung
mit gesteigerter Immunreaktivität
handelt [9].
Das Konzept einer Autoimmunpathogenese
hat durch den Nachweis von
spezifisch gegen verschiedene humane
Antigene gerichtete Antikörper an Bedeutung
gewonnen [18, 28]. Solche
Antikörper richten sich gegen Endothelzellen,
Keratinozyten der oralen
Schleimhaut, neutrophile Granulozyten
(ANCA), Keratinkomponenten, Glukolipide,
Ganglioside, Lipopolysaccharide
und Cardiolipin [2, 3, 24, 30]. Ein vaskulärer
Befall kann auch durch zirkulierende
Immunkomplexe verursacht
werden, die sich an der Gefäßwand vieler
Organe ablagern [4, 11]. Versuche,
ein krankheitspezifisches Antigen aus
isolierten Immunkomplexen zu identifizieren,
sind bisher nicht gelungen.
Für eine Beteiligung bei der Pathogenese
der Erkrankung wurden Umweltschadstoffe,
wie z.B. organische
Phosphatverbindungen, Kupfer, polychlorierte
Biphenyle und Zink, verantwortlich
gemacht [19]. Allerdings erscheint
eine spezifische Rolle dieser
Stoffe bei der Auslösung der Erkrankung
fraglich.
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