Sistemi per il monitoraggio continuo della glicemia e ... - ASL Pavia

Fondazione IRCCS PoliclinicoSan MatteoStruttura di Ingegneria ClinicaDott. Ing. Paolo Lago

Indice• Ciclo di vita per la commercializzazione di undispositivo medicoo Processo di marcatura di un dispositivoo Infungibilità ed Esclusività delle apparecchiature• Configurazioni possibili per il monitoraggio el’infusione di insulina• Sistemi a confronto• La storia dei microinfusori (POMPE)• Dispositivo per l’infusione continua della terapiainsulinica (POMPA)• Dispositivi in commercio - POMPE

Indice• Monitoraggio continuo della glicemia tramitesensore impiantatoo Principio di funzionamento del sensoreo Accuratezza dei sensori• Dispositivi in commercio - SENSORI• Componenti del sistema MEDTRONIC MINILINKREAL-TIMEo Componenti del sensore Soft-Sensoro Funzionamento del sensore Soft-Sensor• Sistema integrato sensore-microinfusore(POMPA+SENSORE)• Conclusioni• Bibliografia

Ciclo di vita per la commercializzazionedi un dispositivo medico• Per poter commercializzare un dispositivo medicobisogna verificare la sicurezza dello strumentoattraverso il processo di marcatura CE.• Direttiva 93/42/CEE per i dispositivi medici• Direttiva 98/79/CEE per i dispositivi diagnostici in vitro• DISPOSISTIVI PER LA RICERCA: non necessitano dimarcatura CE se utilizzati per la sperimentazione clinica.ooComunicazione al Comitato di Bioetica dellasperimentazioneConsenso informato da parte del paziente

Processo di marcatura di un dispositivo• QUALIFICAZIONE → il fabbricante deve verificareche il prodotto rientri nella definizione didispositivo medico tenendo in considerazione latipologia e la destinazione d’uso• CLASSIFICAZIONE → il fabbricante deve attribuireuna specifica classe di rischio al dispositivo(secondo la Direttiva 93/42/CEE)• VALUTAZIONE → il fabbricante attua le proceduredi verifica dei requisiti essenziali e della sicurezzadel paziente, dell’utilizzatore e di terzi

Processo di marcatura di un dispositivo• PROCEDURE DI PRE-MARKETING → il fabbricantepresenta una dichiarazione di conformitàall’Organismo Notificato che ha il compito diverificare la sicurezza. Nel caso in cui lostrumento risponda ai requisiti, l’OrganismoNotificato rilascia l’autorizzazione all’immissionein commercio• PROCEDURE DI POST-MARKETING → ilfabbricante deve verificare che nello strumentonon vi siano alterazioni, disfunzioni odeterioramento delle caratteristiche e prestazionidel dispositivo.

Infungibilità ed Esclusività delleapparecchiatureDefinizione di infungibilità: infungibilità di un prodotto di consumoo di un bene durevole deve consistere:1.per quanto attiene ai dispositivi medici nel fatto che, “nel repertorionazionale, non sono disponibili prodotti con caratteristiche chegarantiscano soluzioni equivalenti in termini di prestazioni o requisitifunzionali, fatte salve le variabilità individuali”;2.per quanto attiene all’altro materiale sanitario di uso corrente, “iprodotti con caratteristiche tecniche differenti ma di equivalenti requisitifunzionali comportino incompatibilità o difficoltà tecniche sproporzionateper il loro impiego”;Definizione di esclusività: bene o dispositivo medico, etc., che perla sua specifica identità è brevettato da una unica ditta o ceduto aduna azienda attraverso privativa industriale: il prodotto esclusivo èsostituibile con un altri prodotti o tecniche che garantisconoequivalenti prestazioni e risultati nello svolgimento di unadeterminata funzione.

Infungibilità ed Esclusività delleapparecchiature“Prodotto infungibile” e “prodotto esclusivo” non sono pertantosinonimi.• L’infungibilità attiene alla mancanza di una alternativadiagnostica, terapeutica o tecnica; attiene cioè ad aspettifunzionali o di risultato.• L’esclusività attiene ad aspetti giuridici di privativa industriale diprodotti diversi ma fungibili con altri prodotti o tecniche chegarantiscono equivalenti prestazioni e risultati, ma altrettantoesclusivi in quanto protetti da brevetti o privative industriali.• Tra prodotti diversi (esclusivi) ma con specifiche tecniche checontemplano prestazioni equivalenti, si deve invece procederesempre a confronto concorrenziale basato, se necessario, oltre chesul prezzo, sulla valutazione di elementi qualitativi, con leprocedure stabilite dal Codice degli appalti (decreto legislativo n.163/2006 e successive modificazioni)

Configurazioni possibili per ilmonitoraggio e l’infusione di insulinaAutomonitoraggio con GLUCOMETRO+ terapia multi-iniettiva (iniezioni)Automonitoraggio con GLUCOMETRO+ POMPA (microinfusore)Monitoraggio in continuo conSENSORE + terapia multi-iniettiva(iniezioni) + GLUCOMETROSistema integrato: POMPA +SENSORE + GLUCOMETRO

Sistemi a confrontoMANUALE vs AUTOMATICOMDIMultiple Daily Injections(INIEZIONI)vsCSIIContinuos Subcutaneous Insulin Infusion(POMPA)SMBGSelf-Management Blood Glucosemonitoring(GLUCOMETRO)vsCGMContinuos Glucose Monitoring(SENSORE)MDI + SMBGMultiple Daily Injections+Self-Management Blood Glucosemonitoring(INIEZIONI + GLUCOMETRO)vsSAPSensor – Augmented insulin Pump(sistema integrato POMPA +SENSORE)

La storia dei microinfusori (POMPE)• Fine anni ‘60: compaiono i primi modelli diinfusore per insulina ‘portatile’• Fine anni ‘70: compaiono i primi lavori inletteratura sulla terapia con infusionecontinua.• Fine anni ‘90: microinfusori più sofisticati edi dimensioni e peso ridotti• 2003: Smart pump• 2006: microinfusori real-time con possibileintegrazione del monitoraggio in continuo.

Dispositivo per l’infusione continua dellaterapia insulinica (POMPA)• La terapia con microinfusore rappresenta l’ipotesi terapeutica piùvicina alla fisiologia della secrezione insulinica• Il microinfusore è un dispositivo che infonde l’insulina basale peril fabbisogno giornaliero del paziente.• Il microinfusore consente l’infusione basale, impostare boli eselezionare allarmi.• I boli possono essere:oooa onda singola;a onda quadra;a onda doppia.•La basale è frazionabile ogni ora ovvero, è possibile programmaread ogni ora un quantitativo di insulina diverso a seconda dellenecessità.•Ciò rende il microinfusore uno strumento molto flessibile, in gradodi personalizzare la terapia insulinica

Dispositivo per l’infusione continua dellaterapia insulinica (POMPA)• Esso è costituito da:o Un monitor che consentedi impostare le infusionicon una pompe checonsente di infonderel’insulinao Un serbatoio riempito diinsulina ad azione rapidao Un set d’infusioneo Un agocannula

Dispositivo per l’infusione continua dellaterapia insulinica (POMPA)• Il microinfusore non consente di misurare laglicemia• Misurazione della glicemia medianteglucometro• Comunicazione del dato al monitor per ilcalcolo dell’eventuale bolo da infondere. Ilcalcolo del bolo è solo una stima della doseinsulinica che può essere accettata o regolatadal paziente• Sospensione dell’insulina in caso diipoglicemia

Dispositivi in commercio - POMPE• ANIMAS – One-Touch Ping• INSULET – OmniPod UST200• MEDTRONIC – Paradigm Veo• ROCHE – Accu-Chek Spirit• SOOIL – Dana DiabetCare IIS

Dispositivi in commercio - POMPE• Tutti gli strumenti presentano:o Display con visualizzazione dell’insulina infusao Tutti i dispositivi (tranne quelli di Medtronic) sonoresistenti all’acquao Batterie AA o AAAo Impostazione di allarmio Collegamento wireless con il glucometro per latrasmissione del valore misurato

Monitoraggio continuo della glicemiatramite sensore impiantato• OBIETTIVO: mantenere la concentrazione del glucosio nelsangue il più vicino possibile alla normalità.• Il monitoraggio in continuo della glicemia è particolarmenteutile in pazienti in cui non è possibile individuare profiliglicemici.• Offre il vantaggio di conoscere e registrare le variazioni diglucosio, in termini di concentrazione, ed adottare unaterapia più mirata.• Viene effettuato tramite un sistema chiamato anche ‘holterglicemico’.• I dispositivi CGM sono in grado di misurare laconcentrazione di glucosio nel liquido interstiziale con unafrequenza molto alta per diversi giorni consecutivi (max 7gg).

Monitoraggio continuo della glicemiatramite sensore impiantato• Il sistema è composto da:o SENSORE è un capillare di duratanon superiore ai 7 giorni posizionatosotto la cute del paziente e campiona ilglucosio dal liquido interstiziale.o TRASMETTITORE collegato alsensore e permette di inviare viawireless i dati campionati al ricevitoreo RICEVITORE monitor di piccoledimensioni che consente di visualizzarele concentrazioni, i trend in tempo realeo retrospettivamente e consente diconfigurare lo strumento.

Principio di funzionamento del sensore• In generale la misura effettuata dal sensore è solo unastima della glicemia reale:o Il sensore contiene l’enzima glucosio-ossidasi che,reagendo con l’ossigeno, trasforma il glucosio in unsegnale elettrico (2e-) proporzionale alla concentrazionedello stesso.

Accuratezza dei sensori• Vi sono ancora problemi legati alla calibrazione ed al filtraggiodei dati.• Il metabolismo del glucosio è regolato in base al livello diglucosio nel plasma quindi è necessario tenere in considerazione larelazione esistente tra le concentrazioni nel liquido interstiziale enel sangue.• La concentrazione di glucosio nell’interstizio cellulare risultaessere una versione distorta del segnale glicemico nel plasma.• La distorsione consiste in uno shift orizzontale legato al ritardofisiologico con cui il glucosio si diffonde dal capillare al liquidointerstiziale, ed uno shift verticale legato ad deterioramento delsensoreConfronto tra le misurazioni plasmatiche di riferimento (punti rossi) emisurazioni CGM (linea blu)

Accuratezza dei sensori• Il segnale misurato è proporzionale allaconcentrazione del glucosio nel fluido interstiziale• Devono essere effettuate delle calibrazione (almeno 3al giorno), immettendo nel monitor del sensore unvalore glicemico misurato con un glucometro.• A causa del contatto del sensore con i fluidi biologici,alcune parti tecnologiche del sensore vanno incontro adeterioramento progressivo introducendo errore nellamisura.

Confronto tra misurazione con glucometro (pallini rossi) e misurazioniCGM (linea blu). Il glucometro non coglie le escursioni (cerchiate in rosso) aldi fuori del range di normalità (fascia verde) che, invece, il CGM rileva.

Dispositivi commercio - SENSORIDISPOSITIVO DEXCOM - Seven Plus (MOVI) MEDTRONIC - Guardian Real-TimeSENSORE • Campionamento ogni 5min• Durata sensore fino a 7ggTRASMETTITORE• Invio dei dati ogni 5 min• Wireless• Resistente all’acquaBATTERIA • Non ricaricabile• Durata 1 annoRICEVITORE • Visualizzazione dei trende valoriNUMERO DITESTIMMAGINE• Monitoraggio continuoper 30 gg• Campionamento ogni 5min• MiniLink con durata fino a7 gg• Invio dei dati ogni 15 min• Wireless• Ricaricabile• Durata 14 gg• Visualizzazione trend, datie frecce indicativedell’andamento• Monitoraggio continuo per90 gg

Componenti del sistema MEDTRONICMINILINK REAL-TIME• Trasmettitore MiniLink REAL_Time sicollega al sensore del glucosio e invia permezzo di onde radio il segnale al monitor ogni 5min.• Caricatore ricarica il trasmettitore• Monitor mostra misurazioni continue dellaglicemia, allerta per variazioni glicemichetroppo rapide o fuori da limiti prefissati• Sen-serter dispositivo per ilposizionamento del sensore sottocute• Sensore Soft Sensor è posizionato inmodo mininvasivo nel sottocute e misura incontinuo la concentrazione di glucosio

Componenti del sensore Soft-Sensor• Il sensore è un elettrodo ricoperto daun substrato flessibile il tutto contenutoin una cannula di poliuretano• Ago introduttore• Base a forma di disco che contiene laparti finale degli elettrodi e i contatti conil trasmettitore• Cerotto• Inserimento sotto la cute dell’addome

Funzionamento del sensore Soft-Sensor• Visualizzazione grafica dell’andamento (aggiornamentodella media ogni 5 min)o Visualizzazione dei grafici per 3, 6, 12, 24 oreo Frecce come indicatori di trend• Fino a 8 allarmi di iper e ipoglicemia impostabili• Allarmi predittivi di iper e ipoglicemia: possono essereimpostati per avvisare da 5 a 30 min prima che si raggiungaun valore limite della concentrazione del glucosio• Avvisi per mancato bolo• Erogazione basale da 0,025 unità/ora• Diario degli eventi giornalieri: possibilità per l’utente diinserire nel sistema l’orario di attività quali assunzione diinsulina, di carboidrati, esercizio fisico• Analisi statistica e cronologica dei valori glicemici rilevati

Sistema integrato sensore-microinfusore(POMPA + SENSORE)• Sistema composto da un microinfusore e da unsensore in Real-Time• Il paziente indossa entrambi i dispositivi:o il sensore, per massimo una settimanao il microinfusore per sempre• Attualmente l’unico sistema integrato è fornito daMedtronic: Paradigm Real-Time + MiniLink Real-Time• Il trasmettitore trasmette i dati rilevati al monitor delmicroinfusore ogni 15 min tramite wireless.• Il microinfusore infonde l’insulina basale, programmadei pre-allarmi e degli allarmi e calcola l’eventuale boloin caso di aumento della glicemia.

Conclusioni• Argomenti trattati:o Ciclo di vita per la commercializzazione di un dispositivomedico• Processo di marcatura di un dispositivo• Infungibilità ed Esclusività delle apparecchiatureo Possibili configurazioni mettendo a confronto i diversi sistemio Dispositivo per l’infusione continua della terapia insulinica(POMPA)• Dispositivi in commercio - POMPEo Monitoraggio continuo della glicemia tramite sensoreimpiantato• Principio di funzionamento del sensore• Accuratezza dei sensori• Dispositivi in commercio - SENSORIo Sistema MEDTRONIC MINILINK REAL-TIME• Componenti e funzionamento del sensore Soft-Sensoro Sistema integrato sensore-microinfusore (POMPA+SENSORE)

Bibliografia• Microinfusori e monitoraggio – Dott. Vincenzo di Biasi (Giornatediabetologiche salernitane 8-9-10 marzo 2012)• Il monitoraggio continuo del glucosio: sviluppo di unametodologia per il confronto e l’ottimizzazione di algoritmipredittivi – Emanuele Trifoglio (Tesi di laurea a.a. 2009/2010)• Dispositivi medici innovativi nella gestione del diabete –S.Maltoni, A.Negro, F.Trimaglio, L.Vignatelli, L.Ballini (short report n.6 –Agenzia sanitaria e Sociale Regionale – Regione Emilia Romagna. BolognaOttobre 2012)• www.ecri.org• Processo relativo alla formulazione dei requisiti di infungibilitàe unicità e della relativa modulistica ai sensi della disposizione 66,24/02/2010 – A.O.U. Federico II, Dottssa A.Vozza, Dr V. Cerullo,Dottssa F. Rubba, Dottssa E. Giancotti