Abstractbook PDF - Technische Universität Darmstadt

Mittwoch, 08. Mai 2002V ortragsprogram m09:00 – 10:00HAUPTVORTRAGJÜRGEN BRICKMANN (Technische Universität Darmstadt)Molecular Graphics und Molecular Modelling− Ein persönlicher Rückblick −10:00 – 10:30 Pause10:30 – 10:55 FRANK BEIERLEIN (Universität Erlangen-Nürnberg)A QM/MM Docking Approach with a Flexible Protein Environment10:55 – 11:20 JOERG CRAMER (Accelrys GmbH)Docking Ligands with Cerius2 LigandFit: Thymidine Kinase - A testcase study11:20 – 11:45 ANDREAS EVERS (Philipps-Universität Marburg)Modelling Protein Binding Sites11:45 – 13:15 Mittagspause13:15 – 13:40 HORST BÖGEL (Martin-Luther-Universität Halle)WWW-based Computation and Visualization of Molecules andtheir Properties13:40 – 14:05 MARTIN FRANK (DKFZ Heidelberg)'Dynamic Molecules': The Representation And Analysis Of TheDynamics Of Biological Macromolecules Over The Internet.14:05 – 14:30 ANDREA SCHAFFERHANS (LION bioscience)The SRS 3D Module: Integrating Sequences, Structures, andAnnotations14.30– 15:00 Pause15.00 – 15:25 KATRIN SILBER (Philipps-Universität Marburg)Combining Receptor-based and Ligand-based SearchingStrategies for Virtual Screening15.25 – 15:50 OLIVER KRÄMER (Philipps-Universität Marburg)Virtual screening of novel aldose reductase inhibitors15.50 – 16.20 Posterpreise und Abschlußdiskussion

ssm - MOŠKI SKUPNO - Super Sprint TriatlonREZULTATIDnevnikov triatlon, Marina Portorož, 27.5.20121 41 Matevž Planko TK Trisport Alprem 1998 0:05:14 0:00:35 0:09:35 0:00:18 0:05:25 0:21:10 SSMB 12 35 Klemen Bojanc TK Trisport Alprem 1998 0:05:33 0:00:27 0:09:26 0:00:24 0:05:22 0:21:14 SSMB 23 50 Dolinar Grega 1986 0:05:03 0:00:42 0:09:41 0:00:23 0:05:32 0:21:23 TVM 14 43 Vodenik Vito 1998 0:04:46 0:00:24 0:10:04 0:00:22 0:05:59 0:21:37 SSMB 35 32 Jaka Paulič TK Trisport Alprem 1998 0:05:33 0:00:26 0:09:25 0:00:23 0:05:56 0:21:45 SSMB 46 47 Brunner Leander HSV Triathlon Kaernten 1996 0:05:23 0:00:33 0:09:31 0:00:28 0:06:29 0:22:25 TVM 27 53 Glavnik Dejan GT 1975 0:06:36 0:00:35 0:08:59 0:00:28 0:05:49 0:22:29 TVM 38 29 Bela Kočar Luka TK Trisport Alprem 1999 0:05:28 0:00:28 0:09:30 0:00:28 0:07:58 0:23:54 SSMA 19 39 Mark Mandič TK Trisport Alprem 1998 0:05:57 0:00:31 0:12:04 0:00:31 0:06:13 0:25:18 SSMB 510 59 Mohorko Nik Ultraman 1995 0:06:04 0:01:32 0:11:24 0:00:22 0:05:56 0:25:20 TVM 411 56 Koren Rok 1973 0:07:02 0:00:45 0:11:02 0:00:20 0:06:55 0:26:06 TVM 512 34 Jan David Kljenak TK Trisport Alprem 1997 0:06:50 0:00:58 0:11:02 0:00:23 0:07:00 0:26:15 SSMB 613 254 Gnezda Emil 0:26:18 TVM 614 54 Kaplanović Oliver 1981 0:07:42 0:01:23 0:11:08 0:00:50 0:05:57 0:27:02 TVM 715 27 Bavdaž Rok TK Trisport Alprem 1995 0:05:42 0:00:54 0:11:14 0:00:19 0:08:54 0:27:05 TVM 816 31 Dečman Matej TK Inles Riko Ribnica 2000 0:05:53 0:00:37 0:12:58 0:00:22 0:07:17 0:27:08 SSMA 217 76 Zupan Jure Timing Ljubljana 1979 0:07:06 0:01:07 0:10:33 0:00:53 0:07:42 0:27:22 TVM 918 70 Sterle Viktor Pod lipami 1962 0:08:58 0:00:55 0:10:59 0:00:40 0:06:44 0:28:18 TVM 1019 257 Kokot Peter 0:07:46 0:01:55 0:12:13 0:00:34 0:07:52 0:30:22 TVM 1120 68 Skok Igor ŠD 3 ŠPORT 1961 0:08:47 0:01:24 0:11:48 0:00:32 0:08:02 0:30:36 TVM 1221 52 Fornažar Mauricio TK Pula 1974 0:08:54 0:00:54 0:12:56 0:00:27 0:07:29 0:30:42 TVM 1322 71 Strajnar Gregor 1977 0:09:01 0:01:38 0:12:51 0:00:30 0:06:43 0:30:45 TVM 1423 66 Polanec Primož 1976 0:10:23 0:01:32 0:11:33 0:01:13 0:06:21 0:31:04 TVM 1524 49 Dobrota Miha 1979 0:08:52 0:01:03 0:13:04 0:00:25 0:07:47 0:31:13 TVM 1625 266 Dejak Janez 1951 0:11:15 0:00:35 0:13:03 0:00:31 0:07:33 0:32:59 TVM 1726 57 Kuduzović Adel Dnevnik 1980 0:10:59 0:01:16 0:14:49 0:00:43 0:07:40 0:35:28 TVM 1872 Šobar Primož TK Inles Riko Ribnica 1997 0:05:45 0:01:01 DNF SSMB13:58:23# St. Priimek Ime Klub LR Plav. Tran1 Kolo Tran2 Tek Rezultat Kat #TIMING Ljubljana 1www.timingljubljana.si

P15) Martin, Bodo Fast Frequency-Dependent Polarizabilities based onSemiempirical NDDO TheoryP16) Mühlbacher, Jörg Quantenchemische Berechnung von CD-Spektren:Aufklärung der absoluten Konfiguration von NaturundWirkstoffen mit ungewöhnlichem CD-EffektP17) Müller, Matthias Predicting Unimolecular Chemical Reactions:Chemical FloodingP18) Müller, Matthias Prediction of Rearrangement and FragmentationReactions: [3]Rotane as an ExampleP19) Müller, Matthias A Systematic Search for a 'Back Door' inAcetylcholinesteraseP20) Oellien, Frank Interactive Datamining and Information Visualizationof HTS DatasetsP21) Ölschläger, Peter Molekulardynamische Simulation einer Metallo-b-Lactamase im Komplex mit einemMercaptocarboxylat-Inhibitor und im Komplex miteinem b-LactamP22) Othersen, Olaf Structural Changes of Tetracycline induced by bindingof Mg2+ with and without water coordinationP23) Puchta, Ralph Molekulare Saugschwämme - eine DFT-StudieP24) Rummey, Christian 3D-QSAR von antimalaria-aktiven, axialchiralenNaphthylisochinolin-Alkaloiden: Eine CoMSIA-Studiebasierend auf flexiblen Alignment-AnsätzenP25) Rupp, Bernd Molekül-Dynamische Studien zum Zerfall von Human-Insulin- und Lys/Pro-Insulin-DimerenP26) Schlegel, Birgit Molecular Dynamics Simulations of Histamine H3-Receptor-Ligand complexesP27) Selcuki, Cenk Calculation of Electron Affinities of the BromineFluorides, BrFn (n=1-7), by B3LYPP28) Siedle, Bettina Structure Activity Relationship of Cinnamic AcidDerivatives as Inhibitors of Human LeukocyteElastase Revealed by Ligand Docking Calculations

P29) Silber, Katrin Combining Receptor-based and Ligand-basedSearching Strategies for Virtual ScreeningP30) Sitzmann, Markus Computer Assisted Synthesis Planning with theProgram System WODCAP31) Velec, Hans Knowledge-Based Pair Potentials Derived from SmallMolecule Crystal Data to Rank Protein-LigandComplexesP32) Vollbrecht, Andrea 1,4-Dihydropyridine und Calciumkanaele, eineMolecular-Modelling-StudieP33) Weber, Alexander 3D QSAR Studies for Affinity and SelectivityPrediction of Carbonic Anhydrase InhibitorsP34) Wegner, Jörg K. JOELib - Eine Java basierte "ComputationalChemistry"-Bibliothek

Di. 07. Mai 2002 09:10 – 09:35Vorhersage Supramolekularer Strukturen mit MOMOOlaf Söntgen und Ernst EgertInstitut für Organische Chemie, Goethe-Universität,Marie-Curie-Straße 11, D-60439 FrankfurtKraftfeldprogramme sind effiziente Werkzeuge zur Berechnung von molekularenEigenschaften wie zum Beispiel Struktur, Ladungsverteilung oder Energie. Aus diesem Grundwurde vor über zehn Jahren mit der Entwicklung des Programms MOMO begonnen, dasseither ständigen Veränderungen und Verbesserungen unterworfen ist [1]. Es dient vor allemals Basis für methodische Entwicklungen:- Berechnung von Punktladungen mittels modifiziertem Abraham-Modell- Berechnung der molekularen Ladungsdichte durch atomare Multipole- Entwicklung eines Solvatationsmodells, sowohl als Kontinuumsmodell als auch mittelsdiskreter Wassermoleküle- Parametrisierung mit Hilfe Evolutionsstrategischer Algorithmen- Implementierung von Strategien zur Konformationsanalyse wie Simulated Annealing oderGenetischen Algorithmen.Für viele Bereiche der Forschung ist die Kenntnis der Struktur supramolekularer Komplexevon zwei oder mehreren Molekülen von Interesse (Wirkstoff-Forschung, Protein-Liganden-Wechselwirkung, Solvatation, Kristallstruktur-Vorhersage). Dabei kommt es sowohl auf dierelative Anordnung der Einzelmoleküle zueinander an als auch auf konformationelleÄnderungen.Daher haben wir Methoden zur Berechnung der Konformation supramolekularer Komplexe inMOMO implementiert. Der Schwerpunkt liegt dabei auf Wasserstoffbrücken-Bindungen.Eine Reihe von Rechnungen an Beispielen aus verschiedenen Stoffklassen (Basenpaare oderandere Verbindungen, wie selbstkomplementäre Acetylhydrazone [2] zeigten guteÜbereinstimmungen der berechneten mit experimentell bestimmten Strukturen.[1] E. Gemmel, H. Beck, M. Bolte, E. Egert; MOMO Version 2.0, Universtät Frankfurt(1999)[2] A. Degen, O. Söntgen, E. Egert; “Design and Calculation of Hydrogen-BondingPatterns in Acetylhydrazones”, Posterbeitrag zur XIX. IUCr-Tagung, Genf (2002)

Di. 07. Mai 2002 09:35 – 10:00VAMOS: Visualisation of Available Monomer SpaceA new compound filtering and selection interface.Jens Schamberger, Helmut Wittneben und Günther MetzGraffinity Pharmaceutical Design GmbHIm Neuenheimer Feld 518-519, D-69120 HeidelbergA major topic in the design of combinatorial libraries for screening in drug discovery is theaquisition of potential reagents. Availability, diversity and druglikeness of suitablecompounds together with appropriate physical properties and relevant chemical functionalitiesall have impact on the design process. Selection across several vendor databases andcomparison with already available inhouse stock in a unified view is highly desirable.In addition, multifactorial and interdependent selection criteria together with batch processingby sequential filtering techniques make it difficult to monitor the impact of individual criteriaon the pool of potential monomers without exhaustive database query management.All these short comings lead to the design of VAMOS. Here we have combined the ReagentSelector (MDL) for merging of several databases with the Sybyl suite of programs (TRIPOS)for the calculation of molecular properties. The resulting comprehensive molecular databasecan be queried interactively by the powerful visualisation tool Spotfire. Basic technical andoperational aspects as well as insight in the workflow will be presented.

Di. 07. Mai 2002 10:30 – 10:55PLACEBO – Accurate Electron Densities without QuantumMechanicsAnselm Horn und Timothy ClarkComputer-Chemie-Centrum, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Nägelsbachstraße 25, D-91052 ErlangenAccording to the Hohenberg-Kohn theorem all molecular properties can be calculated if theelectron density is known. Density functional theory (DFT) is the most prominent example forthe theorem’s applicability. However, obtaining the electron density either by DFT orclassical ab initio methods is still computationally very demanding and not feasible for verylarge systems. Even standard semiempirical methods are not well suited for conventionaldatabase screening.Here we present preliminary results of a new method for the rapid calculation of AM1 [1]semiempirical electron densities. Based on the molecular topology (Lewis structure) localhybrid orbitals are created using the Hybrid Orbital-Point Charge (HO-PC) method [2], wherehyperconjugative effects are also taken into account. The electron density is then calculatediteratively by a new form of electronegativity equilibration based on the electrostatic potential(ESP) at the nucleus. For the computation of the necessary ESP we make use of the NaturalAtomic Orbital-Point Charge (NAO-PC) method [3].Further development of the method will include extension to other semiempirical methods,utilization for QM/MM calculations, and QSAR-descriptor generation for high throughputscreening.[1]Dewar,M.J.S.;Zoebisch,E.G.;Healy,E.F.;Stewart,J.J.P,J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 3902.[2] Gedeck, P.; Schindler, T.; Alex, A.; Clark, T. J. Mol. Model. 2000, 6, 452.[3] Rauhut, G.; Clark, T. J. Comput. Chem. 1993, 14, 503. Beck, B. ; Rauhut, G.; Clark, T. J.Comput. Chem. 1994, 15, 1064. Göller, A.; Horn, A.; Clark, T. unpublished results.

Di. 07. Mai 2002 10:55 – 11:20‘Chemical Flooding’: Eine neue Methode zur Vorhersagechemischer ReaktionenMatthias MüllerArbeitsgruppe für theoretische molekulare Biophysik, Max-Planck-Institutfür biophysikalische Chemie, Am Fassberg 11, D-37077 Göttingenhttp://www.gwdg.de/~mmuelle4/index.htmlDas Verständnis der grundlegenden Mechanismen von chemischen Reaktionen in komplexenLösungsmitteln spielt eine immer größer werdende Rolle in z.B. der organischen Chemie(anwendungsorientierte Synthesechemie), bei enzymatischen Reaktionen in biologischenSystemen (katalytische Reaktion von Acetylcholinesterase), etc. . Um diese chemischenReaktionen besser zu verstehen und verlässlichere Vorhersagen über die Reaktivität und dieProduktverteilung zu machen, ist eine Kombination von experimentellen und theoretischenBetrachtungen von großem Nutzen.Hier wird die Methode des ‚chemical flooding’ [2] präsentiert, mit der man Reaktionspfadeund Produktzustände von Umlagerungs- und Fragmentierungsreaktionen unvoreingenommenund durch eine gezielte Suche mit Computersimulationsmethoden vorhersagen kann.‚Chemical flooding’ beruht auf der Erweiterung von ‚conformational flooding’ [1,3], ein fürKraftfeld-basierte Anwendungen etabliertes Verfahren zur Vorhersage von Reaktionspfadenund Endzuständen durch gezielte, aber vorurteilsfreie Destabilisierung vonAusgangszuständen, auf Dichtefunktional-basierte Methoden.‚Chemical flooding’ wird zunächst an zwei experimentell sehr gut untersuchten Molekülen(Bicyclopropyliden und Methylencyclopropan) getestet, die schwer vorhersagbare undunerwartete Umlagerungsreaktionen ausführen. Anschließend werden erste mit ‚chemicalflooding’ vorhergesagte Reorientierungs- und Umlagerungsreaktionen an [3]Rotan(Trispiro[2.0.2.0.2.0]nonan) gezeigt. Dieses Molekül wird gegenwärtig in der Gruppe von A.de Meijere experimentell untersucht.[1] H. Grubmüller, Phys. Rev. E52 (1995), 2893[2] E. M. Müller, A. de Meijere and H. Grubmüller., J. Chem. Phys. 116:897, 2002[3] B. G. Schulze, H. Grubmüller and J. D. Evanseck, J. Am. Chem. Soc. 122(2000), 8700

Di. 07. Mai 2002 11:20 – 11:45HERO – Ein Heuristischer Ansatz zur Auswertung großerDatensätzeMichael Bieler a , Jochen Antel b und Gerhard Klebe aa Philipps-Universität Marburg, Institut für Pharmazeutische Chemie,Marbacher Weg 6, D-35032 Marburgb Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hans-Böckler-Allee 20,D-30173 HannoverDer beste Ansatz zum Verständnis von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen und zur Entwicklungneuer Arzneistoffe wäre die direkte Erforschung der Kräfte und Eigenschaften, die an derArzneistoff-Wirkort-Interaktion beteiligt sind. Für pharmakologisch interessante Rezeptorensind derartige Studien leider noch nicht möglich, da die Struktur der meisten Rezeptorenbisher nahezu gänzlich unbekannt ist. Der zweite Punkt ist der, dass die industrielleForschung in der Regel an sehr neuen Zielmolekülen interessiert ist, über derendreidimensionale Struktur in der Regel nicht viel bekannt ist.Sicherlich auch aus diesen Gründen erlangte das Konzept des High Throughput Screening(HTS), kombiniert mit den Methoden der Parallelsynthese, im Laufe der letzten Jahre immergrößere Bedeutung. Ein Vorteil des HTS ist der, das es automatisiert ist – ein Nachteil ist der,das es automatisiert ist. Eine detaillierte Beobachtung des einzelnen Experimentes ist nur sehrbedingt möglich. Schaumbildung, pH-abhängige Absorptionsänderungen oder quenching-Effekte sind neben den ganz gewöhnlichen statistischen Schwankungen nur einige wenigeBegleiterscheinungen, die für unscharfe Meßergebnisse verantwortlich sind.Entsprechend stieg der Bedarf an computerunterstützten Methoden, die in der Lage sind, mitderart großen Datenmengen, aber unscharfen Einzelergebnissen, umzugehen. EineMöglichkeit für die Verarbeitung dieser Daten ist es, die Auswertung so einfach wie möglichzu gestalten und zunächst nach den zweidimensionalen Mustern oder Gruppen vonFragmenten zu suchen, die mit dem Auftreten einer spezifischen biologischen Antwortkorrelieren. Um die weitere Optimierung der Verbindungen so effizient wie möglich zugestalten, ist es erforderlich, nicht nur die Einzelfälle von erwünschten Verbindungen zubetrachten. Vielmehr ist es erforderlich, die Gesamtheit der positiv getesteten Verbindungenzu gruppieren und von den nicht positiv getesteten Verbindungen abzugrenzen. DieseGruppierung und Abgrenzung sollte im Idealfall auf einfachen Regeln basieren, die leichtübertragen und verallgemeinert werden können.Wir stellen hier ein Programm vor, das diese Bedingungen erfüllt. “HERO” arbeitet mit einemheuristischen Ansatz, der auf der logik-verknüpften Auswetung von Fragmentkonnektivitätenberuht. Das Alignment der zweidimensionalen Strukturgraphen erfolgt durch ein Verfahren,das wir als “Numeromerenselektion” bezeichnen. Hierzu werden die zu analysierendenVerbindungen durch einen neuen molekulareren Deskriptor repräsentiert, welcher zurProgrammlaufzeit erzeugt wird. Dieser Deskriptor repräsentiert nicht nur die Art derFragmente, sondern auch sämtliche sinnvollen Variationen deren absoluter Konnektivität, die

wir als “Numeromere” bezeichnen – letztlich ein Ausdruck für Verbindungen, die sichausschließlich in ihrer Numerierung unterscheiden. Die Selektion der relevanten Numeromereerfolgt im Zuge der Auswertung durch einen genetischen Algorithmus kommt quasi einemAlignment gleich. Die Auswertung der durch den Deskriptor repräsentierten Verbindungenselbst erfolgt mittels genetischer Programmierung bzw. durch Entscheidungsbäume.Auf diese Weise lassen sich Regeln steigender Komplexität erzeugen, die eine ersteDurchsicht des Datensatzes erlauben und darüber hinaus Modelle mit akurater Aussagekraftliefern. Die Regeln selbst lassen sich in leicht interpretierbare Strukturgraphen konvertieren,die deren Interpretation sehr erleichtern.

Di. 07. Mai 2002 14:00 – 14:25Interactive Mining of large-scale Screening DatasetsF. Oellien a ,W.D.Ihlenfeldt a ,K.Engel b und T. Ertl ba Computer-Chemie-Centrum, Nägelsbachstraße 25, D-91052 Erlangenb Universität Stuttgart, Abteilung Visualisierung und Interaktive Systeme,Breitwiesenstraße 20-22, D-70565 StuttgartToday, chemical companies are routinely employing synthesis technologies such as High-Throughput-Screening, Combinatorial Synthesis and Parallel Synthesis that generate terabytesof data per year. These datasets are highly relevant for chemists, because they potentiallydeliver insights into chemical and biochemical trends and principles and could lead to fasterdevelopment and higher numbers of drug candidates. However, the development of datamining and visualization tools that are capable of analyzing these large amounts of multidimensionaldata appears not to have been able to keep pace with the dramatic increase in sizeof these datasets. Ultimately, this situation has become one of the most critical bottlenecks inchemical R&D today.

We present novel methods for the interactive graphical visualization and mining of largemulti-dimensional and multi-variate datasets. The capabilities of the presented applicationsare demonstrated with a large reaction database (courtesy of ChemCodes Inc.) and with theNCI anti-tumor / anti-virale datasets.[1] Ihlenfeldt, W.D., Oellien, F., Engel, K., Ertl, T., „Multi-Variate InteractiveVisualization of Data from Digital Laboratory Notebooks“, ECDL 2001, WorkshopGeneralized Documents: A Key Challenge in Digital Library Research andDevelopment. September 8 th 2001, Darmstadt.[2] ChemCodes Inc., Durham, NC, USA, http://www.chemcodes.com

Di. 07. Mai 2002 14:25 – 14:50Ab initio and DFT Study of Chiral 1-AzapentadienyllithiumCompoundsLothar Terfloth † und Ernst-Ulrich Würthwein ‡† Computer-Chemie-Centrum und Institut für Organische Chemie,Universität Erlangen-Nürnberg, Nägelsbachstrasse 25,D-91052 Erlangen‡ Institut für Organische Chemie, Westfälische Wilhelms-UniversitätMünster, Corrensstrasse 40, D-48149 MünsterThe efficient synthesis of small, polyfunctional building blocks providing a quaternary chiralcenter which can be used as starting material for the preparation of natural and biologicalactive compounds is a challenging task in organic chemistry. [1,2]We herein report on the asymmetric C-C bond formation by electrophilic attack of chiral1-azapentadienyllithium compounds 1. Subsequent hydrolysis of the resulting 1-azapenta-1,4-dienes 2 gives an easy access to α-chiral 3-butenals 3. [3-4]R*NLiR'+EX-LiXR*NER'H + /H 2O1 2 3In order to gain mechanistical insights into the metalation reaction providing the lithiatedintermediate 1 and the subsequent reaction with electrophiles both NMR spectroscopicinvestigations and ab initio resp. DFT studies have been performed.In accordance with the measurements the intermediate lithium species 1 possess a zigzagshaped (W) conformation. We have no experimental evidence for the horseshoe (U) or thetwo sickle like (S) conformations. It is possible to ascertain the position of the lithium atomby 1 H, 7 Li-HOESY spectroscopy and quantumchemical calculations.OER'+R*-NH 2[1] S.F.Martin,Tetrahedron 1980, 36, 419-460.[2] K. Fuji, Chem. Rev. 1993, 93, 2037-2066.[3] S. Wegmann, Dissertation, Universität Münster, 1994.[4] L. Terfloth, Dissertation, Universität Münster, 1999.

Di. 07. Mai 2002 14:50 – 15:50QM/MM Car-Parrinello Simulations of Chemical andBiological SystemsUrsula RöthlisbergerLaboratory of Inorganic ChemistryETH Zürich, SwitzerlandDuring the last decade the field of computational chemistry has experienced an enormousprogress. Due to the exponential increase in computer power and the development of newcomputational methods it has now become possible to treat many complex chemical andbiological problems on an accurate and realistic level.Ab initio molecular dynamics simulations based on density functional theory are among themost powerful of these new tools. Using parallel computers, systems of a few hundred ofatoms can be studied routinely. By extending this approach to a mixed quantum-classical(QM/MM) hybrid scheme, the system size can be enlarged even further. This method pairedwith enhanced sampling techniques is especially attractive for the in situ investigation ofcomplex chemical and biochemical reactions that occur in a heterogeneous environment.The power of this approach will be demonstrated on different illustrative examples with aparticular emphasis on applications to catalytic and enzymatic reactions.

Mi. 08. Mai 2002 09:00 – 10:00Molecular Graphics und Molecular Modelling− Ein persönlicher Rückblick −Jürgen BrickmannPhysikalische Chemie ITechnische Universität DarmstadtPetersenstr. 20, D-64287 DarmstadtSusTech GmbH & Co. KGPetersenstr. 20, D-64287 DarmstadtDie im Molecular Modelling eingesetzten Techniken sind in vielen Bereichen nur unterEinbeziehung effektiver Methoden für die Man-Machine Kommunikation sinnvoll. Es wirdskizzenhaft die Entwicklung dieser Methoden in den letzten 25 Jahren auch unterEinbeziehung der Historie des Darmstädter Molecular-Modelling-Workshops nachgezeichnet.

Mi. 08. Mai 2002 10:30 – 10:55A QM/MM Docking Approach with a Flexible ProteinEnvironmentFrank Beierlein, Harald Lanig, Gudrun Schürer, Anselm Horn, andTim ClarkComputer-Chemie-Centrum,Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg,Nägelsbachstr. 25, D-91052 ErlangenA combined QM/MM docking approach for the investigation of protein-inhibitor complexesis presented. A docking algorithm, which uses a rigid protein environment, first explores thebinding position, the orientation and the internal degrees of freedom of a small organicmolecule within an enzyme. The subsequent semiempirical AM1 QM/MM optimisation of thecomplex obtained by docking gives a more detailed description of the binding mode and theelectronic properties of the ligand. As we use a flexible protein environment in the QM/MMoptimisations, we are able to simulate the structural changes of the enzyme upon binding aligand. The method was validated using a set of structurally known protein-inhibitorcomplexes, whose crystallographic data were taken from the Protein Data Bank. In addition toprotein structures that where crystallised together with their inhibitors structures ofuncomplexed HIV-1-protease and thrombin were also used successfully for QM/MM dockingexperiments. By comparing the resulting structures with those obtained using proteinstructures from crystallised protein-inhibitor complexes, we could show that the method isable to simulate the effect of the induced fit. Describing the ligand quantum mechanicallygives a detailed view of the electronic properties of the ligand, e.g. its polarisation within theactivesiteoftheenzyme.

Mi. 08. Mai 2002 10:55 – 11:20Docking Ligands with Cerius2 LigandFit:Thymidine Kinase - A test case studyJoerg CramerAccelrys GmbHInselkammerstr. 1, D-82008 UnterhachingThe utility of a docking application in the virtual screening of libraries prior to biologicalassay is dependent on its ability to predict ligand affinity over a wide pKi range at a specificbinding site.The docking application Cerius 2 LigandFit (Accelrys Inc. 9685 Scranton Road San Diego, CA,92121 USA) has been developed to address this need. A suite of algorithms is provided that (1)aids the user in the detection and definition of binding sites, (2) provides various dockingmodes with user-defined options, and (3) scores dock poses using proprietary and publishedscoring functions. The definition of the binding site of interest as well as prioritisation theability to determine the correct orientation of the ligand are one of the most critical steps forsuccessful library prioritisation.Recently Bissantz et al. (J. Med. Chem. 2000, 43, 4759-4767) evaluated different dockingalgorithms on both their docking and scoring accuracies against estrogen receptor andthymidine kinase. We report here our results on thymidine kinase using the program Cerius 2LigandFit. Results are discussed from both a docking and a scoring point of view.

Mi. 08. Mai 2002 11:20 – 11:45Modelling Receptor Binding SitesAndreas Evers and Gerhard KlebePhilipps-University Marburg, Institute of Pharmaceutical ChemistryMarbcher Weg 6, D-35032 MarburgWe develop a new approach for modelling ligands into binding sites of proteins withunknown 3D-structure. This approach is based on generating a homology model of the queryprotein including information from bioactive ligands as special restraints. Ligands are placedinto the binding pockets using DragHome [2] . The final model is obtained by iterativelyadjusting the orientations of protein and ligand atoms with respect to each other.Drug Design is frequently faced with the situation that an inhibitor has to be designed for atarget protein for which no structure is yet available. For our approach, we assume thatinformation is available about (1) ligands known to bind to the target protein and (2) 3Dstructures of related proteins with significant sequence identity (i.e. > 30 %). In this situationcurrently two options exist for the design process: On the one hand, it is possible to generate aQSAR model on the basis of a set of ligands to extract 3D features primarily responsible fortrends in binding affinity; another option would be to build a homology model of the targetprotein and to use this model for the search of inhibitors, e.g. by virtual screening. While theQSAR approach is solely based on features derived from the ligands, the second approachonly considers information from related proteins. The later procedure is rather approximate,especially if in the query protein several amino acids are exchanged in the active site withrespect to the references. To overcome this problem, we complement information taken fromrelated proteins with data about the binding modes of bioactive ligands to generate morerealistic homology models of binding sites.In this approach, homology models are generated with MODELLER [1] under explicitconsideration of bioactive ligands. For standard homology modelling the only restraints thatthe user provides are the structures of the template proteins and a sequence alignment of thesequence of the protein to bebuilt by homology with the templates. In addition, we includeligands into the modelling process by placing them onto the active site of the template proteinstructures according to the DRAGHOME concept [2]. We then define potentials betweenprotein and ligand atoms which will be explicitly considered by MODELLER whilegenerating the 3D model of the query protein.These potentials are based on knowledge-based distance-dependent pair potentials whichwere extracted from crystallographically determined protein-ligand complexes [3]. Thesepotentials, expressed in terms of cubic splines, are subjected to MODELLER as additionalrestraints in the modelling process.

The final models are obtained by energy minimizing the entire complex to optimise theinteractions using the Moloc MAB-force field [4]. The best models can then be used forfurther structure-based drug design, e.g. in virtual screening.[1] Sali, A. and Blundell, T. L., J. Mol. Biol., 1993, 234, 779.[2] Schafferhans, A. and Klebe, G., J. Mol. Biol., 2001, 307, 407.[3] Gohlke, H., Hendlich, M. and Klebe, G., J. Mol. Biol., 2000, 295, 337.[4] Gerber, P. R. and Müller, K., J. Comp. Aided. Mol. Des., 1995, 9, 251.

Mi. 08. Mai 2002 13:15 – 13:40WWW-based Computation and Visualization of Moleculesand their PropertiesHorst Bögel, Gerd Müller, Robert Spiske, and Thurid MoenkeInstitute of Organic Chemistry, Martin-Luther-University of Halle,D-06120 HalleThe Internet opens possibilities for computer-communication (e-mails, videoconferences),resource-sharing and worldwide search for data and information on webhosts and online databases. Web-based learning is not only presentation of content butalso user-specific navigation and inspection of pictures, animations and VRMLs; theseNew Media contribute to a more efficient way of learning and has a lot advantages [1]over traditional textbooks.In Chemistry, Molecular Modeling, Drug Design and in Bio-Sciences• the 3D-spacial structure of molecules,• their electronic structure,• the Molecular Orbitals and derived quantities,• like the Molecular Electrostatic Potential (MEP) and MLPare important the understand properties and biological activities by visualization.The Chime-Plugin (from MDL) enables the browser for that visualization; we report amenu-driven visualization tool to access 3D data files (*.pdb, *.mol etc.) from theInternet or local files.In order to generate new structures we have developed a JAVA molecule editor forcreating 3D-structures from 2D-sketch, running quantum mechanical calculations in thenetwork (MOPAC, GAUSSIAN98) and visualizing the calculated Molecular Orbitals(at the moment only from semi-empirical MOPAC outputs).These tools enable for “Learning by Doing” and to replace the traditional way ofmemorizing facts by possibilities for “Discovering the World of Molecules”.These models, methods and visualizations are able to bridge those fundamentalprocesses of education and research successfully.[1] BMBF-Projekt “Vernetztes Studium Chemie” (1999 – 2004)

Mi. 08. Mai 2002 13:40 – 14:05'Dynamic Molecules': The Representation And Analysis OfThe Dynamics Of Biological Macromolecules Over TheInternet.Martin Frank and Claus-W. von der LiethDeutsches Krebsforschungszentrum (German Cancer Research Centre),Molecular Modelling INF 280, D-69120 HeidelbergThe aim of this project is to offer efficient and easy access, via the Internet, to moderncomputer techniques used to represent and examine the behaviour of biological molecules, inparticular Molecular Dynamics (MD) Simulation, to teachers, students and scientists who areinterested in the structural and functional properties of these molecules.The pilot project is currently being realised through the development of suitable WWW-baseduser interfaces (PHP/MySQL), which should exhibit the following functionality: User and jobmanagement, the ability to produce the necessary simulation scripts and start the MDsimulation on a Linux cluster, and interactive visualisation, analysis and archiving of the theresults.The moving molecules will be displayed in standard web-browsers, either as a video sequenceor with the help of a special plug-in or Java applet. In the future, output in graphical formatssuitable for a scientific discussion of the results will be possible. Various forms of userinteraction are possible. In a 'beginner mode', which runs totally interactively, a few clearoptions that the user can only partially change are made available for the simulation.The main aims of the 'beginner mode' are didactic - a general impression of the mobility ofbiological molecules should be imparted. Therefore, an online tutorial with examples fromschoolbooks will be created, which can also be used for teaching purposes. Sixth-form pupils,teachers and students are the primary target audience of the 'beginner mode'.The 'expert mode' should provide features to cover a wide spectrum of scientific problems,and is aimed mainly at scientists active in research. Because of the complexity of some of theproblems suited to 'expert mode', unguided use may not always be the best solution. Anintensive discussion with the users will therefore be necessary. For this reason, various formsof scientific discussion of the results, as well as advice and guidance, will be made available -from personal e-mails and a mailing list to videoconferencing.Links: http://www.dkfz.de/spechttp://www.md-simulations.deKeywords:Molecular Dynamics Simulation, Internet,Bioinformatics, Structural Biology, Education

Mi. 08. Mai 2002 14:05 – 14:30The SRS 3D Module:Integrating Sequences, Structures, and AnnotationsAndrea Schafferhans, Joachim E. W. Meyer, Karsten Fries, andSeán I. O'DonoghueLion Bioscience AG, Waldhoferstr. 98, D-69123 HeidelbergMotivation. Structural biology has traditionally been a specialist pursuit, however due to thewealth of structures now available, an increasing number of biochemists and molecularbiologists want to access structures, although they are not structural experts. Given structuralinformation, how can a non-expert learn more about his sequence of interest? Astraightforward way is to simply visualize structures together with the growing pool ofsequence features and annotations, e.g., exon/intron boundaries, single nucleotidepolymorphisms, posttranslational modifications, and bioinformatics annotations such asdomain boundaries.Results. We describe SRS 3D, a module of SRS for easily and rapidly finding all structuraldata for a given target sequence, selecting appropriate structures, and visualizing structurestogether with features and annotations from other databases. Currently, SRS 3D providesstructural information for 120,000 sequences, 330,000 SwissProt sequence features, and over1.5 million InterPro domain annotations. Other annotation databases can be easily integrated.SRS 3D allows users to keep up-to-date with structural genomics and with functionalannotations. In addition, it helps specialists to present their modeling results to the nonexperts.Availability. SRS 3D is offered as a separate, optional module of SRS. It is a commercialpackage, and is available to academics at a reduced rate.

Mi. 08. Mai 2002 15:00 – 15:25Combining Receptor-based and Ligand-based SearchingStrategies for Virtual ScreeningKatrin Silber, Holger Gohlke, Christian Sohn, and Gerhard KlebePhilipps-University Marburg, Department of Pharmaceutical Chemistry,Marbacher Weg 6, D-35032 MarburgDuring the last years, virtual screening methods have been established as an alternative tohigh-throughput screening to discover potential lead structures for new therapeutic targets.Considering information about the three-dimensional structure of a protein, virtual screeningmethods search large molecule databases to select promising ligands and to predict theirinteraction with the protein.This presentation describes a combined approach for searching new inhibitors for the metalloendoproteinase thermolysin. This target was chosen, because of a large number of existinghighly resolved X-ray structures have been determined as a reference.Starting with databases, comprising more than 300.000 compounds, two search approachesare applied. The first strategy starts with a three-dimensional search, which is based on twodifferent pharmacophore models. The analyses of the thermolysin active site enables to detectfavorable sites for the interaction with ligand atoms (“hot spots”). The calculated “hot spots”are used as scaffolds to define appropriate database search queries. Thus, the first strategyimplies information directly obtained from the protein structure.A second strategy is based on ligand information. Considering features of several high affinityligands, the calculation of similarities with reference ligands (Feature Trees 1 ) can also be usedto select promising database entries. Results of both searching strategies were combined.Using FlexX 2 as docking program, molecules retrieved from the databases are placed into thebinding pocket and their affinity is predicted, applying the scoring function DrugScore 3 .Predicted inhibition constants are validated by determining binding affinity via anexperimental photometric assay.Considering over 60 known thermolysin inhibitors, the approach is validated by(I) the successful retrieval of these test ligands on every filter step(II) the comparison between their predicted and experimental determined affinities.The results indicate that a combined approach allows to discover micromolar inhibitors fastand reliably. Additionally, inhibitors with zink anchoring groups previously not yet describedhave been identified by this approach.[1] M. Rarey, JS. Dixon, J Comput Aided Mol Des 1998, 12(5) 471-90[2] M. Rarey, B. Kramer, T. Lengauer, G. Klebe, J Mol Biol 1996, 261(3) 470-89[3] H. Gohlke, M. Hendlich, G. Klebe, J Mol Biol 2000, 295(2) 337-56

Mi. 08. Mai 2002 15:25 – 15:50Virtual Screening of Novel Aldose Reductase InhibitorsOliver Krämer and Gerhard KlebeInstitute of Pharmaceutical Chemistry, Philipps-University of Marburg,Marbacher Weg 6, D-35032 MarburgVirtual screening, a typical knowledge-driven approach, starts with the 3D structure of thetarget protein and tries to discover new leads via searches in large compound libraries.However, as the vast majority of reported studies in literature show, nearly exclusively thesecomputational techniques have been applied to proteins exhibiting fairly rigid binding sitesthat remain unchanged upon ligand binding. Does inherent binding site flexibility hampersuccessful applications of virtual screening as most important factor? In order to assesswhether some new strategies could circumvent these limitations and could broaden the scopeof computer methods in computational drug discovery we selected Aldose Reductase aschallenging target, since this enzyme exhibits pronounced induced-fit adaptations to ligandbinding.Aldose Reductase is involved in the development of late-onset diabetic complications such asretinopathy, cataract, microangiopathy and neuropathy finally progressing to loss of vision,sensory perception, limb function and premature death. These complications are thought to belinked to an excess level of free glucose in the corresponding tissues leading to an enhancedflux of glucose through the polyol pathway. Aldose Reductase, together with SorbitolDehydrogenase, operates along this pathway. Inhibition of aldose reductase provides aninteresting strategy to prevent and thus treat the complications of chronic diabetes (Yabe-Nishimura 1998).Although recently some promising approaches have been reported, especially docking toflexible sites has been and still is one of the major limitations in drug design (Carlson andMcCammon 2000; Claußen, Buning et al. 2001). Therefore, we used molecular superpositionas an alternative to docking in our virtual screening search for novel ligands. In order toconsider protein flexibility of Aldose Reductase resulting in several alternative binding modeswith deviating binding pockets, a combined representation of several reference ligands wasused. This combination highlights where in space a particular property is experienced, at leastby one of the entries in the considered data sample. No pre-selection of one particularreference ligand is needed. The information about all alternative binding modes issimultaneously considered in the superposition process.We will present the discovered lead structures and compare the results to straightforwarddocking considering only one out of the alternative binding pockets of Aldose Reductase.

[1] Carlson, H. A. and J. A. McCammon (2000). ”Accommodating protein flexibility incomputational drug design.” Mol Pharmacol 57(2): 213-8.[2] Claußen, H., C. Buning, et al. (2001). ”FlexE: Efficient Molecular DockingConsidering Protein Structure Variations.” J Mol Biol 308: 377-395.[3] Yabe-Nishimura, C. (1998). ”Aldose reductase in glucose toxicity: a potential targetfor the prevention of diabetic complications.” Pharmacol Rev 50(1): 21-33.

Abstracts der Posterbeiträge

HERO – Ein Heuristischer Ansatz zur Auswertung großerDatensätzeMichael Bieler a , Jochen Antel b , Gerhard Klebe aa Philipps-Universität Marburg, Institut für Pharmazeutische Chemie, MarbacherWeg 6, D-35032 Marburgb Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hans-Böckler-Allee 20, D-30173 HannoverP1Der beste Ansatz zum Verständnis von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen und zur Entwicklungneuer Arzneistoffe wäre die direkte Erforschung der Kräfte und Eigenschaften, die an derArzneistoff-Wirkort-Interaktion beteiligt sind. Für pharmakologisch interessante Rezeptorensind derartige Studien leider noch nicht möglich, da die Struktur der meisten Rezeptorenbisher nahezu gänzlich unbekannt ist. Der zweite Punkt ist der, dass die industrielleForschung in der Regel an sehr neuen Zielmolekülen interessiert ist, über derendreidimensionale Struktur in der Regel nicht viel bekannt ist.Sicherlich auch aus diesen Gründen erlangte das Konzept des High Throughput Screening(HTS), kombiniert mit den Methoden der Parallelsynthese, im Laufe der letzten Jahre immergrößere Bedeutung. Ein Vorteil des HTS ist der, das es automatisiert ist – ein Nachteil ist der,das es automatisiert ist. Eine detaillierte Beobachtung des einzelnen Experimentes ist nur sehrbedingt möglich. Schaumbildung, pH-abhängige Absorptionsänderungen oder quenching-Effekte sind neben den ganz gewöhnlichen statistischen Schwankungen nur einige wenigeBegleiterscheinungen, die für unscharfe Meßergebnisse verantwortlich sind.Entsprechend stieg der Bedarf an computerunterstützten Methoden, die in der Lage sind, mitderart großen Datenmengen, aber unscharfen Einzelergebnissen, umzugehen. EineMöglichkeit für die Verarbeitung dieser Daten ist es, die Auswertung so einfach wie möglichzu gestalten und zunächst nach den zweidimensionalen Mustern oder Gruppen vonFragmenten zu suchen, die mit dem Auftreten einer spezifischen biologischen Antwortkorrelieren. Um die weitere Optimierung der Verbindungen so effizient wie möglich zugestalten, ist es erforderlich, nicht nur die Einzelfälle von erwünschten Verbindungen zubetrachten. Vielmehr ist es erforderlich, die Gesamtheit der positiv getesteten Verbindungenzu gruppieren und von den nicht positiv getesteten Verbindungen abzugrenzen. DieseGruppierung und Abgrenzung sollte im Idealfall auf einfachen Regeln basieren, die leichtübertragen und verallgemeinert werden können.Wir stellen hier ein Programm vor, das diese Bedingungen erfüllt. “HERO” arbeitet mit einemheuristischen Ansatz, der auf der logik-verknüpften Auswetung von Fragmentkonnektivitätenberuht. Das Alignment der zweidimensionalen Strukturgraphen erfolgt durch ein Verfahren,das wir als “Numeromerenselektion” bezeichnen. Hierzu werden die zu analysierendenVerbindungen durch einen neuen molekulareren Deskriptor repräsentiert, welcher zurProgrammlaufzeit erzeugt wird. Dieser Deskriptor repräsentiert nicht nur die Art derFragmente, sondern auch sämtliche sinnvollen Variationen deren absoluter Konnektivität, diewir als “Numeromere” bezeichnen – letztlich ein Ausdruck für Verbindungen, die sichausschließlich in ihrer Numerierung unterscheiden. Die Selektion der relevanten Numeromere

erfolgt im Zuge der Auswertung durch einen genetischen Algorithmus kommt quasi einemAlignment gleich. Die Auswertung der durch den Deskriptor repräsentierten Verbindungenselbst erfolgt mittels genetischer Programmierung bzw. durch Entscheidungsbäume.Auf diese Weise lassen sich Regeln steigender Komplexität erzeugen, die eine ersteDurchsicht des Datensatzes erlauben und darüber hinaus Modelle mit akurater Aussagekraftliefern. Die Regeln selbst lassen sich in leicht interpretierbare Strukturgraphen konvertieren,die deren Interpretation sehr erleichtern.

P23D-QSAR Studies on Dopamine D3 Receptor AgonistsF. Böckler, P. GmeinerInstitut für Pharmazeutische ChemieEmil-Fischer-ZentrumFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-NürnbergSchuhstrasse 19, D-91052 ErlangenAs the dopamine D3 receptor showed to be an interesting target for therapy of MorbusParkinson, as well as through activation of presynaptically located autoreceptors for treatmentof schizophrenia and additionally was recently discussed as potential target for reducingmotivational effects of drug-related cues [1] D3 agonists showing a strong binding andsubtype selectivity are needed to further investigate the role of the D3-receptor and developnew medications with less D2-related side-effects. Along these lines some of the recentlysynthesized tetrahydroindolizine derivatives were found to have considerable affinity towardsthe D3 receptor [2] . The aim of our QSAR studies was therefore to combine the structureactivity-informationof both enantiomers of these 17 tetrahydroindolizines with the moregeneral information of some well known D3-agonists in order to obtain a reliablepharmacophore- and CoMFA- model for drug design.First the conformations of all 44 structures were analysed using Grid and Random TorsionalSearching Techniques implemented in Sybyl6.7 [3], followed by semiempirical structureoptimisations with VAMP7.0 [4]. An initial alignment was derived from the QSAR packageTSAR [5] performing a full rigid search combined with calculating similarity indices withinthe module ASP. A CoMFA-analysis ensued from this alignment giving a q 2 -value>0.7forah-bond-field using a h(+1)-probe, but by far less significant q 2 -values for the ordinarysteric/electrostatic-fields.Although performing a rigid field fit [6] did not increase this crossvalidated q 2 -value to asignificant level, it drew our attention to the fact, that it appeared to improve the alignment ofsome of the molecules, whereas others were not improved or even impaired. A similarobservation was found to be made by other groups, too. [7] Those suggested to mix up thedifferent alignments in order to obtain a better result.Basing on this we developed a process called IRAS (Iterative Restriction of AlignmentSelection) drafted to non-systematically co-optimise the crossvalidated q 2 -values of a c.3(+1)-steric/electrostatic- and h(+1)-h-bond-field. The combination with coincidentally best valuesfor both fields gave a q 2 of 0.717 (ster./elec.) and 0.663 (h-bond). Afterwards the parametersof this alignment for the steric/electrostatic field and the mere TSAR-alignment for the h-bondfield were further optimised, e.g. by APS (all-placement-search) [8], searches for best cutoffandsigma-values and the region focussing procedure, resulting in a best crossvalidated q 2 -value of 0.847 (6 components) for the steric/electrostatic-field and 0.871 (6 components) forthe h-bond-field. Applying these optimised parameters to the D 2 receptor binding data, also

esults in remarkably good q 2 -values of 0.820 (6 components) for the steric/electrostatic fieldand 0.796 (6 components) for the h-bond field.[1] Pilla, M. et. al.; Nature, 1999, 400, 371-375[2] Lehmann, T.; Hübner, H.; Gmeiner, P.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11 [in press][3] Sybyl Molecular Modelling Software, Version 6.7, Tripos Inc., St. Louis / Missouri,USA[4] Clark, T. et. al.; Program Package VAMP 7.0 ; Oxford Molecular Group Plc.: Oxford1998[5] TSAR V 3.2; Oxford Molecular Ltd., Oxford, U.K.[6] Clark, M. et. al.; Tetrahedron Computer Methodology, Vol. 3, No.1, pp. 53-56, 1990[7] Wilcox, R. E. et. al.; J. Med. Chem. 1998, 41, pp. 4385-4399[8] Wang, R. et. al.; J. Mol. Model. 1998, 4, 276-283

Virtual screening for submicromolar leads of TGT based ona new surprising binding mode detected by crystalstructure analysisBrenk R. 1 ,GerberH.-D. 1 , Naerum L. 2 and Klebe G. 11 Institut für pharmazeutische Chemie, Philipps-Universität Marburg,Marbacher Weg 6, D-35032 Marburg2 Health Care Discovery, Novo Nordisk A/S, DK-2880 BagsvaerdP3Eubacterial tRNA-guanine transglycosylase (TGT) is involved in the hypermodification ofcognate tRNAs leading to the exchange of G34 for preQ1 at the wobble position in theanticodon loop (1). Mutation of the tgt-gene in Shigella flexneri results in a significant loss ofpathogenicity of the bacterium due to inefficient translation of a virulence protein mRNA (2).Shigellae are the causative organisms of Shigellosis, a bacterial dysentery, and are responsiblefor 600,000 infant deaths per year. This prompted us to use TGT as a therapeutical target forthe de novo design of specific inhibitors.In a previous study, we discovered pyridazinedione derivatives as possible inhibitors of TGT,with a IC 50 in the low micromolar range. This initiated us to screen the Novo NordiskCompound Database for corresponding pyridazinedione analogues. Several compounds with abinding affinity in the micromolar range have been retrieved. The binding mode of one ofthese compounds has been determined by X-ray crystallography. Unexpectedly, the structureof the complex shows the coincidence of two ligand-induced structural rearrangements of thebinding site. This finding allowed us to define a search query for virtual screening usingUNITY. As a result, several novel compounds with binding affinities in the micoromolar tosubmicromolar range have been recovered.

Molecular Modelling Untersuchung von Ligand/Rezeptor-Komplexen antihyperglykämisch aktiver Inhibitoren derProtein-Tyrosin-Phosphatase 1B.Claßen-Houben, D., Sippl, W. und Höltje, H.-D.Institut für Pharmazeutische Chemie,Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Universitätsstr. 1, D-40225 Düsseldorf,E-mail: classen@pharm.uni-duesseldorf.deMan nimmt an, dass die Ursache für die Insulinresistenz bei Typ 2 Diabetes aus einem Defektin der Informationsweiterleitung des Insulinrezeptors resultiert. Die Blockade der Protein-Tyrosin-Phosphatase (PTP) 1B, welche die Signalkette unterbricht und somit dieblutzuckersenkende Wirkung des Insulins aufhebt, scheint eine erfolgver-sprechende MethodeinderBehandlungdesTyp2Diabeteszusein.Die bisher beschriebenen Inhibitoren der PTP 1B enthalten als entscheidendeStrukturmerkmale ein oder zwei Säurefunktionen (z. B. Carboxylat- oder Tetrazol-gruppe)und zwei lipophile aromatische Bereiche [1].Im ersten Teil unserer Arbeiten beschäftigten wir uns mit der Erstellung eines ligandbasiertenPharmakophormodells. Mit Hilfe der vergleichenden Feldanalyse, wie die in der von unsangewandten GRID/GOLPE Methode, werden Unterschiede in den molekularenWechselwirkungsfeldern mit Änderungen der biologischen Aktivitäten korreliert, um darausIdeen für den Entwurf neuer Liganden zu erhalten. Alle Verbindungen des Datensatzeswurden mit Hilfe des Programm FLEXS überlagert und molekulare Wechselwirkungsfelderfür verschiedene Sonden mit dem Programm GRID berechnet. Die molekularen Felderdienten als Basis für die Erstellung eines ligandbasierten 3D-QSAR Modells.Da ligandbasierte Modelle nur eine begrenzte Vorhersagekraft für strukturell sehrunterschiedliche Verbindungen besitzen und Röntgenkristallstrukturen der PTP 1 B bekanntsind, wurde neben dem ligandbasierten auch ein proteinbasiertes 3D-QSAR Modell erstellt.Hiefür wurde neben Moleküldynamiksimulationen der einzelnen Protein-Inhibitor-Komplexeauch ein automatisches Docking mit dem Programm AUTODOCK durchgeführt. Sowohl derligandbasierte als auch der proteinbasierte Ansatz liefern signifikante und aussagekräftigeModelle. Die Unterschiede zwischen den beiden Modellen als auch ihre Anwendbarkeit fürdas Design neuer Inhibitoren sollen in weiteren Studien untersucht werden.P4[1] S. Malamas et al., J. Med. Chem. 2000, 1293

GTP-binding and association of the Escherichia coli signalrecognition particle protein, Ffh, and its receptor, FtsYKelly M. Elkins 1 , Irmgard Sinning 2 , and Rebecca C. Wade 11 European Media Laboratory, Schloss-Wolfsbrunnenweg 33, 69118 Heidelberg.Email: kelly.elkins@eml.villa-bosch.de2 Biochemiezentrum (BZH), Universitaet Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 328,69120 HeidelbergThe signal recognition particle (SRP) is a universally conserved system for protein trafficking.Many SRPs are GTP-binding proteins. Their crucial role in ensuring that proteins are notmisplaced into the wrong cellular location makes them potential targets for drug design. Theaim of our work is to derive structural models of the interactions of the SRP and its receptor.This is being done for the SRP system from Escherichia coli, which is much simpler than thatfound in humans and thus provides a good model system. The E. coli SRP is aribonucleoprotein complex composed of a 48 kDa GTPase protein and a 4.5 S RNA. Whilethe crystal structure of the E. coli SRP receptor FtsY, also a GTPase, has been solved, thestructure of the E. coli SRP protein itself has not. Consequently, we have used comparativemodelling techniques to build a model of the E. coli SRP protein, Ffh, on the basis of SRPstructures from other organisms and to dock GTP and Mg 2+ into their hypothesized sites onboth Ffh and FtsY. These modelled structures are being used to build a model of the activeSRP:SRP receptor complex. This model should prove useful in understanding how thecomponents of the SRP interact to direct protein traffic within and out of the cell.P5

P6Effect of Adsorbates on Field Emission from CarbonNanotubesAmitesh Maiti 1 , Jan Andzelm 1 , Noppawan Tanpipat 1 and Paul von Allmen 11 Accelrys Inc., 9685 Scranton Road, San Diego, California 921212 Motorola Labs, 7700 South River Parkway, Tempe, Arizona 85284(Presented by Maria Elena Grillo 1 )Recent experiments indicate that water molecules adsorbed on carbon nanotube tipssignificantly enhance field-emission current. Through first-principles density-functionaltheory calculations we show that the water-nanotube interaction is weak in zero electric field.However, under emission conditions large electric field present at the tube tip: (a) increasesthe binding energy appreciably, thereby stabilizing the adsorbate; and (b) lowers theionization potential (IP), thereby making it easier to extract electrons. Lowering of IP isenhanced further through the formation of a water cluster on the nanotube tip.

P7On the Instability of Ruthenium Oxide in the CorundumStructure: Why this phase has never been observed?Maria Elena Grillo 1 and Maria Veronica Gabduglia-Pirovano 21 Accelrys GmbH., Inselkammerstr. 1, München2 Humboldt Universität zu BerlinUnter den Linden 6 , BerlinSeveral stable transition metal oxides adopt the corundum structure. In special, thecorundum’s α-Al 2 O 3 , α-Fe 2 O 3 and α-Cr 2 O 3 have attracted the attention of numeroustheoretical and experimental studies due to their important technological applications. Whilethe corundum form of ruthenium oxide has never been observed experimentally. Throughfirst-principles density-functional theory calculations we show that the corundum phase ofruthenium oxide (Ru 2 O 3 ) is more stable than the rutile phase (RuO 2 ) at anypressure/temperatures range provided that the ambient is oxygen-free. However, alreadyunder very low oxygen partial pressures corundum becomes less stable with respect to therutile phase.

Neuartige präorganisierte Liganden fürÜbergangsmetallkomplexe- Flexibilität und Komplexierung von Ag + und Pd 2+P8Anja Holzberger, Erich KleinpeterUniversität PotsdamKarl-Liebknecht-Str. 24-25, 14476 GolmEmail: anja@chem.uni-potsdam.deUm den Präorganisationsgrad der Donoren und damit die Selekivität von makrocyclischenLiganden für Übergangsmetalle zu erhöhen, können rigide Strukturelemente in flexible Ringeeingefügt werden.Die Maleonitril-thiokronenether mn12S 4 und mn13S 4 (Abbildung 1) wurden mittels NMR-Spektroskopie und Molecular Modelling hinsichtlich ihrer Flexibilität und ihresKomplexierungsverhaltens untersucht.NCSSNCSSNCSSNCSSAbbildung1: Maleonitril-kronenether mn12S 4 und mn13S 4Durch dynamische NMR-Spektroskopie konnte eine hohe Flexibilität der Kronenethereinheitfestgestellt werden. Auch bei tiefen Temperaturen war es nicht möglich, die Ringinversioneinzufrieren. Moleküldynamiksimulationen [1] mit anschließender semiempirischerGeometrieoptimierung [2] der erhaltenen Konformationen bestätigten dies und ließen auf einevorwiegend endocyclische Anordnung der Donorschwefel schließen. Dieses konformativeVerhalten ist günstig für eine selektive Komplexierung von Übergangsmetall-Kationen.Titrationsexperimente lieferten die Stöchiometrie der Komplexe sowie deren Stabilität. DurchUntersuchungen der T1-Zeiten der Protonen der Kronenethereinheit und semiempirischeBerechnung [3] der Komplexe konnten Aussagen über die Geometrie der Komplexe getroffenwerden.[1] Sybyl Molecular Modelling Software, Version 6.7, Tripos Inc., St. Louis/ Missouri,USA[2] J.J.P Stewart, Comp. Chem., 10 (1989) 209J.J.P Stewart, Comp. Chem., 10 (1989) 211[3] HyperChem Molecular Modelling System, Release 5.11

P9Prediction of Drug Lipophilicities based on MolecularDynamics SimulationsHombrecher, A. and Höltje, H.-D.Institut für Pharmazeutische Chemie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf,Universitätsstraße 1, D-40225 Düsseldorf, GermanyLipophilicity is an important parameter for the prediction of pharmacokinetic properties suchas bioavailability, transport and elimination of drugs. It is therefore of great interest to find asimple model for the calculation of its quantitative descriptor, the partition coefficient P. Mostof the computationally simple approaches, based on the additivity of fragmental values, givereliable results for many classes of substances. But they mostly fail in predicting log P valuesof conformationally flexible compounds, because they do not take into account the influenceof conformational effects on the partitioning behaviour. Indeed, depending on the hydrophiliclipophiliccharacter of the solvent, different conformations may occur in each phase, whichhas to be considered for a better estimation of log P values.Pure and water-saturated octanol were simulated with the GROMACS package [1] using amodified version of the GROMOS96 force field [2]. Physical and structural properties havebeen compared with experiment and with previous simulations [2,3]. Density, heat ofvaporization, percentage of trans-conformations and diffusion coefficient of pure octanolagree quite well with experimental data. A detailed analysis of the internal structure of thesimulated water-saturated octanol shows the existence of polymeric hydrogen-bondedaggregates and the formation of micell-like clusters including water molecules.Some selected local anaesthetic drugs were chosen as an example for conformationallyflexible compounds. Employing the constructed octanol model and an SPC water model,different methods for the generation of favoured conformations in both solvents are evaluated.Conformational searches are combined with the use of continuum solvation models [4,5]: thecorresponding solvation free energies of the generated structures in each solvent arecomputed, and log P values can be obtained via the transfer free energy.[1] GROMACS, Version 3.1, BIOSON Research Institute and Laboratory of BiophysicalChemistry, University of Groningen, The Netherlands[2] MacCallum, J.L. and Tieleman, P.: Evaluation of molecular dynamics force fields foroctanol. Seventh Electronic Computational Chemistry Conference 2001, #26[3] DeBolt, S.E. and Kollman, P.: Investigation of structure, dynamics and solvation in 1-octanol and its water-saturated solution: molecular dynamics and free-energyperturbation studies. J. Am. Soc. 1995, 117, 5316[4] JAGUAR, Version 4.1, Schrödinger, Inc., Portland, USA[5] TURBOMOLE, Version 5, Institut für Physikalische Chemie und Elektrochemie,Universität Karlsruhe, Germany

P10NBO-Analyse einer Reihe von Modellverbindungen vonPushpull-Alkenen – Abschätzung von Donor- undAkzeptorstärkenSabrina Klod, Erich KleinpeterUniversität Potsdam, Institut für Chemie, Arbeitsgruppe Analytische ChemieKarl-Liebknecht-Str. 24/25, 14467 Golm. Email: sabrina@chem.uni-potsdam.dePushpull-Alkene stellen eine interessante Verbindungsklasse organischer Verbindungen dar,weil durch die Kombination an Donor- und Akzeptorgruppen die Rotationsbarriere derzentralen Doppelbindung erheblich gesenkt werden kann. Von Interesse ist vor allem, dieWirkung verschiedener Kombinationen von Donoren und Akzeptoren auf die Barrierenhöhezu studieren und zu verstehen.Daher wurden die Donoratome O, S und N untereinander variiert und mit den AkzeptorenC=O, C=S und C≡N kombiniert. Daraus entstand ein umfangreicher Satz anModellverbindungen (Abb. 1).HNSONHAbb. 1: Beispiel einer Modellverbindung mit NH und O als Donatoren und C=S und C≡NalsAkzeptorenFür alle Kombinationen wurden die Grund- und Übergangszustände berechnet. Die erhaltenenBarrieren lassen eine einfache Abschätzung der Akzeptorstärke in der ReihenfolgeC=S > C=O > C≡Nzu, was sich mit experimentellen Literaturdaten gut in Einklang bringen lässt.Die Donorstärke lässt sich jedoch nicht einfach durch Barrierenvergleich abschätzen, dieReihenfolge der Stärke der Donoren variiert deutlich je nach Akzeptorkombination.Tiefere Einblicke in die Donor- und Akzeptorwirkung in den einzelnen Verbindungen soll dieNBO-Analyse [1] der Verbindungen geben. Dafür können sowohl die so erhältlichenBesetzungszahlen der lone pairs der Donoratome als auch die antibindenden Orbitale derAkzeptorgruppen herangezogen werden. Weiterhin ist die Ausdehnung der natürlichlokalisierten MOs (NLMO) von Interesse, die einen Aufschluss darüber gibt, wie weit dieDelokalisierung reicht. Völlig neue Einblicke in die Elektronendelokalisation in Pushpull-Alkenen werden so zugänglich.[1] NBO 4.0, E.D. Glending et al. , Theoretical Chemistry Institute, University ofWisconsin, Madison, WI, 1996

Ab initio Berechnungen von NMR spektroskopischen Daten– NBO 5.0 PopulationsanalyseA. Koch, S. Klod, E. KleinpeterP11Universität Potsdam, Institut für Chemie, 14469 Golm, Karl-Liebknecht-Str. 25Email : koch@chem.uni-potsdam.deNMR spektroskopische Methoden werden benutzt, um strukturelle Eigenschaften vonVerbindungen oder Komplexen in verschiedenen Umgebungen zu untersuchen. Dabei sindmethodische Grenzen vorhanden (Auflösung, Zeitskala usw.).Die Kombination von experimentellen Untersuchungen und quantenchemischenBerechnungen können Ergebnisse liefern, die jedes Verfahren einzeln nicht erhalten kann.Neben experimentellen Messungen und thoretischen Berechnungen von chemischenVerschiebungen, Kopplungskonstanten, Rotationsbarrieren, Tautomeriegleichgewichten undDiffusionsverhalten, kann man auch weitergehende Berechnungen ausführen. Man ist jetzt inder Lage, Anisotropiekegel basierend auf den elektronischen Eigenschaften der Moleküle zuberechnen und darzustellen.Anisotropiekegel von Naphtalen, Benzcyclobutadien und Pentalen(rot 0,1 ppm entschirmt, grün 0,5 ppm und gelb 0,1 ppm abgeschirmt)Bisher wurde versucht, die chemischen Verschiebungen der Atome in den Molekülen mit denElektronendichten bzw. den Nettoatomladungen zu erklären.Die Natural Chemical Shielding – NBO – Populationsanalyse (NCS) gestattet sogar dieBeiträge der einzelnen Core-Orbitale, der Bindungsorbitale und der Lone Pairs einesMoleküls auf die magnetische Abschirmung jedes separaten Atomkerns dieses Moleküls zuanalysieren. Das gestattet neue Erkenntnisse zum molekularen Einfluss auf die chemische

Cavbase - a tool for detecting functional similarity amongproteins beyond fold and sequence homologyDaniel Kuhn, Stefan Schmitt and Gerhard KlebeP12Department of Pharmaceutical Chemistry,Philipps-University Marburg, Marbacher Weg 6, 35032 Marburg, GermanyNowadays, functional genomics try to discover therapeutically interesting new targets usingcomparative techniques. To produce reliable comparisons, these methods require a certaindegree of sequence and fold homology with already known proteins. The number ofcharacterized structures is rapidly increasing, therefore methods are required, which caninterfere protein function directly from structure. Molecular function is almost invariablylinked with the specific recognition of substrates and endogenous ligands in given bindingpockets. Proteins of related function should therefore share comparable recognition pockets.It is widely accepted, that binding sites form clefts or grooves on the protein surface. We usedthe LIGSITE [1] algorithm within Relibase [2] to determine the shape and composition of thebinding pockets of a protein. In a subsequent step, amino acids flanking the cavity aretranslated into a set of generic pseudocenters solely reflecting their physicochemicalinteraction properties. A large sample set of cavities extracted from the entire PDB has beenclassified and stored in the database Cavbase. A particular cavity could be used for thecomparison against all remaining entries of the database. A clique detection algorithm isapplied to find common spatially arrangements of pseudocenters between two cavities. Todistinguish physicochemically relevant clique solutions from solutions only satisfying ageometry pattern a grid-based scoring scheme is used, maximizing volume overlap [3+4] .Also it is possible to use a user defined subpocket as query cavity, searching for a particularinteraction pattern. The retrieval of molecular building blocks accommodated in cavities thatmatch these patterns could give new ideas in the discovery of novel leads.[1] Hendlich, M., Acta Crystallogr. D. 1998, 54(1(Pt 6)):1178-82[2] RELIBASE+ Homepage: http://relibase.ccdc.cam.ac.uk[3] Schmitt, S., Klebe, G., Ang. Chem. Int. Ed., 2001, 40(17), 3141-44[4] Schmitt, S., Kuhn, D., Klebe, G. J Mol Biol (2002), subm

The binding affinity of nucleotides to the F 1 -partoftheH + -ATP synthase from mitochondria obtained by liganddocking calculationsThomas Steinbrecher, Oliver Hucke and Andreas LabahnAlbert-Ludwigs-Universität Freiburg, Institut für Physikalische Chemie,Albertstr. 23 A, D-79104 FreiburgP13The F 1 F 0 ATP synthases utilize a transmembrane electrochemical potential difference tosynthesize ATP from ADP and inorganic phosphate. The three catalytic binding sites arelocated on the hydrophilic F 1 -part. To understand the mechanism of the enzyme, structuralinformation about its interactions with various substrates are necessary.In this work we performed ligand docking calculations using the program FlexX [1] to predictthe binding free energies and the geometries of ADP, ATP and ATP analogues bound to thecatalytic sites of the F 1 -part. The derived binding free energies of ATP and ADP to the threecatalytic sites are markedly different. This suggests an assignment of these sites to tight, openand loose states as proposed by Boyer´s binding change mechanism [2]. Docking calculationswith ATP, ADP and ADP + P i to the tight binding site revealed that the relative binding freeenergies agree with those calculated from k on and k off rates measured under uni-site conditions[3]. Similar results were obtained for ATP analogues, enabling the development of newfluorescent ATP derivatives.[1] Rarey et al. (1996) J. Mol. Biol. 261, 470.[2] Boyer, P. D. (2000) Biochim. Biophys. Acta 1458, 252.[3] Cunningham et al. (1988) J. Biol. Chem. 263, 18850.

P14Virtcox – a web-based tool for calculating theCyclooxygenase-II selectivity of an inhibitorKlaus Karl LohmannGerman Cancer Research Center Heidelberg, Zentrale Spektroskopie-R0400,AG Molecular Modeling, Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg.{k.lohmann;w.vonderlieth}@dkfz.deSince the discovery of the metabolism of arachidonic acid performed by cyclooxygenase(COX-I) by Vane et al.[1] and the discovery of an isoenzyme, cyclooxygenase II (COX-II),which is produced by inflammatory processes in the tissues, major efforts have been made tofind inhibitors which bind specifically to COX-II. Initial studies with COX-II-selectiveinhibitors have reduced the number of critical side effects, such as gastrointestinal bleedings.The aim of our work is to provide a fast and reliable web-based tool that helps to decidewhether an inhibitor is COX-II selective or not.Docking methods are used to calculate the selectivity of a ligand. The inhibitor to be tested isdocked into the active site of both isoenzymes. The final docked energy of the ligand iscalculated for both COX-I and COX-II and the average of the best 10 calculated complexes istaken. As a mean of selectivity, we take the quotient of these calculated energies relative tothe calculated energies of the salicylic acid.The calculations are done by the programs Autodock and Autogrid (version 3.0 of both)[4].The PDB-database contains entries for COX-I and –II, which are complexes with an inhibitor.We use the entry ‘1EQG’[2] for the COX-I and the entry ‘1CX2’[3] for the COX-II. Theligand is manually removed from both enzymes, and a grid around the active centre iscalculated. The inhibitor is then moved along this grid, in order to find the lowest energy ofbinding by using a genetic algorithm provided by Autodock. We tested this method on a set ofcommercially available inhibitors:Inhibitor COX-II-selectivity Calculated Selectivity by VirtCox(>3 means selectivity)Acetylsalicylic acid Non-selective 0.93Ibuprofen Non-selective 0.81Celecoxib Selective 3.66Rofecoxib Selective 10.50Table 1: COX-II selectivity of commercial inhibitorsTesting the method with nine commercial inhibitors shows that the COX-II-selectiveinhibitors have been correctly identified. With this method it is possible to screen a larger setof substances. With a Pentium 4 (1700 Mhz), the calculation per ligand takes an hour.

[1] Vane, JR, Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirinlikedrugs, Nature New Biol, 231, 232-235 (1971)[2] Selinsky BS, et. al. Structural Analysis of NSAID binding by Prostaglandin H2Synthase: Time-Dependent and Time-Independent Inhibitors Elicit Identical Enzyme,Conformations Biochemistry 40 pp. 5172 (2001)[3] Kurumbail RG, et. al. Structural Basis for selective Inhibition of cyclooxygenase-2 byanti-inflammatory agents. Nature 384 pp. 644 (1996)[4] Morris, G. M. et al., Automated Docking Using a Lamarckian Genetic Algorithm andEmpirical Binding Free Energy Function, J. Computational Chemistry, 19: 1639-1662.(1998)

P15Fast Frequency-Dependent Polarizabilities based onSemiempirical NDDO theoryBodo Martin, Tim ClarkComputer Chemie Centrum,Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg,Nägelsbachstr. 25, 91052 ErlangenAs previously shown accurate static molecular and atomic polarizability tensors α(0;0)can becalculated within semiempirical theory [1]. The current study aims at obtaining a fast methodto calculate frequency-dependent polarizabilities ( −ω;α ω)by parametrization, using eitherthe Unsöld approximation or a Taylor expansion around the static value. The reference datafor both the static and the dynamic case were obtained from high-level ab-initio linearresponse calculations employing the Dalton [2] program and the basis set by Sadlej [3]. Thestatic values are compared to experimental data, and zero-point vibrational and purevibrational contributions are estimated.The results of the parametrization of the frequency-dependence are compared to a similarstudy where the static polarizabilities were obtained with a modified Thole’s interactionmodel [3].Our calculations show that frequency-dependent polarizabilities are easily accessible with aone- or two- parameter-per atom model. Good estimates for the dynamic polarizabilities canin turn be used for the calculation of dispersion coefficients.[1] Martin B.; Gedeck, P.; Clark, T.; Int. J. Quant. Chem., 2000, 77, 473-497.[2] Helgaker T.; Jensen, H.J.Aa.; Jørgensen, P.; Olsen, J.; Ruud, K.; Ågren, H.; Auer,A.A.; Bak, K.L.; Bakken, V.; Christiansen, O.; Coriani, S.; Dahle, P.; Dalskov, E.K.;Enevoldsen, T.; Fernandez, B.; Hättig, C.; Hald, K.; Halkier, A.; Heiberg, H.;Hettema, H.; Jonsson, D.; Kirpekar, S.; Kobayashi, R.; Koch, H.; Mikkelsen, K.V.;Norman, P.; Packer, M.J.; Pedersen, T.B.; Ruden, T.A.; Sanchez, A.; Saue, T.; Sauer,S.P.A.; Schimmelpfennig, B.; Sylvester-Hvid, K. O.; Taylor, P.R.; Vahtras, O. Dalton,Release 1.2, 2001.[3] Sadlej A.J., Coll. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 1995-2015.[4] Jensen L., Åstrand P.-O., Sylvester-Hvid K. O., Mikkelsen K.V., J. Phys. Chem. A,2000, 104, 1563-1569.

P16Quantenchemische Berechnung von CD-Spektren:Aufklärung der absoluten Konfiguration von Natur- undWirkstoffen mit ungewöhnlichem CD-EffektJ. Mühlbacher, a F. Bracher, b W. Steglich, c P. Proksch, d A. Speicher e undG. Bringmann a, *a Institut für Organische Chemie, Universität Würzburg,Am Hubland, 97074 Würzburg;b Department Pharmazie, Universität München, Butenandtstr. 7, 81377 München;c Department Chemie, Universität München,Butenandtstr. 5-13, 81377 München;d Institut für Pharmazeutische Biologie, Universität Düsseldorf,Universitätsstr. 1, 40225 Düsseldorf;e Organische Chemie, Universität des Saarlandes,Im Stadtwald, 66123 Saarbrücken.Die Untersuchung des Circulardichroismus (CD) ist eines der wertvollsten Hilfsmittel zurAufklärung der absoluten Konfiguration von Natur- und Wirkstoffen, da zueinanderenantiomere Verbindungen auf spektroskopischem Wege unterschieden werden können.[1]Der Zusammenhang zwischen Struktur und CD-Spektrum ist aber nicht trivial, und häufigbeschränkt sich die Interpretation des aufgenommenen CD-Spektrums auf den Vergleich mitdem CD-Spektrum einer schon bekannten Verbindung mit ähnlicher Struktur oder aufempirische Regeln.[2] Daß hierbei äußerste Vorsicht geboten ist, weil man durch unbedachtenVergleich zweier CD-Spektren zum falschen Ergebnis – nämlich genau zur umgekehrtenabsoluten Konfiguration – kommen kann, wird in der vorgestellten Studie am Beispielmehrerer Problemfälle diskutiert.

Die theoretische Behandlung des CD-Effekts beruht grundlegend auf derquantenmechanischen Größe der Rotationsstärke, die vorzeichenbehaftet und proportional zurFläche einer CD-Bande ist.[3] Damit ist das berechnete CD-Spektrum einer Verbindungunabhängig von deren experimentellen Daten.[4]Die vorgestellten Verbindungen lassen sich in ihrem CD-Verhalten nicht klassischinterpretieren: die axial- und zentrochiralen Ancistrogriffine A (1a) und C (1b), dieSaludimerine A (2a) undB(2b), die nur zentrochiralen Tetramethylether 3a und 3b vonInvolutin, die Rocaglamide AE (4a) undAN(4b) und Isoplagiochin C (5), das man keinemder klassischen Typen von Chiralität zuordnen kann.[1] G. Snatzke, Chem. Unserer Zeit 1981, 15, 78-87; ibid. 1982, 16, 160-188.[2] N. Harada, K. Nakanishi, Circular Dichroic Spectroscopy – Exciton Coupling inOrganic Stereochemistry, Oxford University Press, Oxford, 1983.[3] L. Rosenfeld, Z. Phys. 1928, 52, 161-174.[4] G. Bringmann, J. Mühlbacher, C. Repges, J. Fleischhauer J. Comput. Chem. 2001, 22,1273-1278; G. Bringmann, S. Busemann in Natural Product Analysis; P. Schreier, M.Herderich, H. U. Humpf, W. Schwab, Eds.; Vieweg, Wiesbaden, 1998; pp 195–212.

P17Predicting Unimolecular Chemical Reactions: ChemicalFloodingMatthias Müller * , Armin de Meijere + and Helmut Grubmüller ** Arbeitsgruppe für theoretische molekulare Biophysik, Max-Planck-Institut fürbiophysikalische Chemie, Am Fassberg 11, 37077 Göttingen,http://www.mpibpc.gwdg.de/Abteilungen/071+ Institut für organische Chemie, Universität Göttingen, Tamannstraße 2,37077 Göttingen, http://www.gwdg.de/~ucoc/adm/welcome.htmlWe present a method to predict products, transition states, and reaction paths of unimolecularchemical reactions such as dissociation reactions in small to medium-sized molecules [3]. Themethod rests on ab initio (e.g., density functional) molecular dynamics and aims at anaccelerated barrier crossing such that the chemical reaction under study takes place at thepicosecond time scale set by todays computer technology. Barrier crossings are accelerated bymeans of an additional energy term ('flooding potential') that locally destabilizes the eductconformation without affecting possible transition states or product states [2,6].The method is applied to two test systems, bicyclopropylidene (BCP) andmethylenecyclopropane (MCP)[1]. These simulations suggest that our method correctlypredicts reaction pathways and thus can provide the necessary input for established methodsfor the computation of barrier heights and reaction rates. Our method can be applied tosimulations in gas phase as well as in solvents and can be combined with force fieldsimulations, e.g. in hybrid density functional / force field (QM/MM) computations [4,5].[1] A.deMeijere,S.Kozhushkov,andA.F.Khlebnikov. Topics in Current Chemistry,Vol. 207, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2000.[2] H. Grubmüller, Phys. Rev. E, 52:2893, 1995[3] E. M. Müller, A. de Meijere and H. Grubmüller. J. Chem. Phys., 116:897, 2002[4] M. Eichinger, H. Heller, and H. Grubmüller. Workshop on Molecular Dynamics onParallel Computers, John von Neumann Institute for Computing (NIC) ResearchCentre Jülich, World Scientific, Singapore, 2000.[5] M. Eichinger, P. Tavan, J. Hutter and M. Parrinello. J. Chem. Phys., 110:10452, 1999.[6] B. G. Schulze, H. Grubmüller and J. D. Evanseck. J. Am. Chem. Soc., 122:8700, 2000.

P18Prediction of Rearrangement and FragmentationReactions: [3]Rotane as an ExampleMatthias Müller * , Armin de Meijere + and Helmut Grubmüller ** Arbeitsgruppe für theoretische molekulare Biophysik, Max-Planck-Institut fürbiophysikalische Chemie, Am Fassberg 11, 37077 Göttingen,http://www.mpibpc.gwdg.de/Abteilungen/071+ Institut für organische Chemie, Universität Göttingen, Tamannstraße 2,37077 Göttingen, http://www.gwdg.de/~ucoc/adm/welcome.htmlWe present an unbiased and systematic search to predict reaction pathways and product statesusing the recently developed density functional (DFT) molecular dynamics (MD) based'chemical flooding'[2] method.The application of 'chemical flooding' to [3]rotane (systematical name:trispiro[2.0.2.0.2.0]nonane), which has not yet been characterized experimentally, providesfour product states, that differ from the chemical structure of [3]rotane. For the unbiasedsearch we find two reaction pathways. One leads to the chemical identical but in theconformational space different structure of [3]rotane; the other one provides the structure of4-Cyclopropylidenspiro[2.3]hexan. The systematic search yields four reaction pathways,where one leads to [3]rotane again and the other three to 'new' product states.In contrast to previous studies[2], the required destabilization potential V fl [1] has beenderived from DFT-MD simulations.[1] H. Grubmüller, Phys. Rev. E, 52:2893, 1995[2] E. M. Müller, A. de Meijere and H. Grubmüller. J. Chem. Phys., 116:897, 2002

P19A Systematic Search for a ‘Back Door’ inAcetylcholinesteraseMatthias Müller and Helmut GrubmüllerArbeitsgruppe für theoretische molekulare Biophysik, Max-Planck-Institut fürbiophysikalische Chemie, Am Fassberg 11, 37077 Göttingen,http://www.mpibpc.gwdg.de/Abteilungen/071Acetylcholinesterase (AChE) fullfills its role to rapidly hydrolyse the neurotransmitteracetylcholine with a rate constant close to the diffusion limit [4]. AChE generates a strongelectrostatic field that attracts the positively charged acetylcholine and pulls it through theactive site gorge towards the active site.However,the2nmlongandnarrowactivesitegorgeseemstobeinconsistantwiththeenzyme's high catalytic rate. Therefore a number of putative exits ('back doors') for theproducts have been proposed [1,2]. Surprisingly, none of these significantly affected theenzyme's turnover rate when blocked, e.g. through site directedmutagenesis [3]. We have therefore performed a systematic search for exit pathways inAChE.We find that the protein is unexpectadly flexible in the region of the already suggested 'backdoors' and offers a large number of transient exit pathways. Additionally a pathway in theregion close to the contact area with the other monomer occurs during our simulations. Thisfindings can explain, why single point mutantsshow no remarkable effect.[1] I.J. Enyedy, I.M. Kovach and B.R. Brooks, J. Am. Chem. Soc. 120(1998), 8043[2] M.K.Gilson,T.P.Straatsma,J.A.McCammon,D.R.Ripoll,C.H.Faerman,P.H.Axelsen, I. Silman and J.L. Sussman, Science 263(1994),1276[3] C. Kronman, A. Ordentlich, D. Barak, B. Velan and A. Shafferman, J. Biol. Chem.269(1994), 27819[4] D.M. Quinn, Chem.Rev. 87(1987), 955

P20Interactive Datamining and Information Visualization ofHTS DatasetsOellien, F., Ihlenfeldt, W. D.Computer-Chemie-Centrum, Nägelsbachstraße 25, 91052 ErlangenToday chemistry deals increasingly with multi-dimensional datasets (three or moredimensions) and large amounts of data (thousands or millions of samples and data points).This statement is especially valid in the fields of High-Throughput-Screening (HTS) andCombinatorial Libraries. Such databases contain information that potentially has a high valuefor directing further research. However, especially in the context of knowledge managementparticular problems for data analysis and information visualization will be faced. Ultimately,this situation has become one of the most critical bottlenecks in chemical R&D today.We present novel methods for the interactive graphical visualization and mining of largemulti-dimensional and multi-variate datasets. The capabilities of the presented applicationsare demonstrated with a large reaction database (ChemCodes Inc.) and with the NCI antitumor/ anti-virale datasets.

[1] Ihlenfeldt, W.D., Oellien, F., Engel, K., Ertl, T., „Multi-Variate InteractiveVisualization of Data from Digital Laboratory Notebooks“, ECDL 2001, WorkshopGeneralized Documents: A Key Challenge in Digital Library Research andDevelopment. September 8 th 2001, Darmstadt.[2] ChemCodes Inc., Durham, NC, USA, http://www.chemcodes.com

P21Molekulardynamische Simulation einer Metallo-β-Lactamase im Komplex mit einem Mercaptocarboxylat-Inhibitor und im Komplex mit einem β-LactamPeter Oelschlaeger, Rolf D. Schmid, Juergen PleissInstitut für Technische Biochemie, Universität StuttgartEs wird geschätzt, daß ein Drittel aller Enzyme Metallatome zur Ausübung verschiedensterkatalytischer Funktionen benutzt. Die Einbettung eines Metallzentrums in die wohlorganisierte Matrix eines Proteins erlaubt durch die zweite Koordinationssphäre undweitreichende Wechselwirkungen eine bessere Kontrolle der Aktivität des Metallzentrums.Allerdings ergeben sich bei der molekulardynamischen Simulation von Metallo-ProteinenProbleme, da mit den meisten Kraftfeldern nur kovalente Bindungen und elektrostatischeWechselwirkungen berechnet werden können, aber keine koordinativen Bindungen.Kovalente Bindung des Metalls führt zu nicht gewollter Starrheit im aktiven Zentrum,wohingegen sich unter Berücksichtigung nur der elektrostatischen Wechselwirkungen meistdie Koordinationszahl und damit auch die Geometrie um das Metallatom verändert. UnterVerwendung eines kationischen Dummy-Ansatzes kann ohne kovalente Bindungen dieursprüngliche Geometrie der Metallumgebung erhalten bleiben. Wir haben diesen Ansatzerfolgreich zur Modellierung einer Metallo-β-Lactamase, die zwei Zink(II)-Atome enthält, imKomplex mit einem Mercaptocarboxylat-Inhibitor mit der AMBER 6.0 software angewandt.In einer Simulation von einer halben Nanosekunde bei 300 K in einer periodischenWasserbox blieb die Koordination der Zink(II)-Atome und die Struktur des aktiven Zentrumsentsprechend einer Röntgenstruktur erhalten. Das Thiolat-Schwefelatom des Inhibitors wirktals Brückenligand zwischen den beiden Zink(II)-Atomen, deren Abstand sich geringfügig von3.6 in der Kristallstruktur auf 3.8 Å vergrößerte, dann aber konstant blieb. Darüber hinaushaben wir die Metallo-β-Lactamase im Komplex mit einem β-Lactam-Antibiotikum in einerrelativ stabilen Zwischenstufe ebenfalls bei 300 K simuliert. Im Gegensatz zum Inhibitorbindet das Zwischenprodukt über zwei Elektronendonoren an jeweils ein Zink(II)-Atom. DerAbstand der beiden Zink(II)-Atome vergrößerte sich in der Simulation von 3,6 auf 4,4 Å, waswahrscheinlich auf die Abwesenheit eines Brückenliganden in dieser Struktur zurückzuführenist, blieb dann aber konstant. Die tetraedrische Koordination der Zink(II)-Atome und dieangenommene Struktur blieben über einen Zeitraum von einer halben Nanosekunde erhalten.

Structural changes of Tetracycline induced by binding ofMg 2+ with and without water coordinationOlaf Othersen, Harald Lanig, Tim ClarkComputer-Chemie-Centrum,Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg,Nägelsbachstr 25, D-91052 ErlangenP22A frequently observed Tetracycline (Tc) resistance mechanism in bacteria is the active effluxof Tc by a membrane-embedded antiporter protein (TetA). The expression of TetA iscontrolled by the tetracycline repressor protein (TetR). In the non-induced state TetR binds tothe DNA and prevents transcription of TetA and TetR. One possible inducer of TetR is themagnesium complex of Tc ([Mg-Tc]) [1].In order to get a better understanding of the TetR induction mechanism, we investigatedstructural details of possible [Mg-Tc]-complexes on a systematic basis. Conformations ofdifferently charged Tc-states in the gas phase were already modelled and analysed in aprevious study [2]. The next step in this work was to re-optimise these structures (AM1) inwater by using the COSMO model [3] implemented in VAMP [4]. The influence of the metalion was simulated by first calculating the heat of formation for different Mg 2+ -positions basedon a modified accessible surface of the Tc conformer. For all local minima within 15 kcal/molabove the global minimum the coordination sphere of Mg 2+ was filled by adding four and fivewater molecules. The final geometries of these structures were fully optimised. Stabilisationenergies of the [Tc-Mg] complexes were calculated by gas phase single points of the waterfreesystems.The structure and the binding position of Mg 2+ within the complex with the lowest gas phaseenergy is very similar to the geometry found in the X-ray structure of the induced repressorprotein [5]. The knowledge of possible complexation sites of free and water-coordinatedmagnesium ions on the tetracycline surface serves as an ideal basis for a quantum-mechanicalinvestigation of the inducer binding of TetR and, combined with Molecular Dynamicssimulations, the mechanism of induction.[1] Hillen, W., Berens, C. Ann. Rev. Microbiol. 48, 345–369 (1994).[2] Lanig H., Gottschalk M., Schneider S., Clark T. J. Mol. Model. 5, 46 – 62 (1999).[3] Klammt, A, Schüürmann, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 799-803 (1993).[4] T.Clark,A.Alex,B.Beck,J.Chandrasesekhar,P.Gedeck,A.Horn,B.Martin,M.Hutter, G. Rauhut, T. Schindler, T. Steinke, VAMP7.5a B18, Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen 2001.[5] Kisker,C.,Hinrichs,W.,Tovar,K.,Hillen,W.,Saenger,W.J. Mol. Biol. 247, 260–280 (1995).

Molekulare Saugschwämme –eine DFT-StudieP23Ralph Puchta, Andreas Götz, Nico J. R. van Eikema Hommes * ,TimClark *Computer-Chemie-Centrum, Nägelsbachstraße 25, D-91052 Erlangenralph.puchta@chemie.uni-erlangen.deAls erste Verbindung wurde 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin wegen seiner ungewöhnlichhohen Basizität als “Protonenschwamm“ [1] bezeichnet. [2] Heute steht der Begriff“Protonenschwamm” für eine Klasse von Verbindungen mit ähnlicher Topologie und hoherBasizität. [3] Ersetzt man die N(CH 3 ) 2 -Gruppen durch B(CH 3 ) 2 -bzw.B(CF 3 ) 2 -Gruppen sokommt man zu Hydridschwämmen. [4] Sie eignen sich nicht nur zur Komplexierung vonHydridionen, sondern auch von Fluorid- und Hydroxidionen.(CH 3 ) 2 N N(CH 3 ) 2 (CH 3 ) 2 B B(CH 3 ) 21,8-Bis(Dimethylamino)naphthalin –ein Protonenschwamm1,8-Bis(Dimethylborano)naphthalin –ein HydridschwammKombiniert man nun beide Konzepte in einem Molekül, so zeigt sich, basierend aufDichtefunktionalrechnungen, daß diese Verbindung sogar ganze Moleküle wie z. B. Wasserspalten und komplexieren kann.[1] Der Name proton sponge ist ein geschütztes Warenzeichen von Aldrich Chemical Co.für 1,8-Bis(Dimethylamino)naphthalin[2] R. W. Alder, P. S. Bowman, W. R. S. Steele, D. R. Winterman, J. Chem. Soc. Chem.Commun., 1968, 723.[3] H.A.Staab,T.Saupe,Angew. Chem., 1988, 100, 895.[4] H.E.Katz,J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 1420, H. E. Katz, J. Am. Chem. Soc., 1986,108, 7640.

P243D-QSAR von antimalaria-aktiven, axialchiralenNaphthylisochinolin-Alkaloiden: Eine CoMSIA-Studiebasierend auf flexiblen Alignment-AnsätzenChristian Rummey und Gerhard Bringmann*Institut für Organische Chemie, Julius-Maximilians-Universität Würzburg,Am Hubland, 97070 Würzburg, GermanyNeben einer Reihe anderer interessanter Bioaktivitäten (antileishmaniale, antitrypanosomaleund fungizide Eigenschaften) zeigen Naphthylisochinolin-Alkaloide[1] wie Dioncopeltin A,Dioncophyllin C oder Dioncophyllin B (s. Abb.) sowohl in vitro als auch in vivoaußerordentlich gute antiplasmodiale Aktivität. Auf der Grundlage eines breit gefächertenDatensatzes (etwa 70 Verbindungen) wurde eine CoMSIA[2]-Studie durchgeführt, wobei vorallem die für die Aktivität wichtigen Strukturelemente identifiziert werden sollten.Die Suche nach dem optimalen Alignment wird erheblich erschwert einerseits durch dieFlexibilität der Verbindungen (resultierend aus der Beweglichkeit der Biarylachse) undandererseits durch die unterschiedlichen Kupplungspositionen der Achse an den beidenBiarylhälften (z. B. 7-1’, 5-1’ oder 7-6’, s. Abbildung), die entscheidend sind für die Lage derpharmakophoren Elemente im Raum.Ein wichtiger Gesichtspunkt in diesem Zusammenhang ist die Axialchiralität vielerNaphthylisochinolin-Alkaloide, die von beiden verwendeten Alignment-Programmen(FLEXS[3] und GASP[4]) erst nach manuellen Korrekturen richtig berücksichtigt werdenkonnte.Das beste der erhaltenen QSAR-Modelle weist einen q 2 -Wert von 0.818 auf und ermöglichtverlässliche Vorhersagen unbekannter oder bisher nicht getesteter Verbindungen sowieRückschlüsse auf entscheidende Strukturparameter, die bereits zur Optimierung der Aktivitätund Vereinfachung des komplizierten Grundgerüstes genutzt wurden.

[1] G.Bringmann,F.PokornyinThe Alkaloids (Hrsg.: G. Cordell), Bd. 46, AcademicPress, New York, 1995, 127-271.[2] G.Klebe,U.Abraham,T.Mietzner,J. Med. Chem. 1994, 37, 4130–4146.[3] C. Lemmen, T. Lengauer, J. Comput.-Aided Mol. Design 1997, 11, 357–368.[4] G.Jones,P.Willet,R.C.Glen,J. Comput.-Aided Mol. Design 1995, 9, 532–549.

P25Molekül-Dynamische Studien zum Zerfall von Human-Insulin und Lys/Pro-Insulin-DimerenRupp B. und Höltje H.D.Institut für Pharmazeutische Chemie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf,Universitätsstraße 1, 40225 DüsseldorfIn der Diabetes-Therapie steht heute eine Reihe von Insulin-Präparaten zur Verfügung, diesich in der Schnelligkeit des Wirkungseintritts und der Wirkdauer unterscheiden. Das inpharmazeutischen Zubereitungen als Hexamer vorliegende Insulin muss in Dimere undMonomere zerfallen, um seine Hormonwirkung entfalten zu können. In den letzten Jahrensind durch neue gentechnische Verfahren Mutanten des Human-Insulins in die Therapieeingeführt worden, die durch Austausch oder Variation einzelner Aminosäuren einverändertes Dissoziationsverhalten zeigen [1]. Für die Analyse des Dissoziationsvorgangeswurden die Dimere des Human-Insulins und der schnell wirksamen Lys/Pro-Mutante,miteinander verglichen [2,3].Da es mit den bisher üblichen Methoden nicht möglich ist, die Dissoziationsvorgänge sogroßer Moleküle direkt zu messen, wurde dieses Verhalten anhand von theoretischenMethoden untersucht. Hierbei sollten zum ersten Mal nicht nur statische Methoden zurAnwendung gelangen, sondern mittels dynamischer Ansätze das Verhalten dieser Proteinetheoretisch untersucht werden.Alle Berechnungen erfolgten im GROMOS96_43a1 Kraftfeld [4]. DieSimulationsbedingungen wurden den physiologischen Umgebungsverhältnisse der Proteinemöglichst gut nachempfunden. Für diesen Zweck wurden die Proteine mit einer Box aus ca.5000 Wassermolekülen und je 30 Na + -undCl - -Ionen umgeben, dies entspricht etwa einerphysiologischen Kochsalzlösung.Um während der Dynamik eine Trennung des Dimeren zu erreichen, wurde eines der beidenMonomeren an in seiner Bewegung eingeschränkt. Gleichzeitig wurden die Wassermolekülein x-Richtung beschleunigt. Die durch diesen Fluss entstehenden Reibungs- und Scherkräftetrennen die Dimere. Beim Human-Insulin trat die Dissoziation nach 3,2 ns ein, während dieLys/Pro-Mutante schon nach 2,1 ns zerfallen war.Durch diese Simulationen konnte gezeigt werden, das essentielle Salzbrücken trotz Mutationnoch gebildet werden können. Somit ist das unterschiedliche Trennverhalten der beidenInsuline nur auf Flexibilitätsunterschiede des Proteinrückrates im Bereich der Mutationzurückzuführen ist.

[1] Forst T.: Schnell wirkende Insulinanaloga. Pharmazie in unserer Zeit,30(2),118-123(2001)[2] Wlodawer, A., Savage, H., Dodson, G.: Structure of insulin: results of joint neutronand X-ray refinement. Acta Crystallogr B ,45, 99-107 (1989)[3] Ciszak,E.,Beals,J.M.,Frank,B.H.,Baker,J.C.,Carter,N.D.,Smith,G.D.:RoleofC-terminal B-chain residues in insulin assembly: the structure of hexamericLysB28ProB29-human insulin. Structure, 3, 615-622 (1995)[4] GROMACS, Version3.0/3.1, BIOSON Research Instiute and Laboratoy ofBiophysical Chemistry, University of Gronigen, The Netherlands

P26Molecular dynamics simulations of histamineH 3 -receptor-ligand complexesB. Schlegel 1 ,W.Sippl 1 ,H.Stark 2 andH.D.Höltje 11 Institute for Pharmaceutical Chemistry, Heinrich-Heine-UniversityDuesseldorf, Universitätsstr. 1, 40225 Duesseldorf, (Germany)2 Institute for Pharmaceutical Chemistry, Johann Wolfgang Goethe University,Marie-Curie-Str. 9, 60439 Frankfurt, (Germany)The human histamine H 3 -receptor was discovered by Arrang et al. in 1983 and cloned onlyrecently. Since it is involved in several diseases of the central nervous system, H 3 -receptoragonists and antagonists are possible targets for therapeutic applications. Great effort has thusbeen made in order to find a pharmacophore model that can be used as a starting point forfurther drug design. Most of the reported approaches describe ligand-based or pseudoreceptormodels [1, 2]. The availability of a high resolution structure of bovine rhodopsin protein nowoffers the possibility to generate a model of the entire H 3 -receptor in order to study the ligandbinding pocket in its natural environment. Incorporation of residues that are not directlyinvolved in ligand binding into the model has been shown to be crucial to explain subtledifferences in ligand binding in different species [3].So far a 3D model of the human H 3 -receptor has been generated using the HOMOLOGYutility of the INSIGHT II molecular modelling package. The N- and C-terminal endings aswell as the third intracellular loop of the H 3 -receptor have been truncated for our purposes.Loops that diverge in length from the rhodopsin template were constructed using the LoopSearch utility offered by HOMOLOGY incorporating also results from several turn predictionalgorithms and hits from protein-protein BLAST searches. The structure-sequence alignmentbetween rhodopsin and the human H 3 -receptor is based on secondary-structure predictionresults and on conserved pinpoints in transmembranal regions identified by Baldwin et al.(1997). The quality of the generated receptor model was validated with PROCHECK andSTRIDE after having carried out molecular dynamics simulations with INSIGHTDISCOVER.In order to further test the proposed model and to identify residues involved in ligand bindingas a next step molecular dynamics simulations of receptor-ligand complexes are tackled usingthe GROMACS 3.1. package. Special attention will be directed to the differences in bindingof several H 3 -antagonists including imidazole and non-imidazole derivatives.The validated receptor-ligand complexes will then be used for further drug design.

[1] I. de Esch , H. Timmerman, W. Menge, and P. Nederkoorn. A qualitative model forthe histamine H 3 -receptor explaining agonistic and antagonistic activitysimultaneously. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000; 333: 254-260[2] W.Sippl,H.Stark,H.-D.Höltje.DevelopmentofabindingsitemodelforhistamineH 3 -receptor agonists. Pharmazie 1998; 53/7: 433-438[3] H. Stark, W. Sippl, X. Ligneau, J.-M. Arrang, C. Ganellin, J.-C. Schwartz, W.Schunack. Different antagonist binding properties of human and rat histamine H 3receptors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001; 11: 951-954

Calculation of Electron Affinities of the Bromine Fluorides,BrF n (n=1-7), by B3LYPC. Selçuki, P. Winget, B. Martin, A. Horn, T. ClarkComputer-Chemie-Centrum, Universität Erlangen-NürnbergNägelsbachstr. 25, 91052 ErlangenP27The BrF n /BrF - n series of molecules are very reactive and their reactions have been studiedextensively in connection with atmospheric chemistry as the bromine-containing moleculesreleased to the atmosphere may play a role in ozone depletion. Unfortunately, there are only afew experimental or computational studies on the electron affinities (EAs) of this series,although the bromine fluoride anions may act as important species in atmospheric reactions.Recently, Pak et al. [1] have predicted the molecular structures and energies of thesecompounds with DFT method using different functionals with a DZP++ basis set andobtained the best results with BHLYP method. However, the minima for BrF 7 /BrF - 7 pairwere not true minima at the BHLYP / DZP++ level. This was explained by the absence of f-like polarization functions. In the current study, we used B3LYP method to predict themolecular structures as well as adiabatic, vertical EAs and vertical detachment energies forbromine fluorides with different basis sets. We have compared our results to experimentaland earlier computational results where available. Our results show that the f-like polarizationfunctions are not important to locate the minima for BrF 7 /BrF - 7 pair but they significantlyimprove the energies for all the neutral/anion pairs studied.[1] C.Pak,Y.Xie,T.J.VanHuis,H.F.SchaeferJ. Am. Chem. Soc. 120, 11115-11121,1998

P28Structure activity relationship of bornyl derivatives asinhibitors of the human neutrophil elastase revealed byligand docking calculationsB. Siedle 1 , R. Murillo 2 ,O.Hucke 3 ,A.Labahn 3 and I. Merfort 11 Institute of Pharmaceutical Biology, University Freiburg,79104 Freiburg, Germany2 Escuela de Quimica and CIPRONA, Universidad de Costa Rica,San José, Costa Rica3 Institute of Physical Chemistry, University Freiburg, 79104 Freiburg, GermanyHuman neutrophil elastase (HNE) is a major granule proteinase of human neutrophils. Itsprimary role appears to be in the intracellular degradation of foreign proteins duringphagocytosis by neutrophils. A second role is likely to be in aiding the movement of thesecells through connective tissue matrices while it is heading towards a target. During theseprocesses, HNE is released and controlled by endogenous proteinase inhibitors. However,intense neutrophil infiltration results in an imbalance between the amount of HNE andendogenous inhibitors. Accumulating HNE can then cause abnormal degradation of healthytissue resulting in the development of diseases such as pulmonary emphysema, rheumatoidarthritis or cystic fibrosis [1, 2]. Therefore, natural or synthetic inhibitors of HNE could be ofconsiderable interest in the treatment of these inflammatory diseases.Recently, we have demonstrated that the caffeate, ferulate and coumarate of borneol, but notthefreeacidsinhibitedHNEinanin vitro assay. Bornyl caffeate was the most activecompound with an IC 50 value of 1.6 mol/ml [3]. Using the X-ray structure of HNE [4] andthe program FlexX [5] we here present docking experiments by which the different activitiesof the bornyl derivatives as well as the free acids may be explained.These calculations reveal that the presence of the two o-dihydroxy groups in bornyl caffeateare especially favorable for an interaction within the active site of elastase. They enable asimultaneous anchoring of this inhibitor via hydrogen bonds in the oxyanion hole and at thesidechains of His57 and Ser195 which form the catalytic triad together with Asp102. In caseof bornyl coumarate and ferulate no placements of the inhibitor within the binding site werefound. Similar results were obtained for the corresponding free acid compounds.[1] Bernstein, P.R., Edwards, P.D. and Williams, J.C., (1994) Progress in MedicinalChemistry. 31, 59-120[2] Döring, G., (1994) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150, S114-S117[3] Melzig, M.F., Löser, B., Lobitz, G.O., Tamayo-Castillo, G., Merfort, I. (1999)Pharmazie. 54, 9[4] Navia, M.A., McKeever, B.M., Springer, J.P., Lin, T., Williams, H.R., Fluder, E.M.,Dorn, C.P. and Hoogsteen, K., (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86, 7-11[5] Rarey, M., Kramer, B., Lengauer, T., Klebe, G. (1996) J. Mol. Biol.. 261, 470-489

P29Combining Receptor-based and Ligand-basedSearching Strategies for Virtual ScreeningKatrin Silber, Holger Gohlke, Christian Sohn, Gerhard KlebePhilipps-University Marburg, Department of Pharmaceutical Chemistry,Marbacher Weg 6, D-35032 Marburg, GermanyDuring the last years, virtual screening methods have been established as an alternative tohigh-throughput screening to discover potential lead structures for new therapeutic targets.Considering information about the three-dimensional structure of a protein, virtual screeningmethods search large molecule databases to select promising ligands and to predict theirinteraction with the protein.This presentation describes a combined approach for searching new inhibitors for the metalloendoproteinase thermolysin. This target was chosen, because of a large number of existinghighly resolved X-ray structures have been determined as a reference.Starting with databases, comprising more than 300.000 compounds, two search approachesare applied. The first strategy starts with a three-dimensional search, which is based on twodifferent pharmacophore models. The analyses of the thermolysin active site enables to detectfavorable sites for the interaction with ligand atoms (“hot spots”). The calculated “hot spots”are used as scaffolds to define appropriate database search queries. Thus, the first strategyimplies information directly obtained from the protein structure.A second strategy is based on ligand information. Considering features of several high affinityligands, the calculation of similarities with reference ligands (Feature Trees 1 ) can also be usedto select promising database entries. Results of both searching strategies were combined.Using FlexX 2 as docking program, molecules retrieved from the databases are placed into thebinding pocket and their affinity is predicted, applying the scoring function DrugScore 3 .Predicted inhibition constants are validated by determining binding affinity via anexperimental photometric assay.Considering over 60 known thermolysin inhibitors, the approach is validated by(I) the successful retrieval of these test ligands on every filter step(II) the comparison between their predicted and experimental determined affinities.The results indicate that a combined approach allows to discover micromolar inhibitors fastand reliably. Additionally, inhibitors with zink anchoring groups previously not yet describedhave been identified by this approach.[1] M. Rarey, JS. Dixon, J Comput Aided Mol Des 1998, 12(5) 471-90[2] M. Rarey, B. Kramer, T. Lengauer, G. Klebe, J Mol Biol 1996, 261(3) 470-89[3] H. Gohlke, M. Hendlich, G. Klebe, J Mol Biol 2000, 295(2) 337-56

P30Computer Assisted Synthesis Planning with theProgram System WODCAMarkus Sitzmann, Matthias Pförtner, Oliver Sacher, Johann GasteigerComputer-Chemie-Centrum, Institut für Organische Chemie,Universität Erlangen-Nürnberg, Nägelsbachstr. 25,91052 Erlangen, GermanyWODCA has been developed over the last thirteen years to assist the chemist in the planningof organic synthesis of individual target compounds. [1, 2] Work of recent years now alsoenables its use in designing entire libraries of compounds. [3] The current work is focused oncombining WODCA with capabilities for searching for suitable reactions in reactiondatabases.The major topic while developing a synthesis for a new target compound is finding anefficient and short synthesis path. In combinatorial chemistry, hundreds of thousands ofreactions are run in parallel, on beads, or simultaneously in solution. A careful planning of thesynthesis of these reactions is therefore of paramount importance in order to influence theproducts obtained in these experiments.Thus, planning a synthesis comprises finding available starting materials by searching foridentical or similar compounds in a catalog of fine chemicals (e.g. Fluka catalog), searchingand generating suitable precursors by evaluating all strategic bonds, and dissecting the targetcompound at selected strategic bonds to a number of precursors. For this, WODCA provides aset of tools and methods to the chemist supporting her/him in creating an efficient synthesisstrategy for a new target compound in a retrosynthetic direction.The more important tools contained in WODCA are so far the search for Strategic Bonds forthe evaluation and breaking of strategic bonds in a given target compound, the search forSimilar Compounds for searching for suitable starting materials in a catalog of fine chemicals,and Substructure Searches which are useful to find all representatives of a certain class ofcompounds in a catalog of fine chemicals while planning the synthesis of a combinatorallibrary. Thus, if the chemist uses the tools in an active interplay they can provide her/him apotential synthesis tree with the target compound on top and available starting materials at theend of each branch of the synthesis tree.Currently we are implementing a new tool in WODCA: searches for suitable synthesisreactions in a reaction database (Reaction Substructure Searches). Like all tools contained inWODCA Reaction Substructure Searches can be used in active interplay with the other tools.Thus, the chemist can easily verify each step of the synthesis plan in a reaction database bylinking it to a reaction database and checking if all utilized reactions are working with a broadscope. This latter aspect is even more important if a synthesis for a combinatorial library isplanned. A successful search in a reaction database can provide important and alreadydetailed information of the synthesis to a chemist, like occurrence in literature, yields of thereactions, suitable solvent, reaction conditions, etc.

[1] a) Ihlenfeldt, W.-D.; Gasteiger, J. Computer-Assisted Planning of Organic Syntheses:The Second Generation of Programs. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2613-2633.b) Ihlenfeldt, W.-D.; Gasteiger, J. Computergestützte Planung organisch-chemischerSynthesen: Die zweite Programmgeneration. Angew. Chem. 1995, 107, 2807-2829.[2] http://www2.chemie.uni-erlangen.de/software/wodca[3] Gasteiger, J.; Pförtner, M.; Sitzmann, M.; Höllering, R.; Sacher, O.; Kostka, T.; Karg,N. Computer-Assisted Synthesis and Reaction Planning in Combinatorial Chemistry.Perspectives in Drug Discovery and Design 2000, 20, 245-264.

Knowledge-Based Pair Potentials Derived from SmallMolecule Crystal Data to Rank Protein-Ligand ComplexesHans Velec, Holger Gohlke, Gerhard KlebeP31Institute for Pharmaceutical Chemistry, Philipps-University Marburg,Marbacher Weg 6, D-35032 Marburg, Germany(velec@mailer.uni-marburg.de)Modern tools for structure-based drug design such as docking programs or de novo designmethods propose large numbers of assumed binding geometries. Such proposals must beranked with respect to their expected binding affinity, usually performed by estimating theligand-receptor free energy of binding. While conformational sampling methods implementedin these tools find appropriate solutions, the applied scoring still needs improvement.DrugScore [1, 2] addresses this issue by using the concept of a knowledge-based scoringfunction statistically derived from PDB data.To enlarge its scope in particular with respect to atom types that are hardly found in the PDB,but still matter in the prediction of protein-ligand-interactions, we used the CambridgeStructural Database (CSD) to derive distance-dependent pair potentials. Crystal packings ofsmall organic and organometallic molecules were used to compile a dataset of atom-typebased contact preferences. Once implemented into DrugScore, the CSD-based potentialsrecognize the crystal structure of a protein-ligand complex by > 25% more reliably as bestsolution among a large set of binding modes generated by a docking program compared to theoriginal PDB-based potentials. Furthermore, there is a significant improvement indiscriminating generated solutions that deviate by less than 1 Å rmsd from the crystalstructure and solutions that show more pronounced deviations from the native bindinggeometry.[1] H. Gohlke, M. Hendlich, G. Klebe, Knowledge-based Scoring Function to PredictProtein-Ligand Interactions. J Mol Biol 295, 337-356 (2000)[2] H. Gohlke, M. Hendlich, G. Klebe, Predicting Binding Modes, Binding Affinities and"Hot Spots" for Protein-Ligand Complexes using a Knowledge-based ScoringFunction. Persp Drug Discov Design 20, 115-144 (2000)

P321,4-Dihydropyridine und Calciumkanäle - eine MolecularModelling StudieVollbrecht, A., Schleifer, K.-J. und Höltje, H.-D.Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Institut für Pharmazeutische Chemie,Universitätsstr. 1, 40225 DüsseldorfEmail: vollbr@pharm.uni-duesseldorf.deDie in den sechziger Jahren entdeckten Dihydropyridine (DHP) erwiesen sich bald als neueWirkstoffklasse, die in der Lage ist, mit Calcium-Kanälen vom L-Typ zu interagieren [1]. Siesind heute aus der Therapie des Herz-Kreislauferkrankungen nicht mehr wegzudenken.Allerdings ist der Mechanismus, der die Kanalinaktivierung beschleunigt, noch immer nichtbekannt.Seit ca. 4 Jahren ist die Röntgenkristallstruktur eines einfachen Kalium-Kanals (KcsA) ausStreptomyces lividans geklärt [2]. Wegen der evolutionären Verwandtschaft derKationenkanäle ist zu erwarten, dass der Porenbereich des Kalium-Kanals dem der Calcium-Kanäle sehr ähnlich ist. Da die Bindungsstelle der DHP in diesem Bereich liegt, wurde unterAnwendung des Homology-Modelling-Prinzips ein Modell der DHP-Bindungsstelle vom L-Typ Calcium-Kanal erstellt.Für dieses Modell wurde mit Hilfe von Moleküldynamiksimulationen (MDS) die Interaktioneines DHP (Isradipin) mit der Bindungsstelle untersucht. Die MDS lassen den Schluss zu,dass es zur Ausbildung mehrerer Wasserstoff-Brückenbindungen kommt, wobei nicht nurSeitenketten der Aminosäuren beteiligt sind, sondern auch Carbonyl-Sauerstoff-Atome desPeptidgrundgerüstes. Beim Vergleich mit experimentellen Daten [3] konnte festgestelltwerden, dass die räumliche Orientierung der konservierten und nicht konserviertenAminosäuren logisch mit ihrer Funktion verknüpft werden kann. Außerdem kann es in derderzeitigen räumlichen Orientierung zu einem Charge-Transfer-Komplex zwischenaromatischen Aminosäuren der Bindungsstelle und der aromatischen Seitenkette desIsradipins kommen [4].Um die vollständige Pore zu modellieren, wurden transmembranäre, helikale Bereiche sowiekonservierte und homologe Aminosäuren zwischen Kalium- und Calciumkanälen bestimmtund die Koordinaten des KcsA auf eine Calciumkanalsequenz übertragen. Hierfür wurden dieim Internet verfügbaren Server PredictProtein [5] und CLUSTALW [6] benutzt.[1] Fleckenstein et al., Kreislauff. 1967, 56, 716-744.[2] Doyle et al., Science, 1998, 280, 69-77.[3] Hering et al. Persönliche Mitteilung. [4] Schleifer, J. Med. Chem. 1999, 42/12,2204-2211.[5] http:://dodo.cpmc.columbia.edu/predictprotein[6] http://www2.ebi.ac.uk/clustalw

3D QSAR Studies for Affinity and Selectivity Prediction ofCarbonic Anhydrase InhibitorsWeber A., Böhm M. and Klebe G.Department of Pharmaceutical Chemistry,Philipps-University Marburg, Marbacher Weg 6, 35032 Marburg, GermanyCarbonic anhydrases (CA) are zinc containing enzymes present in bacteria, plants and animalsas efficient catalysts for the reversible hydration of carbon dioxide to bicarbonate. In highervertebrates, including humans, 14 different CA isozymes or CA-related proteins (CARP) havebeen described so far [1]. These highly abundant proteins are involved in crucial processes.CAs are inhibited by metal complexing inorganic anions, hydroxamates, and sulfonamides.CA inhibitors from the sulfonamide-type are used as diuretics (acetazolamide, Diamox ® ), orin the treatment and prevention of a variety of diseases such as glaucoma (dorzolamide,Trusopt ® ; brinzolamide, Azopt ® ), epilepsy, gastric and duodenal ulcers, neurologicaldisorders and osteoporosis.Systemically applied non-selective CA inhibitors would interfere not only with one CAisozyme but also with other isozymes in different tissues such as the liver and the kidney andcould cause severe side effects. To minimize such side effects, the development of ligandswith high affinity and selectivity towards a particular isozyme is of utmost importance.We present a computational approach to identify selectivity determining features of differentCA isozymes. Resolved X-ray structures of CA-inhibitor complexes are used to analyzestructural features crucial for selectivity. We follow two different strategies: On one hand weanalyze ligand information as correlated by different 3D QSAR method. On the other hand weevaluate receptor information by mapping protein binding site properties in terms ofinteraction fields via PCA. Besides the commonly used GRID interaction maps we alsoapplied SuperStar [2] and DrugScore [3] maps to extract differences in physicochemicalproperties of the investigated binding sites. We faced the results of the obtained contour mapsfrom 3D QSAR with those obtained by PCA.The results of our study support the design of new inhibitors with hopefully improvedselectivity for a given CA isozyme.[1] C.T Supuran et al. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 575-600 (2000)[2] M.L. Verdonk et al. J. Mol. Biol. 289, 1093-108 (1999)[3] H. Gohlke et al. J. Mol. Biol. 295, 337-56 (2000)P33

JOELib – Eine Java basierte „Computational Chemistry“-BibliothekJörg K.Wegner, Jan Brücker, Andreas ZellUniversität Tübingen, Wilhelm-Schickard-Institut für InformatikSand 1, D-72076 Tübingen{wegnerj, zell}@informatik.uni-tuebingen.deP34Moleküldeskriptoren dienen dazu, chemische Verbindungen problemspezifisch zucharakterisieren. Klassifizierungsverfahren werden in der pharmazeutischen Industrie u.a.dazu verwendet, Moleküldatenbanken nach potentiellen Arzneistoffen bzw. Leitstrukturen zudurchsuchen bzw. Arzneimittel verschiedener Indikationsgruppen voneinander abzugrenzen.Hierzu wurde im Rahmen des BMBF-Projektes SOL (Suche und Optimierung vonLeitstrukturen) [1] eine plattformunabhängige Bibliothek in Java entwickelt. Die JOELib-Bibliothek dient der Verarbeitung und Konvertierung von Moleküldaten sowie derAlgorithmenentwicklung. Sie basiert auf der open source OELib C++ Bibliothek vonOpenEye, wobei deren öffentlichen Teile nicht weiterentwickelt werden.Die JOELib-Bibliothek enthält vor allem Algorithmen im Bereich der „ComputationalChemistry“. Methoden zur Bestimmung von aromatischen Atomen und der Hybridisierungsind ebenso vorhanden, wie Algorithmen zur „Smallest Set of Smallest Rings” (SSSR)-Suche[Figueras96] und „SMiles ARbitrary Target Specification” (SMARTS) Substruktursuche [3].Die Zuweisung von Atomtypen ist leicht über eine PATTY-Zuweisungsklasse möglich [4].Basisklassen zur Berechnung von Deskriptoren sind vorhanden und eine Erweiterung umweitere Deskriptoren ist leicht möglich. Als topologische Deskriptoren sind bisher die Kier-,Zagreb-Deskriptoren sowie der Balaban-Index [5] implementiert. Als strukturelleDeskriptoren sind die Anzahl der H-Donoren, H-Akzeptoren [6], Ringe und Heteroatomemöglich. Weitere strukturelle Deskriptoren sind über SMARTS-Substruktursuchen möglich.Externe Deskriptorberechnungsprogramme (z.B. Petra [7]) können ebenfalls verwendetwerden. Die Deskriptor- und Moleküldaten können im ClearTextFormat [8], MDL-Molfile [9]und SMILES [10] Format eingelesen und weiterverarbeitet werden. Ein Chemical MarkupLanguage-Export (CML) [11] ist vorhanden.Die Visualisierung der Moleküldaten erfolgt mit Hilfe einer Java3D-Visualisierung [12]. Füraufwendigere Darstellungsfunktionen ist ein POVRay-Export vorhanden [13]. Eine Beta-Version von JOELib ist über www.sourceforge.net unter der GPL-Lizenz frei verfügbar.

[1] http://www-ra.informatik.uni-tuebingen.de/forschung/sol/welcome.html[2] J. Figueras, “Ring Perception Using Breadth-First Search”, J. Chem. Inf.Comput. Sci. 1996, 36, 986-991.[3] Inc. Daylight Chemical Information Systems, Smiles ARbitrary TargetSpecification (SMARTS).http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smarts.html[4] B.L.Bush,R.P.Sheridan,“PATTY:AProgrammableAtomTyperandLanguage for Automatic Classification of Atoms in Molecular Databases”, J.Chem. Inf. Comput. Sci. 1993, 33, 756-762.[5] R. Todeschini, V. Consonni, Handbook of Molecular Descriptors , Wiley-VCH, 2000, Kapitel K, ISBN 3-52-29913-0.[6] J. Gillet, P. Willett, J. Bradshaw, ``Identification of Biological ActivityProfiles Using Substructural Analysis and Genetic Algorithms'', J. Chem.Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 165-179.[7] J. Gasteiger, “Empirical Methods for the Calculation of PhysicochemicalData of Organic Compounds”, in “Physical Property Prediction in OrganicChemistry” ,Editor:C.Jochum,M.G.Hicks,J.Sunkel,SpringerVerlag,Heidelberg,, 1988, 119-138.[8] “Keyword Reference Manual for Gasteiger Clear Text Files”, Version 1.12(1995) Computer-Chemie-Centrum, Universität Erlangen.[9] Inc. MDL Information Systems, “MDL CTfile Formats”, 2002.http://www.mdli.com/downloads/literature/ctfile.pdf[10] D. Weinenger, “SMILES: a Chemical Language for Information Systems. 1.Introduction to Methodology and Encoding Rules”, J. Chem. Inf. Comput.Sci. 1988, 28, 31-36.[11] P. Murray-Rust, H. S. Rzepa, “Chemical Markup, XML, and the WorldwideWeb. 1. Basic Principles”, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999, 39, 928-942.[12] http://java.sun.com/products/java-media/3D[13] http://www.povray.org[14] http://www.eyesopen.com/oelib.html

Teilnehmerliste

Dr. Wolfram AltenhofenChemical Computing Group AGMarie-Curie Str. 879539 LörrachDeutschlandwolfram@chemcomp.deTel: +49 7621 4223390Fax: +49 7621 42233939Dr. Hans-Jürgen BärPhysikalische Chemie ITU DarmstadtPetersenstr. 2064287 DarmstadtDeutschlandhjb@pc.chemie.tu-darmstadt.deTel: +49 6151 164095Fax: +49 6151 164298Daniel BarthelComputer-Chemie-CentrumFAU Erlangen-NürnbergNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlanddaniel.barthel@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526581Fax: +49 9131 8526565Frank R. BeierleinComputer-Chemie-CentrumUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandfrank.beierlein@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526581Fax: +49 9131 8526565Michael BielerInstitut für Pharmazeutische ChemiePhilipps-Universität MarburgMarbacher Weg 635032 MarburgDeutschlandmichael.bieler@solvay.comTel: +49 511 8573276Frank BöcklerInstitute for Medicinal ChemistryFAU ErlangenSchuhstrasse 1991052 ErlangenDeutschlandboeckler@pharmazie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8524115Fax: +49 9131 8522585Dr. Horst BögelMartin-Luther-UniversitätFB ChemieKurt-Motthes-Str. 206120 HalleDeutschlandboegel@chemie.uni-halle.deTel: +49 345 5525628Fax: +49 345 5527664Dr. Andreas Bohne-LangDeutsches KrebsforschungszentrumZentrale SpektroskopieMolecular ModellingINF 28069120 Heidelberga.bohne@dkfz.deProf. Dr. Philippe A. BoppPhysikalische Chemie ITU DarmstadtPetersenstr. 2064287 DarmstadtDeutschlandpab@pc.chemie.tu-darmstadt.deTel: +49 6151 162398Fax: +49 6151 164298Thorsten BoroschPhysikalische Chemie ITU DarmstadtPetersenstr. 2064287 DarmstadtDeutschlandborosch@pc.chemie.tu-darmstadt.deTel: +49 6151 165297Fax: +49 6151 164298

Ruth BrenkUni MarburgInstitut f. Pharm. Chem.AK KlebeMarbacher Weg 635037 MarburgDeutschlandbrenk@mailer.uni-marburg.deTel: +49 6421 2825071Oliver BretzInstitut für Organische ChemieUniversität FrankfurtMarie-Curie-Str. 1160439 FrankfurtDeutschlandoliver@bretz.orgTel: +49 69 79829232Fax: +49 69 79829239Prof. Dr. Jürgen BrickmannPhysikalische Chemie 1TU DarmstadtPetersenstr. 2064287 DarmstadtDeutschlandbrick@pc.chemie.tu-darmstadt.deTel: +49 6151 162198Fax: +49 6151 164298Prof. Dr. Timothy ClarkComputer-Chemie-CentrumUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandclark@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8522948Fax: +49 9131 8526565Dirk Claßen-HoubenHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfInstitut für Pharmazeutische ChemieUniversitätsstr. 140225 DüsseldorfDeutschlandclassen@pharm.uni-duesseldorf.deTel: +49 211 8114230Fax: +49 211 8113847Dr. Holger ClaußenBioSolveIT GmbHund FhI SCAI, Schloß Birlinghoven,St. AugustinAn der Ziegelei 7553757 Sankt AugustinDeutschlandHolger.Claussen@biosolveit.deTel: +49 2241 9736665Fax: +49 2241 9736688Rita CornelyFH-Bonn-Rhein-SiegGrantham-Allee 2053757 Sankt AugustinDeutschlandrita.cornely@fh-bonn-rhein-sieg.deTel: +49 2241 865212Fax: +49 2241 8658212Dr. Joerg CramerAccelrys GmbHInselkammerstrasse 182008 UnterhachingDeutschlandjcramer@accelrys.comTel: +49 89 614593Fax: +49 89 61459400Ingo DramburgInstitut f. pharmazeutische ChemiePhilipps Universität MarburgMarbacher Weg 635032 MarburgDeutschlanddramburg@mailer.uni-marburg.deTel: +49 6421 2821351Ernst EgertInstitut für Organische ChemieFachbereich Chemische undPharmazeutische WissenschaftenGoethe-Universität FrankfurtMarie-Curie-Str. 1160439 Frankfurt am MainDeutschlandegert@chemie.uni-frankfurt.deTel: +49 69 79829230

Bernd EhresmannComputer-Chemie-CentrumUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandbernd.ehresmann@chemie.unierlangen.deTel: +49 9131 8526537Fax: +49 9131 8526565Kelly M. ElkinsMolecular and Cellular Modeling GroupEuropean Media LaboratorySchloss-Wolfsbrunnenweg 3369118 HeidelbergDeutschlandkelly.elkins@eml.villa-bosch.deTel: +49 6221 533262Fax: +49 6221 533298Andreas EversInstitute of Pharmaceutical ChemistryPhilipps-University of MarburgMarbacher Weg 635032 MarburgDeutschlandevers@mailer.uni-marburg.deTel: +49 6421 2825072Fax: +49 6421 2828994Dr.ThomasE.ExnerDepartment of ChemistryUniversity of Saskatchewan110 Science PlaceS7N 5C9 SaskatoonCanadaexner@pc.chemie.tu-darmstadt.deTel: +1 306 9664717Fax: +1 306 9664730Dr. Martin FrankDKFZ HeidelbergIm Neuenheimer Feld69120 HeidelbergDeutschlandm.frank@dkfz.deTel: +49 6221 424541Fax: +49 6221 424554Dr. Rudolf FriedemannMartin-Luther-UniversitätHalle-WittenbergFachbereich ChemieInstitut für Organische ChemieKurt-Mothes-Str. 206120 Halle(Saale)Deutschlandfriedemann@chemie.uni-halle.deTel: +49 345 5525668Fax: +49 345 5527608Dr. Maria E. GrilloAccelrys GmbHInselkammerstr.182008 UnterhachingDeutschlandmariag@accelrys.comTel: +49 89 61459410Fax: +49 89 61459400Vera GrimmInstitute of BiochemistryUniversity of CologneZuelpicherstr. 4750674 CologneDeutschlandvera.grimm@uni-koeln.deTel: +49 221 4706437Dr. Christian GrunwaldArzneimittelwerk Dresden GmbH /elbionMeissner Strasse 19101445 RadebeulDeutschlandchristian.grunwald@elbion.deTel: +49 351 40431552Fax: +49 351 40432169Dr. Stefan M. GuessregenTripos Receptor Research LtdBude-Stratton Business ParkEX23 8LY Bude, CornwallUnited Kingdomsguess@tripos.comTel: +44 1288 359359Fax: +44 1288 259222

Guido HansenUniversität zu KölnInstitut für BiochemieZülpicherstr. 4750674 KölnDeutschlandguido.hansen@uni-koeln.deChokri HassayounDeutsches KrebsforschungszentrumZentrale SpektroskopieAG: Molecular ModelingIm Neuenheimer Feld 28069120 HeidelbergDeutschlandC.Hassayoun@dkfz-heidelberg.deTel: +49 6221 424541Dr. Manfred HendlichLION BioscienceWaldhoferstr. 9869123 HeidelbergDeutschlandhendlich@lionbioscience.comTel: +49 179 4950652Fax: +49 6221 4038 201Matthias HennemannComputer-Chemie-CentrumFriedrich-Alexander-UniversitätErlangen-NürnbergNägelsbachstraße 2591052 ErlangenDeutschlandMatthias.Hennemann@chemie.unierlangen.deTel: +49 9131 8526534Dr. Thomas Herz4SC AGAm Klopferspitz 1982152 MartinsriedDeutschlandthomas.herz@4sc.comTel: +49 89 7007630Fax: +49 89 70076329Axel HillerFAU Erlangen NürnbergNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandhiller@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 26534Dr. Heinz HofmannScienceServeTalweg 3191257 PegnitzDeutschlandheinz@scienceserve.comTel: +49 9241 483090Fax: +49 9241 4830920Dr. Barbara HoltzAccelrys Inc.Inselkammerstr. 182008 UnterhachingDeutschlandbholtz@accelrys.comTel: +49 89 61459412Fax: +49 89 61459412Anja HolzbergerUniversität PotsdamKarl-Liebknecht-Strasse 24-2514476 GolmDeutschlandanja@chem.uni-potsdam.deTel: +49 331 9775159Andrea HombrecherHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfInstitut für Pharmazeutische ChemieUniversitätsstraße 140225 DüsseldorfDeutschlandhombr@pharm.uni-duesseldorf.deTel: +49 211 8113830Fax: +49 211 8113847

Christian HoppeInstitut für BiochemieUniversität zu KölnZülpicher Strasse 4750674 KölnDeutschlandch.hoppe@smail.uni-koeln.deTel: +49 221 4706437Anselm HornComputer-Chemie-CenterFriedrich-Alexander-UniversitätNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandAnselm.Horn@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526583Fax: +49 9131 8526565Dr. Marcus A. HubertUniversität BonnPharmazeutisches InstitutKreuzbergweg 2653115 BonnDeutschlandhubert@uni-bonn.deTel: +49 228 732845Fax: +49 228 732567Thomas A. HuppIstitut für organische ChemieUniversität WürzburgAm Hubland97074 WürzburgDeutschlandhupp@chemie.uni-wuerzburg.deTel: +49 931 8885335Fax: +49 931 8884606Dr. Bernd KalliesKonrad-Zuse-Zentrum fürInformationstechnik BerlinTakustraße 714195 BerlinDeutschlandkallies@zib.deTel: +49 30 84185270Fax: +40 30 84185311Dr.StefanM.KastPhysikalische Chemie ITU DarmstadtPetersenstr. 2064287 DarmstadtDeutschlandkast@pc.chemie.tu-darmstadt.deTel: +int 49 6151 165397Fax: +int 49 6151 164298Indrajati N. KastanjaDeutsches WollforschungsinstitutVeltmanplatz 852062 AachenDeutschlandjkastanja@dwi.rwth-aachen.deTel: +49 241 4469138Fax: +49 241 4469100Matthias KeilTripos, Inc1699 South Hanley Road63144 St.LouisUSAmkeil@tripos.comTel: +1 314 6471099Fax: +1 314 6479241Sabrina KlodInstitut für ChemieUniversität PotsdamKarl-Liebknecht-Str. 24/2514469 PotsdamDeutschlandsabrina@chem.uni-potsdam.deTel: +49 331 9775159Dr. Andreas KochInstitut für ChemieUniversität PotsdamKarl-Liebknecht-Str. 24-2514469 GolmDeutschlandkoch@chem.uni-potsdam.deTel: +49 331 9775198

Oliver KrämerAG KlebeInst. für Pharmazeutische ChemiePhilipps-Universität MarburgMarbacher Weg 635032 MarburgDeutschlandkraemer@agklebe.deTel: +49 6421 2821351Andreas KraskyUniversität MainzSchubertstr.455270 SchwabenheimDeutschlandbaghira007@t-online.deTel: +49 6130 1848Dr. Michael KrugMedChem BCIMerck KGaAFrankfurter Str. 25064271 DarmstadtDeutschlandMichael.Krug@Merck.DeTel: +49 6151 726255Fax: +49 6151 723329Daniel KuhnPhilipps-University of MarburgDepartment of PharmaceuticalChemistryAG KlebeMarbacher Weg 635037 MarburgDeutschlanddaniel.kuhn@mailer.uni-marburg.deTel: +49 6421 2825071Fax: +49 6421 2828994Dr. Andreas LabahnAlbert-Ludwigs-Universität FreiburgInstitut für Physikalische ChemieAlbertstr. 23 A79104 FreiburgDeutschlandAndreas.Labahn@physchem.unifreiburg.deTel: +49 0761 2036188Dr. Detlef LabrenzSilicon GraphicsAm Hochacker 385630 GrasbrunnDeutschlanddol@sgi.comTel: +49 89 46108309Dr. Harald LanigComputer-Chemie-CentrumUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandlanig@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526525Fax: +49 9131 8526565Klaus LohmannDeutsches KrebsforschungszentrumZentrale SpektroskopieMolecular ModellingIm Neuenheimer Feld 28069120 HeidelbergDeutschlandk.lohmann@dkfz-heidelberg.deTel: +49 6221 424541Fax: +49 6221 42524541Thomas LüttekeDeutsches KrebsforschungszentrumZentrale SpektroskopieR0400Im Neuenheimer Feld 28069120 HeidelbergDeutschlandt.luetteke@dkfz.deTel: +49 6221 424541Fax: +49 6221 422995Dr. Jens MailänderIntervet Innovation GmbH /Akzo NobelZur Propstei55270 SchwabenheimDeutschlandJens.Mailaender@intervet.comTel: +49 6130 948242Fax: +49 6130 948517

Bodo MartinCCCUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbacher Straße 2591052 ErlangenDeutschlandBodo.Martin@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526583Fax: +49 9131 8526565Svend MatthiesenBayer AG51368 LeverkusenDeutschlandProf. Dr. Irmgard MerfortInstitute of Pharmaceutical BiologyStefan-Meier-Str. 1979104 FreiburgDeutschlandirmgard.merfort@pharmazie.unifreiburg.deTel: +49 761 2038373Fax: +49 761 2038373Jörg MühlbacherUniversität WürzburgInst.f.org.ChemieAm Hubland97074 WürzburgDeutschlandmuehlbacher@chemie.uni-wuerzburg.deTel: +49 931 8884750Dr. Gilbert R. MüllerZentarisDrug DiscoveryWeißmüllerstr 4560314 FrankfurtDeutschlandgilbert.mueller@zentaris.deTel: +49 69 426023456Dr. Marco MüllerPhysikalische Chemie ITU DarmstadtPetersenstr. 2064287 DarmstadtDeutschlandmarco@pc.chemie.tu-darmstadt.deTel: +49 6151 165297Fax: +49 6151 164298Dr. Matthias MüllerMPI für biophysikalische ChemieAm Fassberg 1137077 GöttingenDeutschlandmmuelle4@gwdg.deTel: +49 551 2011141Fax: +49 551 2011089Max NieglComputer-Chemie-CentrumUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbachstr.2591052 ErlangenDeutschlandmax.niegl@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526581Fax: +49 9131 8526565Frank OellienComputer-Chemie-CentrumUniversität Erlangen-NürnbergFrank.Oellien@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526579Fax: +49 9131 8526566Peter ÖlschlägerInstitut für Technische BiochemieUniversität StuttgartAllmandring 3170569 StuttgartDeutschlanditbpoe@po.uni-stuttgart.deTel: +49 711 6857481Fax: +49 711 6853196

Dr. Andreas OpitzInnovent-Jena e.V.Prüssingstr. 27B07749 JenaDeutschlandao@innovent-jena.deTel: +49 3641 282556Fax: +49 3641 282530Olaf OthersenUniversität Erlangen-NürnbergComputer-Chemie-CentrumNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandothersen@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526581Fax: +49 9131 8526565Dr. Emmanuel PolymeropoulosZentaris AGDrug DiscoveryWeismüllerstr. 4560314 FrankfurtDeutschlandemmanuel.polymeropoulos@zentaris.deTel: +49 69 426023470Fax: +49 69 426023297Benno PortmannLehrstuhl für BiophysikRuhr-Universität BochumUniversitätsstrasse 15044780 Bochumbenno.portmann@ruhr-uni-bochum.deTel: +49 234 3228363Ralph PuchtaComputer-Chemie-CentrumUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbachstraße 2591052 ErlangenDeutschlandralph.puchta@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526537Fax: +49 9131 8526565Dr. Gerd Rätheranterio consult & research GmbHAugustaanlage 2668165 MannheimDeutschlandgerd@anterio.comTel: +49 621 4004133Fax: +49 621 4004140Achim RaphaelDeutsches Kunststoff-InstitutDarmstadtSchloßgartenstr. 664289 DarmstadtDeutschlandaraphael@dki.tu-darmstadt.deTel: +49 6151 162406Thomas RatteiTU MünchenLehrstuhl f. GenomorientierteBioinformatikAlte Akademie 1085350 FreisingDeutschlandt.rattei@weihenstephan.deTel: +49 8161 715635Fax: +49 8161 715629Prof. Dr. Dieter RehmGoethe-Universität Frankfurt/MainInstitut für Organische ChemieFachbereich Chemische undPharmazeutische WissenschaftenMarie-Curie-Str. 1160439 FrankfurtDeutschlandREHM@chemie.uni-frankfurt.deTel: +49 69 79829223Fax: +49 69 79829248Prof. Dr. Ursula RöthlisbergerLaboratory of Inorganic ChemistryHCI H201ETH Hönggerberg8093 ZürichSchweizuro@inorg.chem.ethz.chTel: +41 1 6327460Fax: +41 1 6321090

Christian RummeyInstitut für Organische ChemieUniversität WürzburgAm Hubland97074 WürzburgDeutschlandcrummey@web.deTel: +49 931 4750Bernd RuppHeinrich-Heine-Universität DüssseldorfInstitut für Pharmazeutische ChemieUniversitätsstrasse 140225 DüsseldorfDeutschlandruppb@uni-duesseldorf.deTel: +49 211 8113827Fax: +49 211 8113847Dr. Andrea SchafferhansLION bioscienceWaldhofer Str. 9869123 HeidelbergDeutschlandandrea.schafferhans@lionbioscience.comTel: +49 6221 4038410Fax: +49 6221 4038201Dr. Jens SchambergerGraffinity Pharmaceutical Design GmbHIm Neuenheimer Feld 518-51969120 HeidelbergDeutschlandDr. Peter Scheurervasopharm BIOTECH GmbHWinchester Str. 235394 GießenDeutschlandscheurer@vasopharm.comTel: +49 641 93111413Fax: +49 641 93111412Bernd SchillingPhysikalische Chemie ITU DarmstadtPetersenstr. 2064287 DarmstadtDeutschlandbernds@pc.chemie.tu-darmstadt.deTel: +int 49 6151 163746Fax: +int 49 6151 164298Birgit SchlegelHeinrich-Heine-UniversitätDüsseldorfInstitut fürPharmazeutische ChemieUniversitätsstr. 140225 DüsseldorfDeutschlandschlegel@pharm.uni-duesseldorf.deTel: +49 211 8113830Fax: +49 211 8113847Sabine SchmittPhysikalische Chemie ITU DarmstadtPetersenstr. 2064287 DarmstadtDeutschlandsabine@pc.chemie.tu-darmstadt.deDr. Christian ScholtenComputer-Chemie-Centrumund Institut fürOrganische ChemieNägelsbachstrasse 2591052 ErlangenDeutschlandchristian.scholten@chemie.unierlangen.deTel: +49 9131 856574Dr. Cenk SelcukiComputer-Chemie-CentrumUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandCenk.Selcuki@organik.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526583Fax: +49 9131 8526565

Dr. Paul M. SelzerAkzo NobelIntervet Innovation GmbHDrug Discovery / BioChemInformaticsZur Propstei55270 SchwabenheimDeutschlandPaul.Selzer@Intervet.comTel: +49 6130 948206Fax: +49 6130 948517Bettina SiedleInstitut für Pharmazeutische BiologieUniversität FreiburgStefn-Meier-Str.1979104 FreiburgDeutschlandbettina.siedle@pharmazie.unifreiburg.deTel: +49 761 2038375Katrin SilberAK Prof. KlebeFachbereich PharmaziePhilipps-Universität MarburgMarbacher Weg 635037 MarburgDeutschlandSilber@mailer.uni-marburg.deTel: +49 6421 2825072Fax: +49 6421 2828994Markus SitzmannComputer-Chemie-CentrumInstitut für Organische ChemieUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandmarkus.sitzmann@chemie.unierlangen.deTel: +49 9131 8526580Fax: +49 9131 8526566Olaf SöntgenInstitut für Organische ChemieGoethe-Universität FrankfurtMarie-Curie-Straße 1160439 FrankfurtDeutschlandsoentgen@chemie.uni-frankfurt.deTel: +49 69 79829232Dr. Frank StahlTripos GmbHMartin-Kollar-Strasse 1781829 MünchenDeutschlandfstahl@tripos.comTel: +49 89 4510300Fax: +49 89 45103030Thomas SteinbrecherInsitut für Physikalische Chemie IIUniversität FreiburgAlbertstr. 23 A79104 FreiburgDeutschlandsteinbrt@uni-freiburg.deTel: +49 761 2036231Jürgen Peter StroppComputer-Chemie-CentrumNägelsbachstr. 2591052 ErlangenDeutschlandjuergen.stropp@chemie.uni-erlangen.deChristian SturmUniversität WürzburgOrganische ChemieAm Hubland97074 WürzburgDeutschlandchristian-sturm@web.deTel: +49 931 8885335Fax: +49 931 8884606

Dr. Lothar TerflothComputer-Chemie-Centrum undInstitut für Organische ChemieUniversität Erlangen-NürnbergNägelsbachstrasse 2591052 ErlangenDeutschlandLothar.Terfloth@chemie.uni-erlangen.deTel: +49 9131 8526569Fax: +49 9131 8526566Dr. Ulrike UhrigTripos GmbHMartin-Kollar-Strasse 1781829 MünchenDeutschlanduuhrig@tripos.comTel: +49 89 451030-0Fax: +49 89 45103030Hans VelecInstitut für Pharmazeutische ChemiePhilipps-Universität MarburgMarbacher Weg 635032 MarburgDeutschlandvelec@mailer.uni-marburg.deTel: +49 6421 2825071Fax: +49 6421 282 8994Andrea VollbrechtHeinrich-Heine-UniversitätDüsseldorfInstitut für Pharmazeutische ChemieUniversitätsstr. 140225 DüsseldorfDeutschlandvollbr@pharm.uni-duesseldorf.deTel: +49 81 14230Dr. Claus W. von der LiethDeutsches KrebsforschungszentrumZentrale Spektroskopie R0400Im Neuenheimer Feld 28069120 HeidelbergDeutschlandw.vonderlieth@dkfz.deTel: +49 6221 424541Fax: +49 6221 424554Dr. Karl G. WagnerUniversität TübingenPharm. TechnologieAuf der Morgenstelle 872076 TübingenDeutschlandkarl.wagner@uni-tuebingen.deAlexander WeberDepartment of PharmaceuticalChemistryPhilipps-University of MarburgMarbacher Weg 635037 Marburgalexander.weber@mailer.uni-marburg.deJörg K. WegnerUniversität TübingenSand 172076 TübingenDeutschlandwegnerj@informatik.uni-tuebingen.deTel: +49 7071 2978970Dr. Jörg Weiseranterio consult & research GmbHAugustaanlage 2668165 MannheimDeutschlandjweiser@anterio.comTel: +49 621 4004142Fax: +49 621 4004140Dr. Horst D. WeissBASF AGGKP/PG20067056 LudwigshafenDeutschlandhorst.01.weiss@basf-ag.deTel: +49 621 6022445Fax: +49 621 6092281

Frank WennmohsRuhr-Universität-BochumLehmkuhle 244894 BochumDeutschlandfrankw@bph.ruhr-uni-bochum.deTel: +49 234 3225754Fax: +49 234 3214626Christian WeyerUniversität MainzAm Goldberg 255435 Gau-AlgesheimDeutschlandchristianweyer@web.deTel: +49 6131 234421Kerstin WilkeAccelrys GmbHInselkammerstrasse 182008 UnterhachingDeutschlandkwilke@accelrys.comTel: +49 89 61459500Fax: +49 89 61459400Bjoern A. WindshuegelUniversity of DuesseldorfInstitute for Pharmaceutical ChemistryUniversitätsstr. 140225 DüsseldorfDeutschlandbjoern.windhuegel@gmx.deDr. Kristina Wolf4SC AGAm Klopferspitz 19a82152 MartinsriedDeutschlandwolf@4sc.comTel: +49 89 7007630Fax: +49 89 70076329Dr. Thomas WörnerScienceServeTalweg 3191257 PegnitzDeutschlandthomas@scienceserve.comTel: +49 9241 4830914Fax: +49 9241 4830920Dr. Andrea ZalianiLilly Forschung GmbHEssener Str. 9322419 HamburgDeutschlandzaliani_andrea@lilly.comTel: +49 40 52724474Fax: +49 40 52724614Dr. Birgit ZechAxxima Pharmaceuticals AGAm Klopferspitz1982152 MartinsriedDeutschlandzech@axxima.comTel: +49 89 7401650Fax: +49 89 74016534