2011 - actualización en betabloqueantes

I.
II.
III.
IV.
V.
CURSO
2011 eta
MÓDULO 1
Farmacología clínica de los bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos
Betabloqueantes en Cirugía No Cardiaca
Betabloqueantes en HTA
Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas
Betabloqueantes en la Patología Vascular médico-quirúrgica

I.
II.
III.
IV.
V.
CURSO
2011 eta
Farmacología clínica de los bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos
Dr. Juan Tamargo Menéndez, Dra. Eva Delpón Mosquera
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid
Betabloqueantes en Cirugía No Cardiaca
Dr. Eduardo Alegría Ezquerra
Servicio de Cardiología. Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián
Dr. Eduardo Alegría Barrero
Servicio de Hemodinámica. Clínica Rotger. Palma de Mallorca
Dra. Ana Alegría Barrero
Departamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
Betabloqueantes en HTA
Dr. Vicente Bertomeu Martínez, Dr. Jesús Castillo Castillo
Servicio de Cardiología. Hospital Universitario de San Juan. Alicante
Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas
Dr. Josep Brugada Terradellas, Dr. Juan Fernández-Armenta
Unidad de Arritmias. Hospital Clìnic. Barcelona
Betabloqueantes en la Patología Vascular médico-quirúrgica
Dr. Alberto Cordero Fort, Dra. Beatriz Miralles, Dra. Mª Dolores Masiá, Dr. Vicente Bertomeu-González
Departamento de Cardiología. Hospital Universitario de San Juan. Alicante
MÓDULO 1

I.
II.
III.
CURSO
2011 eta
Farmacología clínica de los bloqueantes de los receptores
beta-adrenérgicos
Introducción
Mecanismo de acción
Clasificación de los BBA
Efectos farmacológicos de los BBA
Farmacocinética
Reacciones adversas
Contraindicaciones
Interacciones farmacológicas
Perspectivas futuras de los BBA
Bibliografía
Betabloqueantes en Cirugía No Cardiaca
Introducción
Complicaciones cardiovasculares postoperatorias
Evaluación del riesgo
Betabloqueantes para la prevención de complicaciones aterotrombóticas perioperatorias
Betabloqueantes para la prevención de la fibrilación auricular perioperatoria
Recomendaciones de las directrices de práctica clínica
Bibliografía
Betabloqueantes en HTA
Introducción
Activación simpática en la aparición y desarrollo de hipertensión arterial
Clasificación y mecanismo de acción de los fármacos betabloqueantes
Betabloqueantes en hipertensión arterial no complicada
Escenarios propicios para el uso de betabloqueantes en hipertensión arterial
Conclusión
Bibliografía
MÓDULO 1
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39

IV.
V.
Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas
Introducción
Control simpático de la actividad eléctrica cardiaca
Efectos proarrítmicos de la actividad adrenérgica. Modificación de corrientes iónicas
Utilidad clínica de los betabloqueantes como antiarrítmicos
Conclusiones
Bibliografía
Betabloqueantes en la Patología Vascular médico-quirúrgica
Introducción
Epidemiologia y riesgo cardiovascular
Implicaciones de los betabloqueantes en la Enfermedad Vascular Periférica
Papel de los betabloqueantes en cirugía de la Enfermedad Vascular
Conclusiones
Bibliografía
Cuestionario de Acreditación
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42
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47
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Introducción
I. FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS
RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
Los bloqueantes de los receptores β-adrenérgicos
(BBA) son un grupo de fármacos que producen un bloqueo
competitivo y reversible de aquellas acciones de las
catecolaminas mediadas a través de la estimulación de
los receptores β-adrenérgicos. En la actualidad los BBA
ocupan un importante papel en el tratamiento de diversos
procesos cardiovasculares (hipertensión arterial,
angina pectoris, arritmias, cardiomiopatía hipertrófica,
prevención secundaria de la cardiopatía isquémica) y nocardiovasculares
(ansiedad, glaucoma, migraña, hipertiroidismo,
temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA
tienen la misma capacidad para bloquear los receptores
β-adrenérgicos, existen importantes diferencias en sus
propiedades farmacodinámicas (selectividad, actividad
simpaticomimética intrínseca) y farmacocinéticas (hidro/
liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la
base para realizar la elección del BBA más adecuado en un
paciente determinado.
Mecanismo de acción
Las catecolaminas interactúan con dos grandes subtipos
de receptores, α y β-adrenérgicos 1-4 . Se ha demostrado
la existencia de, al menos, tres tipos de receptores
β-adrenérgicos. Los efectos mediados a través de la estimulación
de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los
receptores β1 y β3 se localizan en la membrana postsináptica
de los tejidos inervados, están bajo control neural y
responden a la noradrenalina liberada desde los terminales
simpáticos (Fig. 1). Los receptores β2 con frecuencia
se localizan en tejidos o células que reciben una escasa
inervación (útero, músculo esquelético, plaquetas, linfocitos),
por lo que no están bajo control neural, sino que son
estimulados por las catecolaminas circulantes. También se
localizan los receptores β2 en la membrana presináptica de
J. Tamargo Menéndez, E. Delpón Mosquera
las terminaciones noradrenérgicas, y su estimulación facilita
la liberación de noradrenalina, aumentando el tono simpático.
Los receptores β3 endoteliales median la vasodilatación
producida por el óxido nítrico liberado por el nebivolol.
Los receptores β-adrenérgicos presentan siete segmentos
transmembrana con estructura α-hélice y se encuentran acoplados
a proteínas fijadoras de nucleótidos de guanina (proteínas
G) 5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los terminales
simpáticos se une a los receptores β-adrenérgicos y
activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a partir
del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina
cinasa dependiente de AMPc, la proteína cinasa A (PKA),
que fosforila diversas proteínas. En el corazón, la fosforilación
de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de
Ca a su través, la concentración intracelular de Ca ([Ca] i ) y
la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conducción
a través del nódulo aurículo-ventricular. Además, la PKA
aumenta la fosforilación de la troponina I, lo que acelera
la interacción entre actina y miocina, y la actividad de la
ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2a), lo que incrementa
la incorporación del Ca en su interior y acelera la
velocidad de relajación durante la diástole (efecto lusitrópico
positivo). En la célula muscular lisa, la PKA fosforila
la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que produce
la relajación muscular y el fosfolambano, aumentando
la incorporación de Ca en el retículo sarcoplásmico; el
resultado es una reducción de [Ca] i y la relajación celular.
A nivel hepático y muscular esquelético, la fosforilación de
la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glucogenolisis,
mientras que la de la glucógeno-sintetasa determina
su inhibición; el resultado de ambos efectos es un
aumento de la glucemia.
Los BBA se fijan a los receptores β-adrenérgicos e
impiden la activación de la vía de señalización proteina
Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas 5 .
Como consecuencia, reducen los niveles celulares de
AMPc e inhiben la activación de la proteína cinasa A y la
fosforilación de diversas proteínas celulares.
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9

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
Clasificación de los BBA
Atendiendo al tipo de receptores que bloquean, los
BBA se clasifican en (Tabla 3) 1-4 :
10
TABLA 1. Usos clínico de los betabloqueantes
Betabloqueantes Uso clínico
Atenolol, bisoprolol, carvedilol,
celiprolol, labetalol, metoprolol,
nadolol, nebivolol, oxprenolol,
propranolol
Atenolol, bisoprolol, carvedilol,
celiprolol, nadolol, oxprenolol,
propranolol
Atenolol, metoprolol, propranolol Prevención secundaria del IM
Atenolol, metoprolol, nadolol,
oxprenolol, propranolol
Bisoprolol, carvedilol,
metoprolol, nebivolol
1) No selectivos, que bloquean los receptores β1 y β2.
2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean
principalmente los receptores β1. La selectividad
es un fenómeno dosis-dependiente, que desaparece
Antihipertensivos
Pacientes con angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular,
temblor esencial, migraña, hipertiroidismo o embarazo
Labetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivas
Feocromocitoma: propranolol
Antianginosos
Angina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silente
Antiarrítmicos
Taquicardia sinusal
Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recíprocas del nódulo A-V, focal de la unión
y la no paroxística de la unión
Taquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensión durante el preoperatorio: esmolol
Control de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, flutter y
fibrilación auricular
Prevención de la FA en pacientes con IM, hipertensión o tras la cirugía electiva no cardiaca
Arritmias ventriculares inducidas por estrés, IM, perioperatorias o insuficiencia cardiaca
Prevención de las arritmias desencadenantes de la MSC asociadas a cardiopatía isquémica,
insuficiencia cardiaca y miocardiopatías
Síndrome de QT largo congénito
Insuficiencia Cardiaca
Betabloqueantes Otros usos cardiacos
Propranolol
Betaxolol, carteolol,
levobunolol y timolol
Disección de aorta, prolapso mitral, estenosis aórtica, tetralogía de Fallot, cardiomiopatía
hipertrófica, síndrome de Marfan y síncope neurocardiogénico
Glaucoma de ángulo abierto
Betabloqueantes Usos no cardiacos
Oxprenolol, propranolol,
nadolol, metoprolol
Ansiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranolol
Tratamiento sintomático de las manifestaciones vegetativas del estrés: oxprenolol, propranolol
Temblor esencial: propranolol
Profilaxis de la migraña: nadolol, metoprolol, propranolol
Abstinencia al alcohol
Otros: acatisia inducida por antisicóticos, narcolepsia y síndrome de Battler
Propranolol Profilaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofágicas
Metoprolol y propranolol Hipertiroidismo
FA: Fibrilación Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Súbita Cardiaca
al incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a las
dosis habituales, estos BBA presentan propiedades
antihipertensivas y antianginosas similares a las de
los no-selectivos.
3) Mixtos, que bloquean los receptores α- y
β-adrenérgicos. Algunos BBA presentan propiedades
vasodilatadoras directas secundarias al
bloqueo de los receptores α-adrenérgicos (carvedilol,
labetalol), a la liberación de óxido nítrico
eta2011

Figura 1. Localización de receptores β1 y β3
TABLA 2. Efectos mediados a través de la estimulación de los receptores
β-adrenérgicos
β1 β2 β3
Inotropismo positivo
Cronotropismo positivo
Nódulo A-V : acorta el
PR, acelera la VC
Producción de humor
acuoso
Secreción de renina
Liberación de ADH
Estimula la lipolisis
Calorigénesis
Estimula la apoptosis
Vasodilatación arterio-venosa
Broncodilatación
Relajación intestinal y uterina
Relajación del músculo detrusor
Estimula la glucogenolisis
Estimula la gluconeogénesis
Estimula liberación de NA
Temblor
Hipopotasemia
Liberación de insulina y glucagón
Inhiben la apoptosis
a (nebivolol) o a la estimulación de los receptores
β2-adrenérgicos (celiprolol).
Paradójicamente algunos BBA son capaces de unirse
y estimular los receptores β-adrenérgicos. Los BBA que se
comportan como agonistas-bloqueantes, se dice que presentan
Actividad Simpaticomimética Intrínseca (ASI) 1-4 .
La ASI viene determinada por:
a) El tono simpático. Cuando éste es bajo (sueño, reposo),
los BBA con ASI pueden aumentar la frecuencia
cardiaca, mientras que cuando es alto (estrés,
ejercicio, insuficiencia cardiaca) predomina
su efecto β-bloqueante.
b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascarada
por la acción β-bloqueante.
c) El tejido estudiado. La ASI es más marcada para
estimular los β2-vasculares que los β2-bronquiales
o los β1-cardiacos.
FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
Vasodilatación
Liberación de NO
Estimula la lipolisis
Estimula la
glucogenolisis
Calorigénesis
NA: Noradrenalina; NO: óxido nítrico; PR: periodo refractario; VC: velocidad de conducción
Figura 2. Efectos producidos tras la estimulación beta-adrenérgica
en el músculo cardiaco
TABLA 3. Clasificación de los bloqueantes
β-adrenérgicos
β1+ β2 β1 β + α1
Alprenolol*
Carteolol*
Nadolol
Oxprenolol*
Propranolol
Timolol
Atenolol
Bisoprolol
Celiprolol
Esmolol
Metoprolol
Nebivolol
Efectos farmacológicos de los BBA
Carvedilol
Labetalol
* Presentan actividad simpaticomimética intrínseca
Los efectos de los BBA son consecuencia de su capacidad
para bloquear el tono simpático 1-4 , estando determinados
por:
a) El tono simpático previo a su administración, siendo
tanto más manifiestos cuanto mayor sea el tono
simpático preexistente (en situaciones de estrés o
ejercicio).
b) La patología previa, siendo sus acciones cardiodepresoras
más marcadas en pacientes con
cardiopatías.
c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).
eta 2011
11

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
1. Efectos cardiovasculares
En pacientes hipertensos en reposo, los BBA no vasodilatadores
disminuyen la frecuencia, la contractilidad,
el volumen latido y el volumen minuto cardiacos 1-4,6 . Durante
el ejercicio, inhiben el aumento de la frecuencia y
contractilidad cardiacas, pero apenas si modifican el volumen
latido, por lo que la reducción del volumen minuto
es consecuencia directa de la disminución de la frecuencia
cardíaca. La reducción de la frecuencia cardiaca y del volumen
minuto es menos marcada con los BBA con ASI.
En hipertensos la administración aguda de BBA no
vasodilatador produce una reducción del volumen minuto
que no se acompaña durante los primeros días de una
disminución paralela de la presión arterial, ya que las resistencias
vasculares periféricas aumentan. Este aumento
es debido a que la reducción del volumen minuto produce
por vía refleja una respuesta vasoconstrictora y a que el
bloqueo de los receptores β2-vasodilatadores produce un
predominio del tono α-vasoconstrictor. Si en estas condiciones
administramos un BBA no selectivo, aumentan
los niveles plasmáticos de adrenalina (p.ej. estrés mental,
tabaquismo, ingesta de café, hipoglucemia insulínica), ésta
podría estimular los receptores α-vasoconstrictores y aumentar
las presiones arteriales media y diastólica. Si por
el contrario administramos un BBA selectivo, la adrenalina
circulante podría estimular los receptores β2 por lo
que la presión arterial diastólica no se modificaría o disminuiría.
Por idénticos motivos, en pacientes con feocromocitoma,
los BBA sólo se utilizarán después de haber
administrado un bloqueante α-adrenérgico. En tratamientos
crónicos la presión arterial disminuye y este efecto se
acompaña de una reducción de las resistencias vasculares
periféricas (RVP), mientras que el volumen minuto
se normaliza o persiste disminuido 6,7 . Los BBA reducen
12
Figura 3. Mecanismos implicados en el efecto
antihipertensivo de los BBA
1. Reducen el volumen minuto cardiaco (PA=VM x RVP)
2. Disminuyen la liberación de renina (β1 - SRAA)
3. Acción simpaticolítica central (septum, hipocampo)
4. Reajuste de barorreceptores
5. Aumentan la liberación de NO y PGI 2
6. Bloquean los receptores β2-presinápticos
disminuyendo la liberación de NA
los flujos sanguíneos cutáneo, muscular, hepato-esplácnico
y renal, mientras que el flujo cerebral no se modifica.
Carvedilol y nebivolol presentan acciones vasodilatadoras
directas y reducen las resistencias vasculares periféricas
y la presión arterial sistólica y diastólica tanto en
reposo como durante el ejercicio desde la primera dosis 4,6,8 .
2. Acción antihipertensiva
Los BBA reducen la presión arterial en los pacientes
hipertensos 4,6,7 . Esta acción está relacionada con el bloqueo
de los receptores β1-adrenérgicos, ya que los bloqueantes
específicos de los receptores β2-adrenérgicos no la disminuyen.
Se han propuesto diversos mecanismos para explicar
la acción antihipertensiva de los BBA (Fig. 3):
eta2011
1) Una reducción del volumen minuto secundaria a
la disminución de la frecuencia y contractilidad
cardiacas. Sin embargo, la reducción del volumen
minuto aparece de forma inmediata y el efecto
antihipertensor aparece al cabo de varios horasdías;
además, la depresión del volumen minuto es
menos marcada con los BBA β1-selectivos o con
los que presentan ASI y, sin embargo, a dosis equipotentes
todos los BBA producen una reducción
similar de la presión arterial.
2) Una reducción de la actividad de renina plasmática
(ARP) secundaria al bloqueo de los receptores
β1-adrenérgicos en las células yuxtaglomerulares
renales. Sin embargo, esta inhibición es muy variable,
no existe correlación entre la magnitud de
la respuesta hipotensora y la reducción de la ARP
y los BBA producen su acción antihipertensiva en
enfermos con ARP baja, normal o alta.
3) Un efecto central. Los BBA se acumulan en hipocampo
y septum interventricular y la administración
intracerebral de propranolol produce una
acción antihipertensora inmediata a dosis a las
que no modifica la presión arterial por vía oral o
I.V. Sin embargo, el bloqueo simpático central se
acompaña de hipotensión postural, reacción adversa
que no producen los BBA.
4) Un reajuste de los barorreceptores, que aparecería
tras administración crónica.
5) Un aumento de la síntesis y liberación por las células
endoteliales de óxido nítrico (NO) y prostaglandina
I 2 , que presentan propiedades vasodilatadoras
y antiagregantes plaquetarias. La liberación
de NO por la células endoteliales parece ser el
principal mecanismo responsable del efecto vasodilatador
del nebivolol; de hecho, su acción vasodilatadora
se antagoniza cuando se bloquea la NO
sintasa. Los antiinflamatorios no esteroideos bloquean
la síntesis de prostaglandinas e inhiben parcialmente
el efecto antihipertensivo de los BBA.

6) Un bloqueo de los receptores β2-presinápticos,
que facilitan la liberación de noradrenalina desde
los terminales simpáticos (Fig. 3). Como consecuencia
se produce un predominio del tono α2presináptico,
que disminuye la liberación de noradrenalina
desde el terminal nervioso y reduce el
tono simpático y las resistencias vasculares periféricas
al cabo de varios días de tratamiento.
Es posible que la acción antihipertensiva de los BBA
a sea la suma de varios de estos mecanismos y que su participación
varíe de un paciente a otro y quizás con el BBA
utilizado. En cualquier caso, a largo plazo, su efecto antihipertensivo
sería consecuencia, fundamentalmente, de la
reducción de las RVP.
2.1. Efectos sobre la hipertrofia cardiovascular y la disfunción
endotelial.
Los BBA revierten la Hipertrofia Ventricular Izquierda
(HVI) en el paciente hipertenso, aunque existe una marcada
variabilidad de efectos6 . Esta regresión de la HVI podría
atribuirse a:
1) Su capacidad para inhibir el tono simpático y la liberación
de renina y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA), que produce
potentes acciones vasoconstrictoras y tróficas.
2) Su capacidad para reducir la frecuencia cardiaca y la
velocidad del flujo sanguíneo, efectos que podrían
ejercer un efecto protector frente a las fuerzas físicas
(presión, estiramiento, cizallamiento) que ejercen una
acción trófica sobre las células musculares cardiacas.
3) A sus propiedades antiaterogénicas y antiagregantes
plaquetarias. En modelos animales de hipertensión
arterial (HTA), el atenolol no modifica la
fibrosis intersticial y perivascular cardiaca; sin embargo,
desconocemos si estos resultados pueden
extrapolarse a otros BBA.
En ratas espontáneamente hipertensas (SHR) o con
diabetes tipo I, que presentan disfunción endotelial, los
BBA normalizan la presión arterial y la respuesta vasodilatadora
inducida por la acetilcolina, pero no la estructura
vascular de las pequeñas arterias. Sin embargo, los BBA
podrían mejorar la disfunción endotelial por:
a) Bloquear los receptores β -adrenérgicos presináp-
2
ticos, cuya estimulación aumenta la liberación de
noradrenalina desde los terminales simpáticos.
b) Inhibir la liberación de renina y la SRAA. Ambos
mecanismos inhiben la acción vasoconstrictora y
la capacidad de la noradrenalina y la angiotensina
II para activar la NADPH oxidasa e incrementar la
producción de radicales libres que degradan el NO.
c) Reducir la frecuencia cardíaca y la velocidad del
flujo sanguíneo, efectos que ejercerían una acción
protectora frente a las fuerzas físicas (presión,
FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
estiramiento, cizallamiento) que lesionan las células
endoteliales y musculares lisas vasculares.
d) Aumentar la liberación endotelial de NO.
Dos estudios han comparado los efectos del atenolol
e inhibidores de la enzima de conversión sobre la estructura
y función de las arteriolas obtenidas mediante biopsia
glútea en pacientes hipertensos 8-10 . Tras 1-2 años de tratamiento
ambos grupos de fármacos producían una reducción
similar de la presión arterial, pero en el grupo tratado
con atenolol no se observaba una reducción del cociente
media/luz vascular, lo que indica que no revierte el remodelado
de la pared vascular. Sin embargo, no es posible
extrapolar este hallazgo a todos los BBA. De hecho, se ha
ha descrito que el carvedilol inhibe la proliferación de las
células musculares lisas vasculares inducida por endotelina-1,
angiotensina II, trombina o factores de crecimiento
epidérmico y plaquetario.
2.2. Utilidad como fármacos antihipertensivos.
Los BBA han perdido su papel como fármacos antihipertensivos
de primera elección, ya que son menos
efectivos que otros antihipertensivos para reducir la incidencia
de eventos cardiovasculares mayores (p.ej. ictus) y
aumentan el riesgo de diabetes de reciente comienzo y depresión
(estudio INVEST) 6-11 . El estudio CAFÉ demostró
que, para un mismo nivel de presión arterial braquial, el
atenolol reducía la presión arterial aórtica menos que el
amlodipino, lo que podría explicar por qué este fármaco
(y algunos otros BBA) reducen menos la incidencia de ictus
que otros fármacos antihipertensivos. Otros estudios
han demostrado que el atenolol no reduce los eventos coronarios
en ancianos hipertensos (MRC Working Party) y
es inferior a amlodipino en el estudio ASCOT y a losartán
en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en el
estudio LIFE. En hipertensos con cardiopatía isquémica
es igual de efectivo que el verapamil, pero a costa de una
mayor incidencia de diabetes de reciente comienzo y de
depresión. Mujeres, ancianos y pacientes de raza negra responden
peor a los BBA.
Los BBA son fármacos de elección en el tratamiento
de la HTA que cursa con volumen minuto elevado, angina
de esfuerzo, insuficiencia cardiaca (IC), fibrilación auricular
(FA), taquiarritmias, posinfarto de miocardio, estrés,
glaucoma o embarazo 6 . Por reducir la contractilidad
cardiaca y la velocidad de aumento de la presión aórtica,
que facilitan la fisurización de la pared, son de elección en
pacientes con aneurisma disecante de aorta. Los no-selectivos
son de elección en hipertensos con temblor, hipertiroidismo,
migraña o HTA portal asociada. En pacientes
con feocromocitoma sólo se utilizarán si el paciente está
previamente tratado con un bloqueante α-adrenérgico.
También son de elección en la HTA de la embarazada,
aunque se ha descrito que pueden producir bradicardia,
hipotensión e hipoglucemia fetal, retrasan el tiempo has-
eta 2011
13

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
Figura 4. Efectos antianginosos de los BBA
ta la respiración espontánea del feto, prolongan el parto y
reducen el peso fetal. El labetalol i.v. es de elección en el
tratamiento de urgencias hipertensivas (asociadas a embarazo,
angina o infarto de miocardio-IM).
3. Acción antianginosa
Los BBA reducen las demandas miocárdicas de O 2
(MVO 2 ) en el miocardio isquémico al disminuir la frecuencia
y contractilidad cardiacas y la presión arterial sistólica, particularmente,
durante el ejercicio 4,12 (Fig. 4). También reducen
el flujo sanguíneo coronario total, ya que disminuyen la presión
arterial y las MVO 2 y bloquean los receptores β1 vasodilatadores
en los grandes vasos coronarios epicárdicos. Sin
embargo, aumentan el flujo coronario subendocárdico y el
cociente flujo subendocárdico/flujo epicárdico. Ello es debido
a que disminuyen la contractilidad (reducen las resistencias
extravasculares coronarias) y la frecuencia cardíaca (aumentan
la duración de la diástole y el tiempo de perfusión
coronaria efectiva) y producen una desviación preferencial
del flujo coronario hacia el subendocardio.
Los BBA exhiben, además, otras propiedades que
contribuyen a sus propiedades antianginosas 4,12
14
↓ VMO 2 : ↓ frecuencia y contractilidad cardiacas y la presión arterial (postcarga)
↑ flujo coronario subendocárdico:
- ↓ la frecuencia (↑ diástole) y la contracción cardiacas
Inhiben la agregación plaquetaria
Mejoran el metabolismo cardiaco:
- la lipolisis y la captación de ácidos grasos libres (proarrítmicos)
Son ansiolíticos y antiarrítmicos
1) Inhiben la agregación plaquetaria inducida por
ADP, adrenalina, ácido araquidónico o el ejercicio.
2) Mejoran el metabolismo en el miocardio isquémico,
disminuyendo la lipólisis y la captación cardiaca
de ácidos grasos (que incrementan las MVO 2
y el consumo de fosfatos de ATP, disminuyen la
contractilidad y facilitan la aparición de arritmias
cardiacas), a la vez que aumentan la glucolisis.
3) Exhiben propiedades analgésicas y ansiolíticas.
eta2011
Los BBA han demostrado su efectividad en el
tratamiento de:
a) Angina de esfuerzo crónica estable. Los BBA son
el tratamiento de elección en estos pacientes para
controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar
la supervivencia12 . Los BBA reducen el número de
ataques y el consumo de nitroglicerina, aumentan
la tolerancia al ejercicio (prolongan el tiempo de
ejercicio hasta la aparición de angina y para deprimir
el segmento ST 1 mm y el tiempo total de
ejercicio), suprimen las arritmias y reducen el área
de infarto. Los BBA suprimen, además, el aumento
de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial,
así como los episodios de angina que se producen
en las horas que preceden y siguen al despertar;
es decir, que suprimen el ritmo circadiano de la
isquemia cardiaca13 . Los BBA son tratamiento de
primera elección en pacientes con angina crónica
estable y/o infarto de miocardio (IM) previo o
función ventricular deprimida.
Su efectividad es superior a la de los nitratos y
similar o superior a la de los calcioantagonistas,
aumentando su efectividad cuando se asocian12-14 .
Los BBA inhiben la taquicardia refleja producida
por las dihidropiridinas, aunque esta asociación
incrementa el riesgo de hipotensión, bradicardia,
bloqueo AV y depresión de la contractilidad
cardiaca; el riesgo de cardiodepresión es mayor
cuando se asocian con verapamilo y diltiazem, por
lo que se evitará esta combinación. Los BBA bloquean
la taquicardia refleja de los nitratos y éstos,
por su acción venodilatadora, atenúan el aumento

Figura 5. Efectos antiarrítmicos de los BBA
↓ Frecuencia sinusal
- Suprimen los marcapasos ectópicos
y los postpotenciales tempranos y tardíos
Nódulo AV: ↓ la VC y prolongan el PRE
Miocardio isquémico:
- Suprimen el automatismo ectópico
- Prolongan de forma homogénea la DPA y
el PRE - suprimen las arritmias por reentrada
- el flujo sanguíneo subendocárdico (acción anti-isquémica)
↓
- Inhiben la lipolisis y la captación de ácido grasos
- Aumentan el umbral de fibrilación ventricular
- Bloquean la hipopotasemia pos-IM
DPA: duración del potencial de acción; IM: Infarto de Miocardio;
PRE: periodo refractario efectivo; VC: velocidad de conducción
de la precarga producido por los BBA.
El efecto de los BBA sobre el pronóstico de los
pacientes con angina estable no ha sido estudiado
de forma específica. Sin embargo, un tercio de los
pacientes incluidos en los estudios pos-IM presentaban
angina previa y en ellos los BBA reducían la
mortalidad (especialmenta de la muerte súbita) y
el reinfarto, incluso en pacientes sin IM previo.
b) Angina inestable. Los pacientes con síndromes
coronarios agudos (SCA) sin elevación del segmento
ST (particularmente si presentan HTA y
aumento de la frecuencia cardiaca) deben ser tratados
con BBA tan pronto como sea posible, para
controlar la isquemia y prevenir el IM/reinfarto y
continuar el tratamiento de forma crónica (prevención
secundaria) 15 .
c) Isquemia silente. Los BBA sin ASI reducen la frecuencia
y duración de los episodios, siendo su efectividad
es similar o superior a la de nitratos y calcioantagonistas,
aunque dicha efectividad aumenta
cuando estos fármacos se combinan. Los BBA reducen
el pico matutino de isquemia que se asocia
a un aumento del tono simpático. Sin embargo,
desconocemos si esta reducción de la isquemia silente
conlleva un mejor pronóstico de la cardiopatía
isquémica.
Los BBA están contraindicados en la angina asociada
a vasoespasmo coronario, ya que el bloqueo de los
receptores β coronarios facilita el predominio del tono
α-vasoconstrictor coronario.
4. Efectos electrofisiológicos 4,6,17
Los BBA inhiben el automatismo cardiaco, ya que
aplanan la inclinación de la fase 4 de lenta despolarización
diastólica de las células automáticas cardiacas y suprimiendo
la actividad de los marcapasos ectópicos del nódulo au-
FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
rículo-ventricular (A-V) y del sistema His-Purkinje a dosis
a las que reducen la frecuencia sinusal. También suprimen
el automatismo anormal que aparece en tejidos cardiacos
anormalmente despolarizados (isquemia, fibrosis) y la actividad
desencadenada por postpotenciales tempranos y
tardíos inducidos por catecolaminas o fármacos que prolongan
el intervalo QT del ECG (Fig. 5).
En el miocardio no isquémico, los BBA no modifican
la velocidad de conducción o la duración de los potenciales
de acción, ni los periodos refractarios auriculares o ventriculares
(no modifican el QRS). A nivel del nódulo A-V, los
BBA deprimen la velocidad de conducción y prolongan el
periodo refractario (prolongan el PR y QT del ECG), pero
no modifican la conducción retrógrada a través del nodo
A-V o el periodo refractario de las vías accesorias.
En el miocardio isquémico, los BBA (Fig. 5):
a) Prolongan de forma homogénea la duración del
potencial de acción y de los periodos refractarios
ventriculares, reducen la dispersión de la repolarización
y del QT (un marcador de inestabilidad eléctrica)
y suprimen la reentrada del impulso cardiaco.
b) Suprimen los postpotenciales tardíos y el automatismo
anómalo inducidos por las catecolaminas en
tejidos isquémicos-despolarizados, que en ocasiones
son el desencadenante de taquiarritmias ventriculares
de alto riesgo.
c) Aumentan el umbral de fibrilación ventricular, por
disminuir las MVO 2 , mejorar la perfusión subendocárdica
e inhibir la agregación plaquetaria, la lipolisis
y la captación miocárdica de ácidos grasos.
d) Disminuyen la frecuencia cardiaca. Existe una correlación
entre la bradicardia producida y la reducción
de muerte súbita, de tal forma que los BBA con
ASI, que son los que menos reducen la frecuencia
cardiaca, también son los que menos reducen la
muerte súbita.
e) Los BBA no selectivos suprimen la hipopotasemia
inducida por las catecolaminas en las fases tempranas
del infarto de miocardio. Todas estas acciones
Figura 6. Disminución de la mortaliadad total y muerte
súbita en pacientes con IM previo tratados con fármacos
antiarrítmicos
eta 2011
15

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
facilitan la supresión de las arritmias por reentrada
y explican la reducción en la incidencia de taquiarrítmias
ventriculares y muerte cardiaca súbita en
pacientes con infarto de miocardio previo (Fig. 5).
4.1. Efectividad antiarrítmica
Los BBA son útiles en el tratamiento de:
1) Taquicardias sinusales sintomáticas asociadas a un
aumento del tono simpático (ejercicio, ansiedad, hipertiroidismo,
feocromocitoma, anestesia general, IM
previo o estados pre/postoperatorios) 4,6,17 .
2) Taquicardias supraventriculares: auricular focal,
recíprocas del nódulo A-V, paroxísticas precipitadas
por emociones o ejercicio, focal de la unión y la taquicardia
no paroxística de la unión. Sin embargo,
los BBA están contraindicados en las arritmias asociadas
al síndrome de Wolff-Parkinson-White pues
no modifican la conducción anterógrada a traves de
la vía accesoria y en pacientes con enfermedad del
seno o síndrome bradicardia/taquicardia, ya que se
puede precipitar una parada sinusal con síncope18 .
3) Por deprimir la velocidad de conducción y prolongar
el periodo refractario del nódulo AV pueden:
a) suprimir las taquicardias supraventriculares en
las que el nodo AV forma parte del circuito de
reentrada, en particular aquellas asociadas a
HTA, angina o post-IM y
b) controlar la frecuencia ventricular, tanto en reposo
como durante el ejercicio, en enfermos con
taquiarrítmias supraventriculares (taquicardias
16
Figura 7. Cambios en la señalización beta-adrenérgica producida
por la insuficiencia cardiaca
Menor densidad de receptores β1:
-Disminuye la contractilidad cardiaca
Menor densidad de receptores β2:
-Disminuye la contractilidad
-Disminuye la apoptosis
auriculares ectópicas, flutter y fibrilación auricular-FA)
18 .
4) También son útiles para mantener el ritmo sinusal
tras la cardioversión de FA, particularmente en pacientes
con IC, IM previo o HTA, siendo de elección
en la profilaxis de la FA perioperatoeria.
5) Extrasístoles y taquicardias ventriculares (TV) asociadas
a un aumento del tono simpático, cardiopatía
isquémica o post-IM, prolapso mitral, miocardiopatía
hipertrófica, IC, diversas miocardiopatías o la
intoxicación digitálica 19 .
6) Los BBA también son de elección en las arritmias del
síndrome de QT largo congénito (en particular, en
los cuadros asociados a mutaciones en los canales de
potasio) o inducido por fármacos y en taquicardias
ventriculares polimórficas catecolaminérgicas 16,17,19 .
4.2. Prevención de la muerte cardiaca súbita
Los BBA están indicados para prevenir la FV y la
muerte súbita cardiaca (MCS) en pacientes con IM agudo,
IC congestiva o función ventricular izquierda deprimida.
Tras el infarto agudo de miocardio, los BBA reducen la
mortalidad total y la MCS, por lo que su uso está recomendado
en todos los pacientes para la prevención primaria de
la MCS. Un análisis reciente de 31 estudios, los BBA reducían
la MCS en 45% comparados con el grupo de control.
Los BBA son fármacos de elección para la prevención de la
MCS 4,19 en pacientes con prolapso de válvula mitral, miocardiopatía
dilatada, síndrome del QT largo, TV polimórfica
y catecolaminérgica, fibrilación ventricular idiopática o
con marcapasos y desfibriladores implantables.
eta2011
5. BBA en pacientes con Insuficiencia
Cardiaca (IC)
5.1. Papel del tono simpático en la IC 1-4
El paciente con IC presenta un incremento
del tono simpático que:
1) Incrementa la contractilidad y la frecuencia
cardiacas y las MVO 2 .
2) Produce una vasoconstricción periférica,
que aumenta la precarga y la poscarga
y disminuye la perfusión tisular.
3) Disminuye la densidad de los receptores
β1-cardiacos.
4) Ejerce una acción tóxica directa por
aumentar la concentración intracelular de
Ca 2+ ([Ca 2+ ] i ), que facilita la necrosis/apoptosis
de las células cardiacas,
5) Estimula la liberación de renina y la
activación del SRAA, es decir, incrementa
la activación neurohumoral.
6) Disminuye el umbral de fibrilación
ventricular y aumenta la incidencia de
arritmias ventriculares y de MCS.

Figura 8. Beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca
Programa US Carvedilol
(Días)
7) Acelera la progresión de la placa de ateroma y
8) Facilita la aparición de fenómenos tromboembólicos
ya que activa la coagulación y la agregación
plaquetarias, a la vez que disminuye la fibrinolisis.
Todos estos efectos aceleran la progresión de la IC y
explican la correlación existente entre el aumento de los
niveles plasmáticos de catecolaminas y la mortalidad del
paciente. Por todo lo anterior, parece lógico pensar que
los BBA pudieran ejercer un efecto beneficioso en el tratamiento
de la IC.
El aumento en los niveles circulantes de catecolaminas,
a su vez, produce cambios importantes en la señalización
de los receptores β1-adrenérgicos5 (Fig. 7):
1) Una disminución en la expresión y/o la internalización
de los receptores β1-adrenérgicos, cambios
que, si bien, intentan proteger a los cardiomiocitos
del exceso de la activación simpática efectos disminuyen
la contractilidad cardiaca. Estos cambios
implican la activación de una cinasa acoplada a dichos
receptores (GRK2) que fosforila los receptores
y permite su unión a unas proteínas intracelulares
denominadas β-arrestinas. Éstas desacoplan el
receptor β1-adrenérgico de la proteína Gs, lo que
FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
COPERNICUS
CIBIS-II MERIT-HF
conduce a una reducción de la contractilidad cardiaca
y aumentan la expresión de proteínas Gi, que
inhiben la activación de la adenilil ciclasa y disminuyen
el número de receptores β1-adrenérgicos.
2) Un aumento en la densidad de receptores β2 que
ejercen un efecto inhibitorio sobre la contractilidad
cardiaca mediado a través de una excesiva
formación de proteína Gi y la hiperfosforilación
de los canales de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico
(RyR2), que facilita la liberación del Ca almacenado
a este nivel. Esta mayor liberación de Ca unido
a una menor activación de la SERCA2a incrementa
la [Ca 2+ ] intracitoplasmático durante la diástole,
lo que retrasa la relajación ventricular, aumenta la
tensión de la pared ventricular y las MVO 2 y facilita
los procesos de necrosis y apoptosis de los
cardiomiocitos.
3) Un aumento en la expresión de receptores β3adrenérgicos
que reduce la contractilidad cardiaca
debido a una excesiva producción de óxido
nítrico (NO).
eta 2011
17

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
5.2. Papel de los BBA
Todos los pacientes con IC crónica producida por
miocardiopatías, isquémicas o no, con fracción de eyección
del ventrículo izquierdo (VI) reducida (NYHA clase
II-IV), con disfunción sistólica del VI, con o sin insuficiencia
cardiaca sintomática tras un IM agudo y con insuficiencia
cardiaca crónica y función ventricular izquierda
conservada deben ser tratados con BBA, so pena que exista
alguna contraindicación 4,20 . En pacientes con insuficiencia
cardiaca (clase funcional II-III, fracción de eyección < 35%)
tratados con digoxina, diuréticos y un IECA, algunos BBA
(bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol) reducen
los síntomas, producen una mejoría funcional y hemodinámica
(disminuyen la poscarga, la frecuencia cardiaca
y la presión capilar pulmonar y aumentan la fracción de
eyección) y disminuyen las dimensiones ventriculares, las
hospitalizaciones, la progresión de la insuficiencia cardiaca
y la mortalidad total (Fig. 8), cardiovascular o súbita.
Estos efectos beneficiosos son independientes de la edad,
sexo, clase funcional, fracción de eyección del ventrículo
izquierdo y etiología isquémica/no isquémica, en diabéticos
y no diabéticos. Los pacientes de raza negra pueden
constituir una excepción.
5.3. Mecanismo de acción de los BBA
El efecto beneficioso de los BBA sería la resultante de
su capacidad para 1-4 :
1) Bloquear las acciones cardiotóxicas de las catecolaminas
que contribuyen a la progresión de la
enfermedad.
2) Aumentar la densidad de receptores β-adrenérgicos
cardiacos, lo que mejoraría la respuesta hemodinámica
a las catecolaminas circulantes y a los
β-estimulantes (dopamina, dobutamina). Sin embargo,
algunos BBA (carvedilol) no modifican la
densidad receptorial, lo que indica que éste no es
el único mecanismo implicado.
3) Inhibir la activación neurohumoral: disminuyen
los niveles plasmáticos de noradrenalina, renina,
angiotensina, aldosterona y vasopresina.
4) Disminuir la frecuencia cardiaca, lo que aumenta
el aporte coronario de O 2 y disminuye las MVO2.
5) Inhibir el aumento de la [Ca 2+ ] i y la apoptosis de
los cardiomiocitos inducida por la estimulación
β1-adrenérgica.
6) Presentar propiedades antianginosas y antiisquémicas,
antiarrítmicas, antihipertensivas y antiagregantes
plaquetarias.
7) Mejorar la utilización energética del miocardio al
inhibir la lipolisis inducida por las catecolaminas y
facilitar la glucolisis.
8) Inhibir la expresión de GRK2 y aumentar la actividad
de la adenilil ciclasa, lo que se traduce en un
aumento de la función contráctil.
18
9) Disminuir la hiperfosforilación del retículo sarcoplásmico
y la liberación de Ca 2+ desde éste durante
la diástole, a la vez que aumentan la actividad de la
SERCA2a; ambos efectos reducen la [Ca 2+ ] i y mejoran
la relajación ventricular.
10) En pacientes con cardiomiopatía dilatada los BBA
bloquean los anticuerpos circulantes anti-receptores
β1-adrenérgicos.
5.4. Efecto sobre el remodelado ventricular
Los BBA mejoran el remodelado ventricular en pacientes
con IM previo o con IC, disminuyendo los volúmenes
telesistólicos y telediastólicos, a la vez que aumentan la fracción
de ejección y los índices de contractilidad de la pared
ventricular 21 . Estos efectos, que se observan incluso en pacientes
tratados con inhibidores de la enzima de conversión,
contribuyen a la reducción de la mortalidad observada en
estos pacientes.
5.5. Insuficiencia cardiaca con función sistólica conservada
Debido a la ausencia de datos, la utilización de BBA
en estos pacientes es empírica y está basada sobre todo en
el posible beneficio obtenido al disminuir la frecuencia
cardiaca, controlar la presión arterial y mejorar la isquemia
miocárdica.
6. β-bloqueantes e infarto de miocardio
Los BBA limitan el tamaño del infarto, reducen las
taquiarritmias potencialmente mortales, alivian el dolor y
reducen el reinfarto y la mortalidad (20-25%) cardiaca y
súbita. Por ello, los BBA están recomendados en el tratamiento
a largo plazo (de forma indefinida) en todos los
pacientes que se recuperen del IM y que no presenten contraindicaciones.
La reducción de la mortalidad producida
por los BBA era independiente de la edad, raza, frecuencia
cardíaca, fracción de eyección, función renal o de la presencia
de enfermedad pulmonar, diabetes tipo 1, EPOC o
HTA. El beneficio a largo plazo es mayor en los pacientes
de alto riesgo, p. ej., pacientes con IM importante o anterior,
taquiarritmias ventriculares y ancianos.
En pacientes con diabetes y enfermedad coronaria la
administración de BBA durante 3 años reducía la mortalidad
total (44%) y cardiaca (42%). En otro estudio realizado
en pacientes diabéticos con IM previo, se demostró que los
BBA reducían la mortalidad a 1 año (10% vs 23%). Sin embargo,
los BBA siguen prescribiéndose menos de lo que se debería
en esta población quizás porque se piensa que podrían
empeorar la situación metabólica.
El mecanismo responsable de su efecto beneficioso es
desconocido, aunque se ha atribuído a su capacidad para revertir
los efectos deletéreos de aumento del tono simpático,
así como a sus propiedades antihipertensivas, antianginosas
y/o antiarrítmicas. Estos efectos parecen ser más manifiestos
con los BBA que no presentan ASI, a pesar de que son
los que producen los mayores cambios en el perfil lipídico.
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7. Otras aplicaciones cardiacas
Los BBA están indicados en los pacientes con sospecha
o diagnóstico de disección aórtica para obtener
un rápido control de la presión arterial. En pacientes con
miocardiopatía hipertrófica los BBA (propranolol, atenolol,
metoprolol, sotalol o nadolol) han sido utilizados
para aliviar los síntomas, mejorar la capacidad funcional,
controlar la frecuencia cardíaca y las arritmias y son útiles
para tratar la insuficiencia cardiaca y prevenir la MCS.
También están indicados en el tratamiento de la HTA perioperatoria,
la isquemia y las arritmias identificadas en el
pre/postoperatorio.
8. Efectos metabólicos
Los BBA no modifican los niveles plasmáticos de
glucosa o insulina en pacientes no diabéticos en ayunas,
ni aumentan la incidencia de hipoglucemia en pacientes
diabéticos tratados con insulina o hipoglucemiantes orales.
Sin embargo, los BBA no selectivos inhiben los síntomas
de hipoglucemia (temblor, ansiedad y palpitaciones;
la sudoración puede aumentar) y retrasan la recuperación
de la glucemia tras la administración de insulina. Ello es
debido a que inhiben la glucogenolisis y la liberación de
ácido láctico y glicerol desde el músculo esquelético, que
constituyen el sustrato para la gluconeogénesis hepática.
Por tanto, en diabéticos se prefieren los BBA β1-selectivos,
que al, no modificar las respuestas β2-metabólicas (ver
Tabla 1), no retrasan de forma importante la recuperación
de la glucemia (Fig. 9). Además, los BBA clásicos
(atenolol y metoprolol) aumentan la incidencia de diabetes
de reciente comienzo, algo que no ha sido demostrado
con nebibolol o carvedilol, que incluso pueden mejorar la
resistencia a la insulina. Los BBA son los únicos fármacos
que disminuyen la mortalidad (23% vs. 10%) en diabéticos
con infarto de miocardio previo.
Los BBA, en particular los no-selectivos, disminuyen
la tolerancia al ejercicio. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores β2 disminuye el aumento del flujo muscular
esquelético e inhibe las respuestas (gluconeogénesis,
glucogenolisis), mientras que el bloqueo de los receptores
β1 disminuye el volumen minuto e inhibe la lipolisis y la liberación
de ácidos grasos libres producidas por las catecolaminas
durante el ejercicio. Los β1-selectivos no inhiben
las respuestas metabólicas y disminuyen menos la vasodilatación
de la musculatura esquelética durante el ejercicio
submáximo, por lo que producen menos fatiga y disminuyen
menos la tolerancia al ejercicio que los no selectivos.
Los BBA incrementan los niveles plasmáticos de triglicéridos
y VLDL-colesterol y disminuyen los de HDLcolesterol
(en particular de la subfracción HDL2) y el cociente
HDL/(LDL + VLDL); los niveles de colesterol total
y LDL-colesterol habitualmente no se modifican o aumentan.
Los BBA β1-selectivos y el carvedilol no modifican los
niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol e incluso
pueden incrementar los de HDL-colesterol, siendo de elec-
FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
Figura 9. Efecto de los BBA sobre la glucemia
y la sensibilidad a la insulina
ción en hipertensos con hiperlipidemia. La importancia de
estos cambios del perfil lipídico se desconoce, ya que a pesar
de los cambios que producen en el perfil lipídico, los BBA
reducen la progresión de las placas ateroscleróticas en modelos
animales y en pacientes con infarto de miocardio previo,
propranolol y metoprolol no sólo reducen el reinfarto,
sino también el número de complicaciones ateroscleróticas
en cerebro y extremidades inferiores.
Los BBA podrían retrasar la progresión de la aterosclerosis
y prevenir la rotura de la placa porque:
a) Reducen el estrés de la pared vascular al disminuir la
frecuencia y contractilidad cardiacas y la presión arterial
sistólica.
b) Reducen la permeabilidad endotelial para las lipoproteínas
y el acúmulo de LDL-colesterol en la pared
vascular.
eta 2011
19

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
c) Inhiben la proliferación de la musculatura lisa vascular
y el acúmulo de Ca intravascular,
d) Inhiben la agregación plaquetaria que las catecolaminas
producen en pacientes diabéticos, con infarto
de miocardio, angina inestable o accidentes
cerebrovasculares.
En situaciones de estrés, politraumatismos, hipotermia
o en la fase temprana pos-IM, el aumento de catecolaminas
circulantes estimula los receptores β2 y la actividad
ATPasa-Na + /K + - dependiente, de la membrana de las
células musculares esqueléticas, favoreciendo la captación
de K por las mismas. El resultado es una hipopotasemia
que aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de
muerte súbita en enfermos con IM previo. El bloqueo de la
hipopotasemia podría ser otro mecanismo por el que, los
BBA no selectivos, podrían reducir la mortalidad post-IM.
9. Otros efectos
9.1. Hormonales
El propranolol inhibe la conversión periférica de tiroxina
en triyodotirosina y disminuye los niveles de ésta, a la vez
que aumenta los de tiroxina y T3r. Además, bloquea los signos
del hipertiroidismo secundarios a la hiperactividad adrenérgica
(taquicardia, ansiedad, temblor, nerviosismo), lo que
explica su utilización en pacientes con crisis tireotóxicas.
9.2. Oftalmológicos
Los receptores β1 regulan la producción del humor
acuoso, por lo que los BBA (betaxolol, carteolol, levobunolol
y timolol), son fármacos de elección en el tratamiento
del glaucoma de ángulo abierto. En forma de colirio, los
BBA pasan a través del canal lacrimo-nasal y se absorben a
través de las mucosas nasal y gastrointestinal.
9.3. Respiratorios
En pacientes con asma o Enfermedad Obstructiva
Pulmonar Crónica (EPOC) los BBA aumentan la resistencia
de las vías aéreas y disminuyen el volumen máximo
espiratorio expulsado en 1 seg (FEV1) y la capacidad vital.
El riesgo de broncoconstricción es menor con los BBA β1selectivos
y sus efectos pueden revertirse más fácilmente
con agonistas β2-adrenérgicos (terbutalina, salbutamol).
Por ello, en pacientes fumadores crónicos, con broncoespasmo
o enfermedades pulmonares crónicas, los BBA de
elección son los β1-selectivos a dosis bajas. Sin embargo, todos
los BBA están contraindicados en pacientes asmáticos.
9.4. Efectos renales
Los BBA aumentan las resistencias vasculares renales
(disminuyen la presión arterial y el volumen minuto y facilitan
el predominio del tono α-adrenérgico vasoconstrictor) y
disminuyen el flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración
glomerular, pero no modifican la fracción de filtración.
Estos efectos (que no aparecen con nadolol o carvedilol)
no tienen trascendencia clínica en hipertensos con función
20
renal normal o deprimida, ya que no modifican los niveles
plasmáticos de creatinina. El bloqueo de los receptores β1adrenérgicos
reduce tanto la secreción basal de renina como
la inducida tras deplección de volumen (hemorragia, diuréticos),
por vasodilatadores o una dieta hiposódica.
9.5. Aplicaciones neuropsiquiátricas
Los BBA no-selectivos suprimen los síntomas somáticos
(palpitaciones, temblor, hipertensión arterial, sudoración,
diarrea) y psíquicos de ansiedad (tensión, miedo,
dificultad de concentración, etc.). Los BBA son muy
efectivos para suprimir la ansiedad pre/postoperatoria o
situacional (hablar en público, realizar exámenes, conducir
coches, tocar un instrumento, etc.) y, a diferencia de
las benzodiacepinas, no producen sedación, somnolencia,
alteraciones del comportamiento, dependencia o abuso.
Los BBA no-selectivos también son útiles en pacientes
con temblor esencial o sintomático (asociado a ansiedad,
hipertiroidismo, agonistas β-adrenérgicos, litio, metilxantinas,
Párkinson, morfina o alcohol) y en el mioclono esencial
familiar. La supresión del temblor es consecuencia del
bloqueo de los receptores β2 localizados en la musculatura
esquelética. El propranolol mejora los síntomas del síndrome
de retirada de narcóticos y alcohol.
La administración profiláctica de BBA sin ASI reduce
la intensidad, duración y frecuencia de los ataques de migraña.
Sin embargo, no son útiles cuando el ataque ya ha
comenzado. El mecanismo responsable implicaría la supresión
de la fase de vasodilatación de los vasos extracraneales,
la inhibición de la liberación de 5-HT o una acción estabilizadora
de membrana que reduciría la sensación dolorosa.
9.6. BBA en la hipertensión portal
Los BBA no selectivos reducen el flujo sanguíneo esplácnico
y la presión portal. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores β1 reduce el volumen minuto y el de los
receptores β2 produce una vasoconstricción esplácnica a la
que también colabora el aumento del tono α-vasonstrictor.
El propranolol reduce también el flujo a través de las colaterales
portosistémicas y disminuye el gradiente de presión
portal y la presión de las varices esofágicas. La respuesta
al propranolol es muy variable, respondiendo peor los pacientes
con episodios previos de hemorragia por varices
o con ascitis. La ausencia de respuesta al propranolol es
posiblemente debida a un aumento de la resistencia de los
vasos portocolaterales que atenúa la reducción de la presión
portal que acompaña el descenso del flujo esplácnico.
Farmacocinética
Existen importantes diferencias en las propiedades
farmacocinéticas de los BBA que vienen determinadas por
el grado de liposolubilidad de su molécula (Tabla 4):
eta2011

1. BBA liposolubles. Estos
fármacos (alprenolol,
labetalol, metoprolol,
oxprenolol, propranolol
y timolol) se absorben
de forma rápida y
completa por vía oral,
pero se biotransforman
en la pared intestinal y
en el hígado (efecto de
primer paso), por lo que
su biodisponibilidad
oral es baja (10-30%).
El efecto de primer paso
es un fenómeno muy
variable, lo que explica
las marcadas diferencias
interindividuales en los
niveles plasmáticos (de
hasta 10-20 veces), efectividad
y duración de
sus acciones, porqué se
precisan dosis menores
cuando se administran
por vía I.V. que por vía
oral y la necesidad de
ajustar de forma individual
la dosis para alcanzar
la respuesta terapéutica
deseada. Se unen en
una alta proporción a
proteínas plasmáticas y se difunden ampliamente,
atravesando las barreras placentaria y hematoencefálica.
Ello explica la alta incidencia de reacciones
adversas centrales que producen; por ello, en
pacientes con historia previa de depresión se deben
utilizar BBA hidrosolubles. Se biotransforman
casi en su totalidad en el hígado (a través del citocromo
CYP2D6), eliminándose, el fármaco y sus
metabolitos, por vía renal. Por ello, es necesario reducir
la dosis en pacientes con hepatopatías graves
o con reducción del flujo hepático (insuficiencia
cardíaca, ancianos, cirrosis). La rápida y marcada
biotransformación explica su corta semivida (1-5
h); sin embargo, tras 2-4 semanas de tratamiento
el sistema de biotransformación hepática se satura,
lo que unido a la disminución del volumen minuto
y del flujo sanguíneo hepático aumentan su biodisponibilidad
oral hasta un 25-70%. Este aumento,
unido a que se acumulan en los terminales nervioso
simpáticos, explica por qué en tratamientos
crónicos, la duración del efecto β-bloqueante (determinada
por el tiempo en que la taquicardia inducida
por el ejercicio está bloqueada) es muy superior
a la semivida farmacocinética del fármaco.
FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
TABLA 4. Propiedades farmacocinéticas de los BBA
Fármaco F (%) T max (h) U.P.P.
(%)
Semivida
(h)
Vd
(L/kg)
Vía de
eliminación
Liposolubilidad: (a) alta, (b) moderada y (c) baja;
F: biodisponibilidad oral; Fr: Fracción de fármaco que se elimina sin biotransformar por
vía renal; UPP: unión a proteínas plasmáticas; T max : tiempo hasta alcanzar las
concentraciones plasmáticas máximas; Vd: volumen de distribución;
H: hepática; R: renal; EP: esterasas plasmáticas.
Fr (%)
Alprenolol (a) 10 2 85 3-4 3.3 H 15
Atenolol (c) 55 2-4

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
4. BBA de acción ultracorta. El esmolol es un BBA
que se metaboliza rápidamente por esterasas eritrocitarias,
siendo su semivida es de 9 minutos, razón
por lo que sus efectos terapéuticos o adversos,
desaparecen al cabo de 30 minutos. Por vía I.V. es
un fármaco útil para controlar taquicardias supraventriculares
y la taquicardia e hipertensión perioperatorias
(asociada a laringoscopia, intubación
traqueal o intervenciones quirúrgicas), la cardiotoxicidad
por cocaína, las crisis tireotóxicas o para
predecir la tolerancia oral a los BBA en pacientes
con cardiopatía isquémica.
Los BBA más cardioselectivos (bisoprolol, nebivolol),
los vasodilatadores (carvedilol, nebivolol), los que presentan
una semivida más prolongada (nadolol, carvedilol, bisoprolol)
y las formulaciones de liberación retardada son
de elección en el tratamiento de los pacientes hipertensos
o con angina de pecho.
Reacciones adversas
Los BBA producen reacciones adversas que son predecibles,
por lo que podemos de antemano excluir aquellos
pacientes en los que estén contraindicados. Las principales
reacciones adversas son:
Cardiovasculares: pueden producir hipotensión, bradicardia,
bloqueo A-V, disfunción sinusal e insuficiencia
cardiaca. Estos efectos se observan principalmente en pacientes
con disminución de la función del nodo sinusal
y de la conducción a través del nódulo A-V y rara vez al
administrar un BBA por vía I.V. a pacientes con IM o por
vía oral a pacientes con IC crónica. Los BBA selectivos o
con ASI deprimen menos la frecuencia sinusal, por lo que
serían de elección en hipertensos con bradicardia en reposo
o en ancianos; sin embargo, pueden incrementar la
frecuencia cardíaca cuando el tono simpático es bajo (en
reposo, durante el sueño), estando contraindicados en
pacientes con angina nocturna y en hipertiroideos. En el
síndrome de Wolff-Parkinson-White, los BBA deprimen el
nodo AV, pero apenas si modifican la vía accesoria; por
ello, si el cuadro se asocia a fibrilación auricular, los BBA
podrían aumentar la conducción anterógrada a través de la
vía accesoria y, por tanto, la frecuencia ventricular.
Los BBA pueden producir calambres, sensación de
frio o cansancio en las extremidades, propiciar el fenómeno
de Raynaud y empeorar los síntomas en pacientes
con enfermedad periférica vascular grave. Este aumento
del tono vascular es más marcado con los BBA no selectivos,
que bloquean los receptores β2-vasodilatadores y
β1-cardiacos (disminuyen el volumen minuto), y producen
un predominio del tono α-vasoconstrictor, que con
los β1-selectivos. La reducción de los flujos regionales es
mínima con los BBA que presentan propiedades vasodilatadoras
(carvedilol, nebivolol).
22
Nerviosos: insomnio, parestesias, cefaleas, fatiga, depresión,
cansancio, mareos y pesadillas nocturnas. Estas
reacciones adversas son más marcadas con los BBA liposolubles,
y menos frecuentes con los hidrosolubles, evitando
administrarlos por la tarde. En algunos pacientes, la fatiga
puede estar relacionada con la reducción de flujo sanguíneo
en la músculatura esquelética; en otros casos puede ser
secundaria a un efecto sobre el SNC.
Digestivos: náuseas, estreñimiento o diarrea. El labetalol
produce hepatopatías e incluso necrosis hepática.
Respiratorios: los BBA producen una intensa broncoconstricción
que contraindica su utilización en pacientes
asmáticos. Estos efectos son más marcados con los BBA
no-selectivos, que pueden producir una grave broncoconstriccción
que responde sólo a la administración de
altas dosis de agonistas β2-adrenérgicos o de teofilina.
Metabólicos: los BBA no selectivos pueden aumentar
los niveles plasmáticos de triglicéridos y VLDL-colesterol
y disminuyen los niveles de HDL- colesterol. También aumentan
los niveles plasmáticos de ácido úrico. Estos cambios
no aparecen con los BBA β1-selectivos y con carvedilol
o nebivolol. Sin embargo, desconocemos la repercusión
clínica de estos cambios.
Impotencia: su incidencia es muy variable, siendo menor
con los BBA selectivos o carvedilol y no aparece con nebivolol.
eta2011
Otras reacciones: erupciones cutáneas.
Síndrome de retirada: la supresión brusca del tratamiento
con BBA puede producir un síndrome de retirada
que en hipertensos cursa con HTA, taquicardia, diaforesis,
ansiedad y temblor y en pacientes con cardiopatía isquémica
puede producir angina o infarto de miocardio. Este cuadro,
que se ha atribuido a un aumento en el número de receptores
β y de la agregación plaquetaria durante el tratamiento
con un BBA, es menos marcado con los que presentan una
semivida más prolongada. Por tanto, el tratamiento antihipertensivo
o antianginoso con un BBA se discontinuará
siempre de forma gradual, recomendando al paciente restringir
el ejercicio físico durante ese periodo.
Contraindicaciones
Los BBA están contraindicados en enfermos con asma
o EPOC y broncoespasmo, bradicardia (≤45 lpm), enfermedad
del seno, bloqueo seno-auricular, bloqueo A-V de
segundo o tercer grado (PQ > 0.24 seg), insuficiencia cardiaca
descompensada (que requiere la administración I.V.
de fármacos inotrópicos positivos), hipotensión (PAS < 90
mm Hg), choque cardiogénico o estenosis aórtica.

La dosis de BBA debe reducirse 24 horas antes de realizar
cirugía mayor pues bloquean los reflejos cardiovasculares
simpáticos y deprimen la contractilidad y frecuencia
cardíaca, a la vez que potencian las acciones cardiodepresoras
de los anestésicos generales. Se utilizarán con
precaución en pacientes con EPOC sin actividad broncoespástica,
diabetes insulino-dependiente, vasculopatías
periféricas o bloqueo AV de primer grado.
Interacciones farmacológicas
1. Farmacocinéticas
La biodisponibilidad oral de propranolol y metoprolol
disminuye cuando se asocian a antiácidos que contienen
sales de aluminio o a colestiramina. La biodisponiblidad,
los niveles plasmáticos y la semivida de los BBA liposolubles
aumenta cuando disminuye el flujo sanguíneo hepático
(IC, ancianos, cirrosis) o se administran fármacos que inhiben
su biotransformación hepática (cimetidina, hidralazina,
anticonceptivos orales, verapamilo). Por el contrario,
los inductores enzimáticos (tabaco, barbitúricos, alcohol,
rifampicina) disminuyen la biodisponibilidad, los niveles
plasmáticos y la semivida de estos BBA. En estas situaciones
deben utilizarse BBA hidrosolubles, que apenas sufren biotransformación
hepática. La biodisponibilidad de los BBA
hidrosolubles disminuye en presencia de ampicilina y de
antinflamatorios no esteroideos.
Propranolol y metoprolol reducen el volumen minuto
y el flujo sanguíneo hepático y retrasan su biotransformación
hepática y la de otros fármacos que se biotransforman
en el hígado (teofilina, lidocaína, verapamilo), aumentando
sus niveles plasmáticos y la incidencia de reacciones adversas.
Los niveles plasmáticos de propranolol aumentan
cuando se asocia a diltiazem, clorpromazina o furosemida
y disminuyen en hipertiroideos. Los BBA reducen la excreción
urinaria de digoxina; esta interación no se observa
con el nadolol y el carvedilol, que aumentan el flujo renal.
2. Farmacodinámicas
Los BBA potencian los efectos de otros fármacos antihipertensivos
y la reducción de la presión arterial producida
por nitratos, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos
y anestésicos generales (halotano, fluotano) e inhiben la
taquicardia refleja inducida por diversos vasodilatadores.
También potencian las acciones cardiodepresoras de los
anestésicos generales. La asociación de BBA y antagonistas
del Ca o antiarrítmicos del grupo I incrementa el riesgo
de hipotensión, bradicardia, bloqueo A-V y depresión de
la contractilidad cardivaca. La digoxina aumenta el riesgo
de bradicardia y bloqueo A-V. Los BBA no selectivos
potencian la hipoglucemia inducida por antidiabéticos
orales o insulina y el efecto hipotensor de la primera dosis
producido por los bloqueantes α-adrenérgicos, así como la
respuesta vasoconstrictora e hipertensora de los agonistas
FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
α-adrenérgicos (ergotamina, fenilefrina), incluídos en numerosos
preparados antigripales. Los antiinflamatorios no
esteroideos, en particular la indometacina, reducen el efecto
antihipertensivo de los BBA por inhibir la síntesis de prostaciclina
(PGI 2 ) y producir retención de Na. El esmolol aumenta
la digoxinemia y retrasa la recuperación del bloqueo
neuromuscular producido por la succinilcolina, mientras
que la morfina aumenta hasta en un 50% los niveles plasmáticos
de esmolol.
Perspectivas futuras de los BBA
Desde su introducción hace ya 50 años, los BBA han
ocupado un importante papel en el tratamiento de diversas
enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensión
arterial, la cardiopatía isquémica, las arritmias y la insuficiencia
cardiaca. Sin embargo, los BBA son una familia
de fármacos que presentan importantes diferencias entre
sí que deben ser consideradas en cada situación clínica.
Como norma general, el BBA de elección es el que tiene
un beneficio demostrado en una situación clínica concreta.
En los últimos años, el atenolol y los BBA de primera
generación han perdido su papel como primer escalón de
tratamiento de la HTA, pero siguen ocupando un papel
muy importante en el tratamiento de los pacientes con cardiopatía
isquémica, insuficiencia cardiaca o arritmias cardiacas,
así como en la prevención secundaria del infarto de
miocardio. A pesar de que en los últimos años ha aumentado
de forma progresiva su utilización, en nuestro medio,
los BBA se utilizan menos de lo esperado y pensamos que
este curso podría facilitar el uso racional de los BBA en la
práctica clínica.
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Introducción
II. BETABLOQUEANTES EN CIRUGÍA NO CARDIACA
Las complicaciones cardiovasculares aterotrombóticas
(sobre todo infarto agudo de miocardio y mortalidad cardiovascular)
no son infrecuentes en pacientes sometidos a
intervenciones vasculares importantes y a otras operaciones
de riesgo. También es una complicación postoperatoria frecuente,
aunque de menor riesgo, la fibrilación auricular. Las
causas de ambas son dobles: por un lado la sobrecarga cardiaca
que suponen la anestesia y la intervención; por otro, la posible
existencia previa de enfermedad cardiaca (frecuente en
pacientes con arteriopatía periférica o aneurismas) no descubierta
o asintomática o de factores de riesgo de desarrollarla.
Tanto las complicaciones cardiovasculares aterotrombóticas
como la fibrilación auricular postoperatorias están
muy relacionadas con la activación del sistema nervioso
simpático. De ahí que sea fisiopatológicamente plausible y
clínicamente lógico, intentar prevenirlas bloqueando dicho
sistema, en concreto con betabloqueantes. La presente revisión
pretende poner al día los datos clínicos, las directrices
y la aplicación práctica de los betabloqueantes en el periodo
perioperatorio de intervenciones no cardiacas.
Complicaciones cardiovasculares
postoperatorias
Incidencia
Se calcula que la incidencia de infarto agudo de miocardio
en cirugía no vascular es de un 0,3-0,5% aproximadamente,
pero puede llegar al 3% en intervenciones vasculares
importantes 1 . Aún más elevada es la incidencia de infartos
silentes puestos de manifiesto por elevaciones de troponina 2
o aparición de ondas Q, que alcanza hasta el 10-25% en la
cirugía vascular 3 .
Por su parte, la fibrilación auricular postoperatoria
-importante problema en cirugía cardiaca, en la que su incidencia
puede llegar al 30% en las operaciones de derivación
E. Alegría Ezquerra, E. Alegría Barrero, A. Alegría Barrero
aortocoronaria y al 50% en la cirugía valvular 4,5 - es poco frecuente
en intervenciones no cardiotorácicas. Aunque escasos,
los estudios reportan frecuencias entre 0,2% en cirugía
ortopédica y 0,8% en neurocirugía 6,7 ; en las intervenciones
vasculares es más frecuente, con incidencias de 4% en cirugía
arterial periférica 8 y hasta del 10% en la reparación
quirúrgica de los aneurismas abdominales 9 . El riesgo principal
en estos casos es el ictus isquémico, cuya incidencia se
duplica si se desarrolla fibrilación auricular 10 .
Patogenia
La isquemia miocárdica y la trombosis coronaria son
las causas inmediatas principales del infarto de miocardio
preoperatorio. A la isquemia contribuyen principalmente
la hipoxia (que disminuye el aporte de oxígeno al miocardio)
y el aumento del consumo de oxígeno causado por la
liberación de catecolaminas y cortisol relacionada con el
trauma quirúrgico entendido en sentido amplio (traumatismo
tisular, anestesia, dolor, anemia, hipoglucemia, etc). La
trombosis coronaria, por su parte, se atribuye a fenómenos
reológicos también relacionados con las catecolaminas, la
situación de hipercoagulabilidad y la liberación de factores
inflamatorios durante la intervención 3 .
En la génesis de la fibrilación auricular postoperatoria
intervienen otros factores diferentes, varios de los cuales
no están relacionados directamente con el sistema simpático.
Entre ellas pueden citarse complicaciones isquémicas
o funcionales cardiacas, infecciones, episodios hipotensivos,
anemia, diselectrolitemias, acidosis, hipoxia, fiebre y otros 7 .
Evaluación del riesgo
La evaluación del efecto preventivo de cualquier procedimiento
que pretenda reducir un determinado riesgo, debe
partir del cálculo de éste en la población a la que se pretende
aplicar aquél. En el caso de las intervenciones quirúrgicas no
cardiacas este riesgo tiene un doble origen:
eta 2011
25

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
TABLA 1. Gradación del riesgo cardiaco (mortalidad cardiaca o infarto de miocardio
en los primeros 30 días) en las intervenciones quirúrgicas extracardiacas 11
a) el riesgo de complicaciones cardiacas inherente a la
intervención a practicar; y
b) el riesgo cardiovascular del propio paciente.
Por eso, debe evaluarse por separado desde estos dos
puntos de vista.
Riesgo de complicaciones
cardiacas de las intervenciones extracardiacas
En lo que respecta a la estratificación del riesgo de complicaciones
cardiovasculares en la cirugía no cardiaca, las
intervenciones se clasifican en tres grupos (Tabla 1) 11 . La
cirugía vascular, escenario en el que -como más adelante se
detalla- se han realizado casi todos los estudios con betabloqueantes,
está incluida en el grupo de riesgo alto.
Riesgo del paciente
El riesgo de sufrir una complicación cardiaca durante
una intervención extracardiaca está en relación fundamentalmente
con la existencia de patología cardiaca previa o de
factores de riesgo de la misma 12 .
La consideración de paciente de alto riesgo es fácil de
detectar con parámetros clínicos sencillos. Se consideran
pacientes de alto riesgo los que tienen angina de pecho,
infarto de miocardio antiguo, insuficiencia cardiaca, antecedentes
de ictus o accidente isquémico transitorio, insuficiencia
renal o diabetes avanzada 1,11 .
Más discutida ha sido la estratificación del riesgo en
pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular.
Hay algunos parámetros o procedimientos simples que
permiten predecir el riesgo, entre ellos la capacidad funcional
13,14 , los péptidos natriuréticos 15 y el electrocardiograma
16 . Las directrices de práctica clínica sobre los diferentes
procedimientos de imagen para la evaluación de la función
ventricular o la inducción y detección de isquemia en el
preoperatorio se limitan a señalar las mismas indicaciones
que en otros contextos, en función del riesgo basal de los pacientes.
En concreto, las consideran indicadas en pacientes
26
Bajo (5%)
Mama
Odontológicas
Endocrinológicas
Oftalmológicas
Ginecológicas
Reconstructivas
Ortopédicas (menores)
Urólogicas (menores)
Abdominales
Carótidas
Angioplastia periférica
AAA (reparación endovascular)
Cabeza y cuello
Neurológicas
Ortopédicas (mayores)
Urológicas (mayores)
Pulmonares
Trasplante de riñón e hígado
que van a someterse a una intervención
de alto riesgo y tienen
más de dos o tres de los factores
de riesgo mencionados antes 11,17 .
La disponibilidad de nuevas técnicas
quizá deba hacer cambiar
este planteamiento 18 . En cuanto
a la coronariografía preoperatoria,
solamente está indicada
preoperatoriamente en los pacientes
en quienes lo estaría fuera
de esta circunstancia según
los antecedentes o los resultados
de los estudios incruentos 11 . De
hecho, no se ha demostrado que
la revascularización coronaria
profiláctica en pacientes de alto
riesgo con enfermedad coronaria mejore los desenlaces tras
intervenciones vasculares importantes en comparación con el
tratamiento médico adecuado 19 .
Aorta
Vasculares (mayores)
Vascular periférica
Betabloqueantes para la prevención de
complicaciones aterotrombóticas
perioperatorias
Fundamento
La anestesia y la intervención quirúrgica aumentan la
actividad simpática y la liberación de catecolaminas. La traducción
clínica evidente es el aumento de la presión arterial
y de la frecuencia cardiaca 3,20,21 . Ello llevó a aplicar betabloqueantes
durante la intervención para frenar dicha hiperactividad
simpática.
Inicialmente se utilizaron betabloqueantes de acción
breve por vía endovenosa u oral para estabilizar la situación
cardiovascular en la propia operación y el postoperatorio inmediato,
documentándose disminuciones del consumo de
oxígeno y de la isquemia miocárdica, así como prevención de
la hipertensión y la taquicardia relacionadas con la anestesia y
las intervenciones 22-24 . Posteriormente se emprendieron ensayos
clínicos aleatorizados con fármacos diversos.
A la hora de analizar y comparar los resultados de los
diversos estudios clínicos realizados, deben tenerse en cuenta
diversos factores que influyen sobre los efectos de los betabloqueantes,
resumidos en la Tabla 2 y que serán objeto de
atención en la discusión que sigue.
Estudios retrospectivos y de casos y controles
El más numeroso fue el de Lindenauer et al, que estudiaron
retrospectivamente los desenlaces de 782.969 pacientes
sometidos a intervenciones extracardiacas importantes,
de los que el 85% no tenían contraindicación para tratamiento
con betabloqueantes aunque solamente se les administró
al 18%; el riesgo preoperatorio se etiquetó de bajo en el 14%
eta2011

TABLA 2. Factores a considerar al analizar los
resultados de los estudios sobre betabloqueantes
preoperatorios
Características de la población estudiada
Riesgo de la intervención
Riesgo de los pacientes
Tratamiento previo con betabloqueante
Características del betabloqueante estudiado
Duración de acción
Dosis
Pauta de administración del betabloqueante
Vía de administración
Intervalo entre el inicio del tratamiento y la intervención
Duración del tratamiento
Resultado del tratamiento betabloqueante
Frecuencia cardiaca alcanzada
Porcentaje de abandonos
Protocolo del estudio
Periodo de seguimiento
Definición de los desenlaces
los pacientes y de alto en el 44%. El resultado mostró que los
betabloqueantes disminuían significativamente el riesgo de
mortalidad en los pacientes de alto riesgo pero la aumentaban
en los de bajo riesgo 25 . En cambio, Kaafarani et al en un
estudio de casos y controles menos numeroso (238 pacientes
tratados con betabloqueante y 408 controles emparejados)
sometidos a intervenciones de riesgo bajo o moderado, encontraron
aumento de la mortalidad y del infarto con los betabloqueantes,
que se achacó a la elevada frecuencia cardiaca
que presentaban 26 . Otro estudio de cohortes demostró que
las dosis altas de betabloqueantes y las frecuencias cardiacas
bajas se relacionaban significativamente con menor: mortalidad,
liberación de troponinas e isquemia perioperatoria en
272 pacientes intervenidos de cirugía vascular 27 .
Estudios prospectivos
Se han realizado siete estudios aleatorizados de tratamiento
preoperatorio con betabloqueantes en pacientes
sometidos a intervenciones importantes, sobre todo vasculares,
que han analizado la morbimortalidad cardiovascular.
Sus características y resultados principales pueden
consultarse en revisiones específicas 11,28 y se describen brevemente
a continuación.
El estudio McSPI incluyó a 200 pacientes de alto riesgo
(antecedentes coronarios o más de dos factores de riesgo)
tratados aleatoriamente con placebo o atenolol endovenoso
inmediatamente antes de la operación (40% vascular) y
BETABLOQUEANTES EN CIRUGÍA NO CARDIACA
durante una semana después por vía oral a dosis fijas. La
mortalidad a los seis meses se redujo a la mitad 29 .
En el estudio DECREASE I se incluyeron 112 pacientes
seleccionados (ecocardiograma con dobutamina positivo)
intervenidos de cirugía vascular tratados con placebo
o bisoprolol desde 7 días antes de la intervención hasta un
mes después, con titulación de la dosis para conseguir frecuencias
cardiacas menores de 60 lpm. La variable primaria
(mortalidad cardiaca o infarto) a los 30 días se redujo
del 34% al 3,4% 30 . Este mismo grupo ha publicado después
otros estudios similares en pacientes de alto riesgo no seleccionados
con resultados igualmente positivos con bisoprolol
frente a placebo 31 .
Con metoprolol se han realizado dos estudios similares,
el POBBLE 32 y el MaVS 33 en 103 y 496 pacientes, respectivamente,
no seleccionados intervenidos de cirugía vascular
tratados con placebo o el citado betabloqueante iniciado el
día anterior a la operación y continuado durante una semana
después. En ninguno de los dos se observó efecto beneficioso
significativo sobre la mortalidad ni el infarto a los 30 días ni
los seis meses en el segundo de ellos. Otro estudio con metoprolol,
el DIPOM, circunscrito a 921 pacientes diabéticos con
inicio del tratamiento 18 horas antes de la cirugía (solamente
un 7% vascular) tampoco encontró efectos favorables a los 30
días ni a los 18 meses de seguimiento 34 .
El estudio BBSA analizó el efecto de bisoprolol iniciado
el día anterior a intervenciones bajo anestesia epidural
en 219 pacientes con cardiopatía isquémica o más de dos
factores de riesgo; la dosis se tituló según la frecuencia cardiaca
en el postoperatorio hasta el décimo día. La escasísima
incidencia de complicaciones cardiovasculares graves impidió
comparar los desenlaces entre los grupos de tratamiento
betabloqueante y de placebo 35 .
El más numeroso de los estudios realizados con betabloqueantes
preoperatorios ha sido el POISE, que comparó
placebo con metoprolol iniciado tres horas antes de
la intervención y continuado durante un mes a dosis fijas
en 8.351 pacientes de alto riesgo por tener cardiopatía isquémica,
otra manifestación aterosclerótica o tres o más
factores de riesgo o intervenirse de cirugía vascular (41%
de ellos). Se documentó reducción significativa del riesgo
de infarto de miocardio (cociente de riesgos [CR] = 0,73;
intervalo de confianza [IC] al 95% de 0,60 a 0,89) pero aumento
del riesgo de ictus (CR = 2,17; IC al 95% de 1,26 a
3,74) y de mortalidad (CR =1, 33; IC al 95% de 1,03 a 1,74)
a los 30 días. Ello se traduce en la prevención de 15 infartos
por cada 1000 pacientes tratados al precio de causar 8 decesos
y 5 ictus en el periodo de 30 días tras la intervención 36 .
La probable explicación de este efecto bifronte es que dosis
excesivamente altas de metoprolol administradas solamente
2-4 horas antes de la intervención reducirían de forma importante
la frecuencia cardiaca y la presión arterial, lo que
protegería frente al infarto pero reduciría de forma excesiva
el flujo cerebral aumentando el riesgo de ictus.
eta 2011
27

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
Metanálisis
Los metanálisis de los citados estudios están lastrados
por la gran desproporción de tamaño entre el estudio POISE
y el resto, lo que ha traído como consecuencia que los resultados
de los mismos remeden los del citado estudio y sus inherentes
deficiencias de diseño antes comentadas 37 . Por eso
se han realizado análisis incluyendo o no dicho estudio 37-39 .
Además, los estudios realizados son muy heterogéneos.
En el contexto perioperatorio se han evaluado al menos
ocho betabloqueantes distintos, administrados por diferentes
vías y formas (oral, liberación prolongada, inyección endovenosa,
perfusión), iniciándose desde semanas antes de
la intervención hasta en la propia inducción anestésica. El
resumen de los mismos pone de manifiesto algunas conclusiones
y controversias 38 .
La primera es que, en general, los betabloqueantes reducen
la mortalidad en pacientes sometidos a cirugía no cardiaca
de alto riesgo mientras que tienen poco o ningún efecto en
los casos de bajo riesgo 39 . También queda patente la directa
relación entre la reducción de las complicaciones cardiacas y
la frecuencia cardiaca alcanzada, lo que viene a significar que
el riesgo de complicaciones cardiovasculares perioperatorias
está directamente asociado con la taquicardia 25,30,38,40 .
En lo que respecta a los betabloqueantes más aconsejables
en esta indicación, parece que los betabloqueantes de
acción prolongada (atenolol y bisoprolol básicamente) reducirían
en un 10% más el infarto y la mortalidad en comparación
con los de acción breve (metoprolol, carvedilol) 38,41 ;
el esmolol por vía endovenosa sería el que menos efectos
adversos causaría 40 .
En algunos estudios pareció que los efectos cardioprotectores
de los betabloqueantes en el postoperatorio solamente
serían evidentes en pacientes que no los tomaban
previamente 42 , mientras que otros han demostrado que suspenderlos
antes de la operación en los pacientes ya tratados 43
o la fase inicial del postoperatorio aumenta la mortalidad 44 .
En cuanto a cuál es el momento ideal para iniciar el
tratamiento, desde luego no parece lo mejor hacerlo el día
anterior, salvo que se utilicen formas de acción corta o endovenosa.
Se ha demostrado que el inicio del tratamiento al menos
una semana antes de la intervención se asocia con menor
frecuencia cardiaca y mejores desenlaces en comparación con
hacerlo con una antelación de menos de una semana 45 .
Betabloqueantes para la prevención de la
fibrilación auricular perioperatoria
Las mismas consideraciones que para la prevención del
infarto o la mortalidad cardiaca servirían para la prevención
de la fibrilación auricular postoperatoria con betabloqueantes,
aunque no hay estudios formales al respecto. En
algunos estudios se ha demostrado efecto favorable sobre
la prevención de la fibrilación auricular con metoprolol 46 .
Tras la preocupación surgida en algunas series de que los
28
betabloqueantes podrían incrementar las complicaciones
cerebrovasculares, se ha confirmado en un estudio que los
betabloqueantes no tienen efecto ni favorable ni perjudicial
sobre la incidencia de ictus isquémicos en pacientes intervenidos
de cirugía no cardiaca 47 .
Recomendaciones de las directrices de
práctica clínica
El resumen de las directrices de práctica clínica sobre
tratamiento preoperatorio con betabloqueantes puede formularse
como exponemos a continuación 11,28,38 (Tabla 3).
Los pacientes en quienes están indicados los betabloqueantes
para prevenir complicaciones cardiovasculares
deben tomarlos también para prevenirlas durante una operación
importante: si ya lo hacen deben continuar con el tratamiento
y no suspenderlo en el postoperatorio salvo complicaciones
hemodinámicas; si no, deben prescribírseles salvo
contraindicación o razón fundada que los desaconseje. Se
incluyen en este grupo los pacientes en quienes se documenta
isquemia en estudios previos (cuyas indicaciones específicas
TABLA 3. Resumen de las recomendaciones sobre
tratamiento betabloqueante previo a intervenciones
vasculares o importantes
Indicación
Sí
Pacientes que ya lo vienen tomando
Pacientes que deberían tomarlo (cardiopatía
isquémica, disfunción sistólica)
Pacientes en quienes se demuestra isquemia en
estudio preoperatorio
Generalmente sí
Pacientes con más de dos factores de riesgo
cardiovascular
Generalmente no
Pacientes sin factores de riesgo cardiovascular
significativos
Momento de iniciarlo
eta2011
Si el paciente ya lo toma
Continuar
Ajustar dosis para FC basal = 50-60 lpm
Si el paciente ya lo toma
Comenzar bisoprolol (5 mg) una semana antes
de la operación
Aumentar dosis hasta FC basal = 50-60 lpm
Si la operación es urgente
Valorar esmolol e.v. si FC > 100 lpm
Modificado de ref. 11 y 28

no cabe discutir aquí y pueden encontrarse en las guías 11,28 ).
Hay pacientes sin indicaciones formales para el tratamiento
betabloqueante pero con elevada probabilidad de
complicaciones cardiovasculares en función de la presencia
de varios factores de riesgo principales. En ellos podría valorarse
la prescripción de tratamiento betabloqueante exclusivamente
para la intervención. En los pacientes de bajo
riesgo no deben prescribirse betabloqueantes previamente
a ninguna intervención aunque sea de riesgo 11,28,38 (Fig. 1).
Si un paciente necesita tomar un betabloqueante previamente
a una operación, debe iniciarse varios días antes
para evitar hipotensiones durante la intervención, frecuentes
si se inició el tratamiento demasiado cerca de la operación
y no hubo tiempo de titular la dosis.
En cuanto al fármaco a utilizar, metoprolol y, sobre
todo, bisoprolol son los que más experiencia han acumulado.
Las dosis de inicio de bisoprolol desde 5 mg/día en una
sola toma, titulando la dosis para alcanzar frecuencias cardiacas
en reposo de 60 lpm.
Figura 1. Esquema del manejo preoperatorio del
tratamiento betabloqueante en cirugía no cardiaca 11,28,38
Estudio completo
Optimizar tratamiento
1 Antecedentes de infarto, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica
o insuficiencia cardiaca o dos o más factores de riesgo: diabetes, hipertensión
arterial, dislipidemia, tabaquismo, insuficiencia renal.
2 Uno de los citados factores de riesgo.
3 y continuar con bisoprolol por vía oral en el postoperatorio (riesgo alto).
Bibliografía
Situación del paciente
Riesgo alto1 Inestable Riesgo intermedio2 Si ya lleva βB:
- seguir con el βB
- cambiar a esmolol
por vía e.v. 3
- o añadir esmolol
por vía e.v. 3
Si no toma βB:
- iniciar bisoprolol
≤ 1 semana antes
- o utilizar esmolol
por vía e.v. 3
Riesgo bajo
No tratamiento
βB
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eta 2011
31

Introducción
La base fisiopatológica que sustenta el uso de betabloqueantes
(BB) como tratamiento farmacológico de la
hipertensión arterial (HTA) en su más amplio espectro
se basa principalmente en sus efectos inhibidores sobre el
sistema nervioso simpático (SNS). Su eficacia antihipertensiva
quedó demostrada en los primeros ensayos realizados
en los cuales se observó una reducción de eventos
cardiovasculares. Sin embargo, la introducción de otros
grupos farmacológicos ha puesto en duda la eficacia de los
BB para el tratamiento de la HTA no complicada, por lo
que las actuales recomendaciones limitan su uso en este
contexto, aunque mantiene un papel relevante en las situaciones
en las que la HTA se asocia a cardiopatía isquémica,
insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular. El objetivo
del presente capítulo es aportar una visión actualizada del
papel de los BB para el tratamiento de la HTA a través de
una revisión de las bases fisiopatológicas que apoyan su
uso, los mecanismos de los diferentes fármacos, la eficacia
en los distintos escenarios de la HTA y las indicaciones en
cada uno de ellos.
Activación simpática en la aparición y
desarrollo de hipertensión arterial
El concepto de que la HTA se debe en parte a alteraciones
en los mecanismos de regulación simpática responsables
de mantener la homeostasis de la misma ha sido
consistentemente apoyado por estudios experimentales y
clínicos durante décadas. Esto ha permitido reconocer en
la activación del SNS uno de los mecanismos más importantes
involucrados en la aparición de HTA 1 . Las últimas
evidencias sugieren que la activación simpática tiene un
papel directo tanto en fases precoces de la HTA como en
estadios avanzados de enfermedad cardiovascular establecida
a través de la mecanismos directamente implicados
III. BETABLOQUEANTES EN HTA
V. Bertomeu Martínez, J. Castillo Castillo
en el aumento de las cifras de tensión arterial, desarrollo
de daño subclínico de órgano diana y evolución de la enfermedad
cardiovascular establecida (Fig. 1).
Figura 1. Papel de la activación del sistema nervioso
simpático en el continuum cardiovascular.
Eventos CV: Eventos cardiovasculares
Adaptado de Grassi G 1
Hiperactivación simpática en estadios precoces de la hipertensión
arterial
En los últimos años se han desarrollado diversas investigaciones
en torno al papel que juega la activación simpática
en la patogénesis de la HTA. En pacientes con una
cifras de tensión arterial borderline o que presentan una
elevación ligera ya existe una elevación de los niveles plasmáticos
de norepinefrina paralelos a un aumento de la frecuencia
cardiaca y un aumento de la actividad simpática a
nivel nervioso 2 . La hiperactivación simpática es proporcionalmente
mayor en estadios más avanzados de HTA, como
la HTA complicada 1,3 , y es un determinante fundamental
del perfil circadiano de la tensión arterial y de la variabilidad
de la misma, hecho puesto de manifiesto por diversos
estudios que relacionan la hiperactivación simpática con
eta 2011
33

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
un menor descenso nocturno de tensión arterial y con un
patrón raiser 4 .
Hiperactivación simpática y daño subclínico de órgano
diana
El papel que la hiperactivación simpática juega en la
génesis de daño subclínico de órgano diana ha sido puesta
de manifiesto por diversos estudios experimentales, tanto
en humanos como en animales. En este sentido se ha establecido
una relación directa entre el aumento de la actividad
adrenérgica y el desarrollo de hipertrofia ventricular
izquierda independientemente de las cifras de tensión arterial
5,6 . El hecho de que los niveles de noradrenalina se relacionen
con el riesgo de desarrollar hipertrofia ventricular
izquierda sugiere una relación de causa efecto 7 . Además, a
nivel vascular, la hiperactivación simpática juega un papel
importante en la génesis de daño vascular contribuyendo a
una pérdida de distensibilidad y compliance 8 .
Hiperactivación simpática y enfermedad cardiovascular
establecida
La hiperactivación simpática juega un rol fundamental
en el desarrollo y evolución de la enfermedad cardiovascular
establecida. Varios estudios han mostrado un incremento de
la actividad simpático-adrenérgica en diferentes contextos
clínicos como síndrome coronario agudo, ictus o insuficiencia
cardiaca, en los cuales guarda una relación estrecha e
independiente con el pronóstico de la enfermedad 9-11 . En el
caso concreto de la insuficiencia cardiaca esta activación es
directamente proporcional al estadio de la enfermedad, de
forma que es más intensa en fases más avanzadas de la misma
12 , siendo una de las razones fundamentales de la eficacia
del tratamiento betabloqueante en este contexto.
Clasificación y mecanismo de acción
de los fármacos betabloqueantes
La base fisiopatológica que sustenta el uso de BB en el
caso concreto de la HTA y en la enfermedad cardiovascular
ampliamente considerada, se basa principalmente en sus
efectos inhibidores sobre el SNS (Tabla 1). Existen tres generaciones
de BB disponibles para el uso clínico. La primera
generación (p.ej. propanolol) bloquea ambos receptores betaadrenérgicos
(β1 y β2), por lo que no son cardioselectivos.
La segunda generación de BB (p.ej. metoprolol, atenolol o
bisoprolol) son fármacos, en mayor o menor medida selectivos
para el receptor β1, por lo que poseen unos efectos
cardiacos relativamente mayores y específicos. Por último,
los BB de tercera generación (p.ej. labetalol, carvedilol, nebivolol,
bucindolol) poseen acciones vasodilatadoras a través
del bloqueo de los adrenoreceptores alfa y/o de la liberación
de óxido nítrico. Como se verá en apartados posteriores, la
mayoría de los estudios realizados en HTA se basan en el
uso de BB no selectivos o de atenolol, un betabloqueante re-
34
lativamente cardioselectivo, pero con un notable antagonismo
sobre el receptor β2 adrenérgico a altas dosis. Este hecho
imposibilita la extrapolación de estos resultados a fármacos
con mayor selectividad sobre el receptor β1 (bisoprolol) o
con actividad vasodilatadora (nebivolol o carvedilol).
El descenso de la tensión arterial se relaciona fundamentalmente
con el bloqueo de los receptores β1 adrenérgicos
a nivel cardiaco y renal. Uno de los mecanismos
principales, a través de los cuáles los BB exhiben un efecto
hipotensor, es la reducción del gasto cardiaco secundario al
descenso de la frecuencia cardiaca y del volumen latido. A
nivel renal existen receptores β1 adrenérgicos, que en respuesta
a diversos estímulos, activan sistema renina-angiotensina-aldosterona
(Fig. 2). El bloqueo de estos receptores
por los fármacos BB promueve una pérdida de sal y agua
que trae como resultado el descenso de volemia y de presión
sanguínea. Adicionalmente, los BB ejercen acciones a nivel
del sistema nervioso central (fundamentalmente los más
liposolubles), provocan un reajuste de los barorreceptores,
bloquean los receptores β2 presinápticos (favorecedores de
la liberación de noradrenalina) y aumentan la síntesis endotelial
de óxido nítrico (nebivolol).
Figura 2. Relación del sistema nervioso simpático y del
sistema renina-angiotensiva-aldosterona. En línea punteada se
expresan vías de inhibición; en línea punteada sólida, vías de estimulación
Betabloqueantes en hipertensión
arterial no complicada
Eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares
Los primeros ensayos realizados con BB demostraron
un claro beneficio sobre la mortalidad. El estudio STOP
comparó la eficacia de una terapia basada en la combinación
de BB y diurético mostrando una reducción del riesgo de
presentar algún evento cardiovascular del 38%, además de
una reducción del 35% del riesgo de ictus 13,14 . Posteriormente,
diversos estudios compararon la eficacia de los fárma-
eta2011

cos BB únicos o en combinación con diuréticos tiazídicos
en relación con inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (IECAs) y con calcioantagonistas (diltiazem).
Ninguno de estos ensayos demostró una superioridad tanto
de IECAs como de calcioantagonistas sobre el tratamiento
basado en BB y tiazida 15,18 . Sin embargo, más de dos tercios
de los pacientes que comenzaron el tratamiento con BB finalizaron
el periodo de estudio con la combinación de BB
y tiazida, por lo que no se pudo saber el beneficio real del
tratamiento con BB.
Estudios posteriores han demostrado que la terapia
basada en un fármaco BB reporta un menor beneficio que
la terapia con otros grupos farmacológicos como calcioantagonistas
o antagonistas del receptor de la angiotensina II
(ARA-II). En este sentido, el estudio ASCOT evaluó la eficacia
de un tratamiento basado en atenolol versus amlodipino.
El tratamiento con atenolol se asoció a un incremento del
14% y 23% del riesgo de eventos coronarios e ictus, respectivamente
19 . Previamente, el estudio LIFE mostró un aumento
relativo de mortalidad e ictus en los pacientes tratados
con atenolol en comparación con losartán 20 .
Varios metanálisis recientes han confirmado la falta
de eficacia de los BB en el escenario de la HTA no complicada.
Comparados con placebo, los BB no han mostrado
un beneficio en términos de reducción de mortalidad
e infarto 21,22 . El único beneficio absoluto del tratamiento
antihipertensivo basado en BB es la reducción del riesgo
de presentar ictus; aunque en términos relativos esta eficacia
es un 16% menor comparada con la eficacia de otros
grupos farmacológicos 21,22 .
TABLA 1. Efectos de los diferentes fármacos antihipertensivos sobre el sistema nervioso simpático
a diferentes niveles
Acción sobre el SNS
central
Acción sobre el SNS
periférico
BETABLOQUEANTES EN HTA
Posibles causas que explican la relativa ineficacia de los
betabloqueantes en hipertensión arterial no complicada
El atenolol es el BB más usado en los estudios englobados
en la mayoría de los metanálisis (75% de los estudios) 22 .
Debido a que los BB son un grupo heterogéneo de fármacos
que difieren en la selectividad del receptor betaadrenérgico,
la actividad simpáticomimética extrínseca y las capacidades
de vasodilatación, las conclusiones derivadas de estos análisis
deberían ser tomadas con cautela. Atenolol no es un BB
altamente cardioselectivo, ya que 100 mg diarios bloquean el
80% de los receptores β1 y el 25% de los receptores β2, en contraste
con bisoprolol que posee una capacidad de bloqueo
sobre este último virtualmente nula 23 . El bloqueo del receptor
β2 provoca una vasoconstricción periférica que puede
subyacer a la limitada eficacia antihipertensiva, el deficiente
control de la tensión arterial de 24h, la nula capacidad
para el descenso de la tensión arterial central y la elevada
incidencia de efectos dismetabólicos, fenómenos que podrían
justificar la baja eficacia de atenolol en el escenario de
la HTA no complicada.
Modesto efecto antihipertensivo. Aunque atenolol disminuye
las cifras de tensión arterial con respecto a placebo,
su eficacia es subóptima si la comparamos con la de otros
grupos de fármacos antihipertensivos 22 . En el estudio LIFE
el objetivo de tensión arterial se alcanzó en menos de la mitad
de los pacientes randomizados al brazo de tratamiento
con BB, mientras que este porcentaje no llegó ni al 10% en
los pacientes que tomaban BB en monoterapia 20 . El estudio
ASCOT-BPLA puso de manifiesto una superioridad de
amlodipino con respecto a atenolol para el control de la
tensión arterial, lo
que pudo explicar
Acción sobre el SNS
cardiaco
Simpaticolíticos centrales ↓↓ ↓↓ ↓
α-Bloqueantes ↑ / = ↓↓ =
Diuréticos tiazídicos ↑ ↑ ↑ =
Antialdosterónicos ↓ ↓ =
β-Bloqueantes ↓↓ ↓ ↓↓
Calcioantagonistas (VMC) ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
Calcioantagonistas (VML) ↓ / = ↓ / = ↑
IECAs ↓ = =
ARA-II ↓ ↓ =
SNS: Sistema nerviosos simpático; IECAs: Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina;
ARA-II: Antagonistas del receptor de la angiotensina II; VMC: Vida media corta; VML: Vida media larga; =: sin efecto;
↓: reducción; ↓↓: reducción marcada; ↑: incremento; ↑↑: marcado incremento.
Tomado de Grassi G 1
parcialmente la reducción
de eventos
observado en el
grupo de pacientes
tratados con amlodipino
19 . El relativo
antagonismo sobre
el receptor β2 observado
con atenolol
podría justificar
estos resultados, ya
que la eficacia observada
con un BB
altamente cardioselectivo
como bisoprolol
(5-10 mg
diarios) provoca
un efecto análogo
al de un IECA sobre
las resistencias
vasculares periféricas
23 , desciende
la tensión arterial
eta 2011
35

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
más eficazmente que atenolol 24 y es más eficaz que otros
fármacos antihipertensivos en ciertos escenarios en los
cuáles predomina una hiperactivación simpática, como
sucede en individuos jóvenes 25 .
Control de la tensión arterial de 24 horas. La ausencia
del descenso nocturno de la tensión arterial se encuentra
íntimamente ligado a la actividad simpático-adrenérgica y
se relaciona con la mayor aparición de eventos cardiovasculares
4 . Por lo tanto, el control circadiano de la tensión arterial
es particularmente importante en las primeras horas,
en las que aparece un pico de actividad adrenérgica. Aunque
las cifras de tensión arterial diurnas no se modifiquen
sustancialmente, un descenso adecuado de la tensión arterial
nocturna puede dar como resultado en un descenso
marcado de los eventos cardiovasculares. En este sentido,
únicamente en un tercio de los pacientes tratados con atenolol
se logra un adecuado control de la tensión arterial de
24 horas, mientras que este porcentaje es del 78% en los
pacientes tratados con bisoprolol 23 .
Ineficacia para la reducción de la tensión arterial central.
El estudio ASCOT-CAFÉ sugirió que la tensión arterial
central se relaciona mejor con la aparición de eventos
cardiovasculares como ictus o infarto de miocardio, que la
medida de la tensión arterial braquial 26 . Este estudio evaluó
la eficacia de atenolol frente a amlodipino en el control
de la tensión arterial central en sujetos hipertensos
con al menos otros tres factores de riesgo adicionales.
Aunque la diferencia en el descenso de la tensión arterial
braquial fue discretamentein-
ferior en los pacientes
tratados
con amlodipino
(0.7 mmHg), el
descenso de la
tensión arterial
central fue mucho
mayor (4.3
mmHg) en éstos
que en los tratados
con atenolol,
lo cual
puede explicar
la gran reducción
de eventos,
sobre todo ictus,
observado
en el grupo de
amlodipino. El
relativo antagonismo
sobre
los receptores
β2 adrenérgicos
podría nuevamente
subyacer a
36
Tiazidas Betabloqueantes
Ancianos
Hipertensión sistólica
insuficiencia cardiaca
Hipertensión en negros
Angina
Postinfarto
Insuficiencia cardiaca
Taquiarritmias
Glaucoma
Disección aórtica
Embarazo
IECA ARA-II
este fenómeno, a través de un empeoramiento relativo de
la compliance vascular. En este sentido, tanto los BB con
actividad vasodilatadora (nebivolol, pindolol o celiprolol)
como los BB altamente cardioselectivos (bisoprolol), mejoran
la elasticidad vascular y presumiblemente podrían
ser más eficaces que atenolol para descender la tensión
arterial central 23 .
Efectos dismetabólicos secundarios. El uso de BB se
asocia a la aparición de intolerancia hidrocarbonada, mayor
incidencia de diabetes mellitus y dislipemia.
TABLA 2. Condiciones que favorecen el uso de unos fármacos antihipertensivos frente a otros
según las actuales recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología 26
Insuficiencia cardiaca
Disfunción VI
Postinfarto
Neuropatía diabética
Hipertrofia VI
Aterosclerosis carotídea
Microalbuminuria
Fibrilación auricular
Síndrome metabólico
Insuficiencia cardiaca
Postinfarto
Nefropatía diabética
Microalbuminuria
Hipertrofia VI
Firbilación auricular
Síndrome metabólico
Tos inducida por IECA
Calcioantagonistas
dihidropiridínicos
Ancianos
Hipertensión sistólica
Angina
Hipertrofia VI
Aterosclerosis carotídea
Aterosclerosis coronaria
Embarazo
Hipertensión en negros
Diuréticos
antialdosterónicos
Insuficiencia cardiaca
Postinfarto
VI: Ventricular izquierda; IECAs: Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina;
ARA-II: Antagonistas del receptor de la angiotensina II.
eta2011
Figura 3. Efectos comparativos de nebivolol y metoprolol
sobre la resistencia a la insulina
Adaptado de Taylor 30
Calcioantagonistas no
dihidropiridínicos
Angina
Aterosclerosis carotídea
Taquicardia supraventricular
Diuréticos
de asa
Insuficiencia cardiaca
Enfermedad renal crónica
terminal

El riesgo relativo de desarrollar diabetes mellitus comparado
con otros grupos farmacológicos fluctúa entre el 17
y el 30% según las series 27 . Además, el tratamiento con BB se
asocia a un aumento de las cifras de triglicéridos de hasta
el 50% y un descenso en las partículas de colesterol HDL
del 20% 28 . Estos efectos están profundamente relacionados
con un déficit de perfusión tisular musculoesquelética y
visceral secundaria al bloqueo de los receptores β2. Este
fenómeno puede ser evitado con el uso de BB altamente
cardioselectivos 29 (bisoprolol) o BB con actividad vasodilatadora,
como el nebivolol 30 (Fig. 3).
Escenarios propicios para el uso de betabloqueantes
en hipertensión arterial
A pesar de que el uso de BB en el escenario de la HTA no
complicada sigue siendo controvertido, en el contexto de
la HTA asociada a enfermedad cardiovascular establecida
constituye un tratamiento de primera línea. Este hecho
viene recogido en las actuales guías de práctica clínica de
las principales sociedades científicas (Tabla 2) 31,32 . Además
de en estos escenarios, el uso de BB podría ser una opción
útil en el primer eslabón del tratamiento farmacológico en
individuos jóvenes, en los cuáles suele existir un predominio
de la actividad simpático-adrenérgica.
Hipertensión arterial y enfermedad arterial coronaria
La presencia de enfermedad arterial coronaria provoca
un descenso relativo de la oferta de oxígeno en condiciones
de alta demanda. La reducción de la tensión arterial y de la
frecuencia cardiaca a través del bloqueo selectivo sobre el
receptor β1, conlleva un descenso de la demanda de oxígeno
en este grupo de pacientes relacionado con una reducción
TABLA 3. Eficacia de los distintos betabloqueantes en insuficiencia
cardiaca en relación con la actividad simpaticomimética intrínseca
Betabloqueantes con ISA Betabloqueantes sin ISA
Fármaco Efecto Fármaco Efecto
Xamoterol
Bucindolol
Nebivolol
Incremento de la mortalidad
de hasta el 250% en estadios
avanzados
Reducción no significativa del
10% (incrementa la mortalidad
en estadios avanzados)
Reducción no significativa de la
mortalidad del 12%
ISA: Actividad Simpaticomimética Intrínseca.
Carvedilol
Bisoprolol
Metoprolol
(succinato)
BETABLOQUEANTES EN HTA
de eventos cardiovasculares 31,32 . La superioridad de los BB
en este escenario fue puesta de manifiesto por el estudio
TIBBS 33 . En el mismo, los pacientes tratados con bisoprolol
experimentaron una menor tasa de mortalidad y un mayor
control de la angina que los pacientes bajo tratamiento con
nifedipino de acción prolongada. Los fármacos BB con actividad
vasodilatadora, aumentan la reserva fraccional de
flujo coronario a través de mecanismos mediados por óxido
nítrico, mejorando la angina microvascular y silente en pacientes
sin lesiones obstructivas epicárdicas 34 .
Hipertensión arterial e infarto de miocardio
Los BB constituyen un grupo farmacológico de primera
elección en pacientes hipertensos tras la fase aguda de
un infarto de miocardio 31,32 . El beneficio sobre la mortalidad
en este escenario ha sido ampliamente establecido
por varios ensayos antiguos entre los que destacan el Betablocker
Heart Attack Trial, Gothenburg metoprolol Trial y
el Norwegian timolol Trial 35 . Los mecanismos a través de
los cuales ejercen esta protección son: la reducción de la
demanda de oxígeno miocárdico, la mejora del flujo coronario
al prolongar el tiempo de diástole, la reducción de
ácidos grasos proarritmogénicos, la redistribución del flujo
coronario hacia regiones subendocárdicas vulnerables,
la reducción de la agregabilidad plaquetaria, el incremento
del umbral de fibrilación ventricular, la reducción del tamaño
del infarto, la reducción del riesgo de ruptura parietal
y la reducción de la tasa de reinfarto 23 . Este beneficio
parece ser dependiente del bloqueo de los receptores β1,
ya que se ha observado una atenuación de estos efectos con
fármacos BB que presentan actividad simpáticomimética
intrínseca o que incrementan la síntesis de óxido nítrico 23 .
Descenso significativo
de la mortalidad en torno
al 35%
Tomado de Cruickshank 23
Hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca
constituye el estadio final del
continuum cardiovascular y se
caracteriza por una activación
simpático-adrenérgica que ha
servido como estímulo para el
estudio de los BB en esta población.
El ensayo de hasta seis tipos
diferentes de BB en grandes estudios
prospectivos aleatorizados
ha permitido obtener informa-
ción valiosa en esta población.
Estos datos sugieren que la ausencia
de actividad simpáticomimética
intrínseca y el bloqueo
selectivo de los receptores β1 son
los principales ingredientes de
este beneficio (Tabla 3). El más
reciente de estos estudios (CIBIS
III 36 ) comparó la eficacia de bisoprolol
frente a enalapril como
eta 2011
37

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
primer eslabón terapéutico en pacientes con insuficiencia
cardiaca crónica. El tratamiento con bisoprolol no se
mostró inferior a enalapril en el global de la población,
se asoció a un descenso significativo de la tasa de muerte
súbita y redujo el objetivo compuesto de mortalidad y
hospitalización significativamente en los sujetos con mayor
disfunción sistólica.
Hipertensión arterial y disección de aorta
Aunque la disección de aorta es una patología de manejo
eminentemente quirúrgico, el control de la tensión arterial
es el primer objetivo del tratamiento en todos los casos
y el único en aquellos en los que inicialmente se opta por un
manejo conservador. La prioridad fundamental es mantener
una tensión arterial sistólica entre 100-120 mmHg que logre
estabilizar la disección y evitar la ruptura aórtica. Además,
es necesario limitar el ritmo cardíaco y la contractilidad del
ventrículo izquierdo para disminuir la relación dP/dt, por lo
que el uso de fármacos BB como esmolol, labetalol o metoprolol
se constituyen como el primer eslabón terapéutico 37 .
Hipertensión arterial y fibrilación auricular
La HTA es el principal factor etiológico de la fibrilación
auricular, actúa como factor desencadenante de
episodios paroxísticos y juega un papel determinante a
través del desarrollo de disfunción diastólica, hipertrofia
ventricular izquierda y dilatación auricular. El binomio de
HTA y fibrilación auricular es causa de un número importante
de hospitalizaciones. Los BB tienen en esta situación
clínica doble papel, por una parte el descenso de HTA, y
por otro la reducción de nuevos episodios paroxísticos y el
control de frecuencia cardiaca en el caso de la fibrilación
auricular permanente 31 .
Hipertensión arterial y embarazo
La necesidad de tratamiento antihipertensivo en el
embarazo emerge en dos escenarios diferenciados en los
cuáles los fármacos BB constituyen una
terapia de primera línea por su seguridad
y eficacia. En el manejo agudo de la HTA
severa se requiere el uso de fármacos por
vía endovenosa de acción rápida. En este
contexto el labetalol ha mostrado una eficacia
y seguridad comparable a otros fármacos
como nicardipino o metildopa 38 .
En una fase estable algunos BB de acción
larga como el pindolol o el metoprolol
han mostrado un perfil de seguridad
aceptable 39 . Sin embargo hay que tener
en cuenta que todos los BB atraviesan la
placenta y que la seguridad de algunos es
muy controvertida. En este sentido los
BB no selectivos como el propanolol se
relacionan con parto prematuro, retraso
del crecimiento fetal, apneas neonata-
38
les, hipoglucemias y bradicardia fetal. Otros fármacos β1selectivos
como el atenolol también se han relacionado con
algunos de estos efectos 40 .
Hipertensión arterial en individuos jóvenes
El desarrollo de HTA en individuos jóvenes está profundamente
asociado a un incremento de la actividad del
sistema nervioso simpático 1 . Por lo tanto, desde un punto
de vista teórico el tratamiento con BB podría ser especialmente
útil en esta población. Aunque existen pocos estudios
que analicen el efecto de los BB sobre la morbimortalidad en
pacientes jóvenes hipertensos, un reciente análisis sobre dos
estudios que engloban más de once mil pacientes hipertensos
con una edad media de 52 años, puso de manifiesto una
reducción significativa del endpoint combinado de muerte,
ictus o infarto de miocardio a favor del tratamiento BB frente
a placebo, y no se observó una inferioridad sobre otros
fármacos antihipertensivos. Un elegante estudio con un
diseño de crossover mostró una superioridad de bisoprolol
sobre amlodipino, doxazosina, lisinopril y bendroflumetazida
25 . Adicionalmente, las cifras de tensión arterial más bajas
se registraron en el grupo de pacientes en los que bisoprolol
fue el mejor fármaco (Tabla 4).
Conclusión
La hiperactivación simpático-adrenérgica juega un
rol fundamental en todas las etapas de la enfermedad
cardiovascular. Aunque los BB no constituyen un grupo
farmacológico de primera línea para el manejo de la HTA
no complicada, el uso de los mismos sigue teniendo un papel
crucial en el tratamiento de pacientes hipertensos que
presentan enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca o
fibrilación auricular. El bloqueo selectivo del receptor β1adrenérgico
es el mecanismo que justifica el beneficio observado
en estos escenarios. Por otro lado, a través de un
TABLA 4. Eficacia de diversos fármacos antihipertensivos
Fármaco Nº de pacientes* Edad media (años) TA de 24h (mmHg)**
Amlodipino 5 49 144/95
Doxazosina 4 46 154/102
Lisinopril 10 47 136/89
Bisoprolol 13 43 135/89
Bendrofluazida 2 52 148/99
* Número de pacientes en los que el fármaco fue más eficaz;
** Tensión arterial de horas alcanzada tras el tratamiento con el fármaco más eficaz.
eta2011
Estudio de diseño crossover sobre 34 pacientes hipertensos jóvenes 25

perfil hemodinámico diferente, de la mejora de la función
endotelial y de la ausencia de efectos dismetabólicos, los
BB cardioselectivos como bisoprolol y aquellos que poseen
actividad vasodilatadora, podrían ser efectivos en escenarios
clásicamente controvertidos para el uso de los mismos.
Estos hallazgos justifican la necesidad de la realización
de nuevos estudios que evalúen la eficacia de BB con
diferentes propiedades farmacodinámicas en las etapas del
continuum cardiovascular.
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Introducción
Los fármacos que inhiben de forma competitiva la
unión a los β-receptores adrenérgicos (betabloqueantes) se
han convertido en la piedra angular del tratamiento farmacológico
de la insuficiencia cardiaca y de la cardiopatía isquémica.
El impacto de ambas enfermedades en la salud y la
mortalidad en el mundo es de enorme y creciente magnitud.
La insuficiencia cardiaca y el infarto de miocardio suponen
actualmente las principales causas de muerte en Europa. La
incidencia estimada en Europa de Muerte Súbita Cardiaca
(MSC) es de 400.000 casos/año 1 . La mayoría de las MSC se
deben a episodios de arritmia ventricular maligna.
Existe abundante evidencia, de estudios en animales
y clínicos, que indica que la influencia simpática sobre
el corazón estructuralmente anormal favorece la aparición
de taquicardia ventricular y fibrilación ventricular 2 .
El bloqueo adrenérgico puede, por tanto, reducir la incidencia
de MSC.
Los betabloqueantes fueron un grupo independiente
en la clasificación de antiarrítmicos de Vaughan-Williams
(clase II). A diferencia del resto de antiarrítmicos,
los betabloqueantes no ejercen su efecto mediante la modulación
directa de los canales iónicos de la membrana
celular del miocito (Clase I- Na + ; Clase III – K + ; Clase
IV – Ca ++ ). Más bien contrarrestan el efecto proarrítmico
que la actividad simpática ejerce sobre el miocardio 3 . En
cualquier caso, la actividad antiarrítmica de los betabloqueantes
ha sido demostrada tanto en estudios in vitro
como en ensayos clínicos.
En estas líneas intentaremos resumir las bases fisiopatológicas
que hacen, de los betabloqueantes, fármacos antiarrítmicos,
los escenarios clínicos en los que pueden ser
utilizados como tales, así como las diferencias que existen
entre las distintas moléculas disponibles.
IV. BETABLOQUEANTES EN LAS
ARRITMIAS CARDIACAS
J. Brugada Terradellas, J. Fernández-Armenta
Control simpático de la actividad eléctrica
cardiaca
El corazón se halla bajo el control del sistema nervioso
autónomo. La frecuencia cardiaca (cronotropismo), contractilidad
(inotropismo), velocidad de conducción del impulso
eléctrico (dromotropismo), excitabilidad (batmotropismo)
y la capacidad de relajación cardiaca (lusotropismo)
dependen en gran medida del equilibrio establecido entre
los sistemas simpático y parasimpático.
Aunque el nodo sinusal, que está intensamente inervado,
sea el principal objetivo de la acción simpática sobre el
corazón, todas las estructuras cardiacas reciben influencia
del sistema nervioso autónomo.
Los receptores β1 suponen el 80% del los receptores
adrenérgicos del corazón. La distribución no es completamente
homogénea. En las aurículas la relación β1/ β2 es de
60/40 y en el nodo sinusal la actividad β1 y β2 es prácticamente
igual, lo que explica que agonistas β2 como el salbutamol
aumenten la frecuencia cardiaca de modo similar
al isoproterenol 4 . Al unirse un agonista al receptor β1, se
activa la proteína Gs a la que está ligado, que a su vez activa
la adenilato-ciclasa aumentando el AMPc intracelular.
El AMPc modifica la protein-quinasa A (PKA) activándola,
siendo esta enzima responsable de la fosforilación de canales
iónicos modificando su conductividad. Prácticamente
todos los canales iónicos que intervienen en el potencial de
acción son modificados de este modo. En las células nodales
aumenta la corriente de despolarización diastólica en
fase 4 I f , con lo que se incrementa la pendiente de despolarización
diastólica y, por tanto, el automatismo y la frecuencia
cardiaca. En los miocitos de trabajo, aumenta la entrada de
calcio al interior de la célula y su liberación de los depósitos
del retículo sarcoplasmático, aumentando su concentración
citoplasmática. Este aumento produce, entre otros fenómenos,
una mayor contractilidad de la fibra miocárdica.
eta 2011
41

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
Efectos proarrítmicos de la actividad adrenérgica.
Modificación de corrientes iónicas
Prácticamente todas las corrientes iónicas que justifican
el potencial de acción miocárdico pueden ser modificadas
por la actividad adrenérgica (Fig. 1). Los cambios
producidos por el estímulo simpático en el equilibrio eléctrico
de la célula cardiaca favorecen, especialmente bajo determinada
circunstancias (como la isquemia por ejemplo),
la iniciación de diversos mecanismos de arritmogénesis.
Corriente I f
La corriente de despolarización diastólica en fase 4 que
presentan las células del nodo sinusal se debe a esta peculiar
corriente (funny) 5 . La corriente I f la posibilitan los canales
activados por hiperpolarización y regulados por nucleótidos
cíclicos (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated-
HCN) 6 . Se trata de canales formados por cuatro subunidades
y con seis dominios transmembrana similares a otros canales
dependientes de voltaje. A diferencia de éstos otros, los
HCN son activados por hiperpolarización de la membrana 7 .
Se han descrito 4 subtipos, de los que el HCN-4 es el más
extendido en el nodo sinusal. Se encuentran otros subtipos
en la retina y en el sistema nervioso central. En condiciones
fisiológicas, cuando se abren tras la repolarización cardiaca,
permiten una corriente de entrada de Na + y K + que despolariza
lentamente la membrana hasta dar lugar a un nuevo
potencial de acción cuando se alcanza el umbral de apertura
de los canales Ca ++ tipo L. Están regulados por la concentración
intracelular de AMPc, que ejerce su acción sobre ellos
de forma directa, desplazando la curva de activación de la I f
a potenciales menos negativos. La actividad β-adrenérgica
activa la adenilato-ciclasa y consecuentemente la concentración
de AMPc, lo que justifica un aumento en la pendiente
42
de despolarización durante la fase 4 y, por tanto, una reducción
del intervalo entre los latidos generados, aumentando
la frecuencia cardiaca 8 . La actividad parasimpática, mediada
por acetil-colina, ejerce el efecto opuesto aplanando la
pendiente de despolarización diastólica. En las taquicardias
que tienen el aumento del automatismo como mecanismo
de acción, la actividad β-adrenérgica puede aumentar la frecuencia
de disparo y la incidencia de los episodios.
Corrientes de potasio
La apertura de diversos canales que permiten la salida
de K + de la célula permite el retorno del potencial transmembrana
a valores de reposo. Estas corrientes juegan un
papel fundamental en la fase 3 del potencial de acción. El
componente lento de la corriente rectificadora (I Ks ) aumenta
considerablemente por la acción β-adrenérgica. El incremento
de estas corrientes permite un acortamiento relativo
de la duración del potencial de acción (DPA), previniendo
la excesiva prolongación de la DPA debida al incremento de
la corriente de calcio (I Ca ) mediado por catecolaminas. El
efecto sobre la I Ks se realiza fosforilando la subunidad alfa
del canal (KCNQ1) por la vía del AMPc/proteína quinasa A,
siendo necesaria la participación de una proteína de anclaje
(“Yotiao”) 9,10 . En los síndromes de QT largo en los que están
afectadas alguna de las subunidades de este canal (SQTL1,
SQTL5), la estimulación β-adrenérgica facilita la aparición
de postpotenciales precoces que inducen taquicardia ventricular
polimórfica. En este grupo de pacientes, el 60-80%
de los episodios clínicos tiene relación con situaciones de
descarga adrenérgica y se benefician especialmente del tratamiento
betabloqueante 1 .
La corriente rectificadora rápida (I kr ) tiene un papel
crucial en la DPA. La subunidad HERG del canal es regulada
directamente por el AMPc y a través de la proteína-quinasa
A, reduciendo la I kr de forma significativa 11 . Por tanto, la
Figura 1. Potencial de acción transmembrana. Efectos del estímulo simpático sobre el potencial de acción basal y bajo el efecto de
agonistas adrenérgicos (con trazo rojo) en el miocito ventricular (Izq.) y en el nodo sino-auricular (Der.)
eta2011

actividad β-adrenérgica a través de la inhibición de la I kr puede
favorecer, especialmente en pacientes con SQTL, la prolongación
del intervalo QT y la aparición de arritmias ventriculares
malignas mediadas por postpotenciales precoces.
La corriente rectificadora ultrarrápida (I kur ) se presenta
específicamente en los miocitos de trabajo auriculares. La
actividad β-adrenérgica incrementa su función acortando
la DPA y facilitando por tanto la aparición de fibrilación
auricular 12 . Esta corriente constituye una diana interesante
para el desarrollo de nuevos fármacos antiarrítmicos para la
fibrilación auricular.
El potencial de reposo transmembrana se debe en gran
parte a la corriente rectificadora retrasada (I K1 ) que lo mantiene
próximo al potencial de equilibrio de K + . La corriente
I K1 permite la estabilidad eléctrica celular facilitándose la
aparición de arritmias al modificar su función. La regulación
a la baja de esta corriente facilita la aparición de automatismo
anormal y su incremento favorece las taquicardias
por reentrada 13 . El isoproterenol inhibe la coriente I K1 en los
miocitos ventriculares humanos por medio de la PKA 14 .
La fase 1 del potencial de acción se debe en gran medida
a la corriente transitoria de salida (I to ). Esta corriente
tiene una densidad y una recuperación heterogénea en la
pared ventricular presentando un gradiente transmural que
se refleja en diferencias en el potencial de acción. Un incremento
en esta dispersión favorece la arritmogénesis, como en
el caso del Síndrome de Brugada. La actividad β-adrenérgica
tiene un efecto aún no totalmente aclarado sobre I to . Se ha sugerido
que la unión a receptores beta aumenta la I to , pero no
parece que esta acción pueda contrarrestar la inhibición que
produce la estimulación de α-receptores, que reduce tanto la
corriente I to como la expresión de proteínas de su canal 15 .
Corrientes de Calcio
La estimulación de los receptores β-adrenérgicos favorece
la sobrecarga celular de calcio. En su mayor parte este
efecto se debe al aumento de la conductancia de los canales
de calcio tipo L. Esta corriente de calcio (I Ca,L ) resulta particularmente
relevante durante la fase de meseta del potencial
de acción. El balance entre la entrada de calcio y la salida
de iones de cloro y potasio durante la fase 2 del potencial
de acción es la que determina la duración y morfología de
la meseta. El flujo de calcio durante el potencial de acción
activa la salida de iones calcio de los depósitos del retículo
sarcoplásmico, siendo estos fenómenos cruciales para el
acoplamiento excitación-contracción. La magnitud de I Ca,L
determina la intensidad de la contracción.
En las células del nodo sinusal la I Ca,L es responsable
de la despolarización en fase 0, siendo por tanto decisiva
en la formación del impulso eléctrico cardiaco. En el nodo
auriculo-ventricular la intensidad de la I Ca,L establece la velocidad
de la conducción a través del mismo.
El incremento de la I Ca,L que determinan los agonistas
β-adrenérgicos se realiza por la vía de la PKA. El resultado
global de la actividad β-adrenérgica sobre los canales tipo
BETABLOQUEANTES EN LAS ARRITMIAS CARDIACAS
L del corazón es el aumento en la frecuencia cardiaca, en la
conducción a través del nodo AV y en la contractilidad. En
la insuficiencia cardiaca aparece una respuesta adrenérgica
amortiguada de los canales de calcio tipo L, lo que puede
contribuir al déficit de la contractilidad miocárdica. La reducción
en la expresión de canales de calcio tipo L en la insuficiencia
cardiaca produce un acortamiento de la DPA y
de los periodos refractarios lo que precede y contribuye a la
aparición de fibrilación auricular 16 .
Por otro lado, existe abundante evidencia sobre la proarritmia
que genera la sobrecarga celular de calcio mediada
por la actividad β-adrenérgica. El incremento de AMPc secundario
a la actividad β-adrenérgica determina una sobrecarga
celular de calcio, en gran medida liberado desde el retículo
sarcoplasmico. La sobrecarga citoplasmática de calcio
provoca la aparición de pospotenciales tardíos. Así se denominan
las oscilaciones anormales del potencial eléctrico
que ocurren en la membrana citoplasmática durante la fase
de reposo (fase 4) y que pueden dar lugar a nuevas despolarizaciones
si sobrepasan determinado umbral. La sobrecarga
celular de calcio mediada por AMPc se ha implicado,
en estudios animales y clínicos, en la génesis de arritmias
supraventriculares, extrasistolia ventricular, alternancia de
la onda T, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular 17 .
Los postpotenciales precoces, que tiene lugar en la fases
2 o 3 del potencial de acción, y que pueden degenerar
en TV polimórfica aparecen típicamente en el miocardio
isquémico. Un trabajo reciente ha expuesto que la prolongación
del la DPA y la aparición de pospotenciales precoces
en la isquemia se explican por un incremento de la sensibilidad
de I Ca,L a la actividad β-adrenérgica inducida por la
hipoxia 18 . En un modelo experimental muestran como la
hipoxia aislada tiene escaso efecto tanto sobre la DPA como
sobre la aparición de pospotenciales precoces. Sin embargo,
bajo estimulación β-adrenérgica la hipoxia miocárdica prolonga
la DPA e induce postpotenciales precoces así como la
aparición de arritmias sostenidas espontáneas 18 . Los betabloqueantes
aumentan el umbral de fibrilación en el miocardio
isquémico y la evidencia de su utilidad en el infarto
de miocardio es bien conocida (véase más adelante).
La actividad ectópica en las venas pulmonares está en
el origen de la fibrilación auricular y su mantenimiento 19,20 .El
isoproterenol aumenta la actividad ectópica y desencadenada
en las venas pulmonares 21 . La respuesta celular al estrés por
calor puede amortiguar el efecto proarrítmico de la actividad
β-adrenérgica sobre las venas pulmonares 22 . Recientemente
se ha demostrado que la corriente de calcio tipo T contribuye
a la actividad desencadenada en las venas pulmonares 23 .
Bombas e intercambiadores de membrana
El mecanismo por el que el sistema nervioso autónomo
influye sobre los intercambiadores de membrana no es bien
conocido. Las bombas y los intercambiadores de membrana
son los responsables del gradiente iónico que permite múltiples
fenómenos celulares, entre otros la excitabilidad 24 .
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43

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
La bomba sodio-potasio ATPasa expulsa 3 iones de sodio
de la célula por cada 2 iones potasio que introduce en
el citosol. Aunque este intercambio es electrógeno de forma
directa, el potencial de reposo se debe fundamentalmente
a las corrientes de potasio que son posibles gracias al gradiente
generado por la bomba. La regulación de esta esencial
bomba es compleja y no del todo conocida, aunque es la
diana terapéutica de un fármaco tan notable como la digital.
Recientemente, se ha observado que la actividad adrenérgica,
tanto α como β, modula la función de la bomba sodiopotasio
por medio de unas proteínas pertenecientes a una
familia denominada FXYD 25-27 . El estímulo simpático aumenta
la actividad de la bomba sodio-potasio aumentando
la afinidad de la misma por el sodio citosólico y la velocidad
máxima de la bomba. Este aumento de la salida de sodio
puede atenuar la sobrecarga celular de sodio que implica la
taquicardia inducida por las catecolaminas.
El intercambiador sodio-calcio juega un papel fundamental
en la relajación cardiaca mediante la retirada de
calcio citosólico. En la insuficiencia cardiaca aparece un aumento
de la función de este intercambiador a la vez que desciende
la actividad de la bomba de calcio del retículo sarcoplasmático
(SERCA). Este desequilibrio, que se facilita por
el simpático, favorece la aparición de postpotenciales tardíos
y puede explicar en parte la arritmogenia del corazón insuficiente
28 . Los cambios en el manejo celular del calcio que
aparecen en la insuficiencia cardiaca pueden ser revertidos
con fármacos betabloqueantes 29 .
En la Tabla 1 se resumen los mecanismos principales de
arritmogénesis que pueden ser favorecidos por la actividad
β-adrenérgica y las corrientes iónicas que se ven implicadas.
Como se ha dicho, los betabloqueantes en ocasiones
no son considerados estrictamente fármacos antiarrítmicos
ya que no ejercen su acción de forma directa sobre los
canales iónicos cardiacos. Sin embargo, al contrarrestar
la actividad adrenérgica, modifican significativamente la
función de muchos de estos canales, y, por tanto, modifican
la despolarización y repolarización de los miocardiocitos,
así como la formación del impulso eléctrico y su
transmisión a través de las estructuras cardiacas.
TABLA 1. Mecanismos de inicio y mantenimiento de arritmias
mediados por el estímulo β-adrenérgico
44
Mecanismos básicos de las
arritmias
Automatismo normal y anormal
Actividad desencadenada
-Postpotenciales tardíos
-Postpotenciales precoces
Efecto β-adrenérgico sobre las
corrientes iónicas
↑ I f
↑ I Ca,L
↑ I Ca,L
↓ I K1
↓ intercambiador Na + - Ca 2+
↓ I kr
Reentrada ↑ I Ks ↓ dispersión repolarización
Utilidad clínica de los betabloqueantes
como antiarrítmicos
Al contrarrestar los diversos efectos proarrítmicos que
genera la actividad simpática, los betabloqueantes han demostrado
ser útiles en el tratamiento de multitud de arritmias
y en diferentes escenarios clínicos.
1.- Betabloqueantes, insuficiencia cardiaca y muerte súbita
Los betabloqueantes son un tratamiento bien establecido
para la insuficiencia cardiaca. Se ha demostrado que
su uso reduce la mortalidad global y la muerte súbita 30 . La
reducción en la muerte súbita se ha comprobado en pacientes
con insuficiencia cardiaca de etiología isquémica y no
isquémica 31 . Aunque el efecto anti-isquémico de los betabloqueantes
pueda tener relevancia, la disminución del estímulo
simpático tiene per se un efecto antiarrítmico en este
grupo de pacientes. Extensos ensayos clínicos soportan la
utilización de los betabloqueantes, añadidos a los antagonistas
del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en los
pacientes con insuficiencia cardiaca. En la Tabla 2 se resumen
los resultados de los principales ensayos clínicos con
betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca.
Los betabloqueantes no son un grupo completamente
homogéneo. Carvedilol, bisoprolol y metoprolol han demostrado
reducir la muerte súbita en insuficiencia cardiaca. Los
dos últimos son betabloqueantes cardioselectivos, con los beneficios
que ello comporta de cara a los efectos secundarios
extracardiacos. El carvedilol es también alfa-bloqueante. Se
desconoce el papel que puede jugar el bloqueo alfa-adrenérgico
en los efectos beneficiosos del carvedilol. Estudios experimentales
han sugerido que los agonistas α1-adrenérgicos son
arritmogénicos, en especial durante la isquemia y la reperfusión,
a través de favorecer la sobrecarga celular de calcio 32 .
Otros betabloqueantes, como el bucindolol, no redujeron la
mortalidad en un ensayo en pacientes con insuficiencia cardiaca.
Probablemente distintos betabloqueantes provoquen
efectos diferentes en el corazón insuficiente 33,34 . En un metaanálisis
se ha relacionado la reducción de la frecuencia cardiaca,
y no la dosis de fármaco, con la mejora en la supervivencia
inducida por los betabloqueantes 35 .
La reducción de riesgo de muerte súbita que
ofrecen los betabloqueantes no implica que en los
pacientes de prevención primaria con elevado riesgo,
y en aquellos que ya han sufrido una arritmia ventriczular
maligna, no esté indicado el implante de un
Desfibrilador Automático (DAI).
eta2011
2- Reducción de la muerte súbita en el infarto de
miocardio
Existe abundante evidencia a favor del uso de los
betabloqueantes para prevenir la muerte súbita tras
un infarto de miocardio, por lo que están indicados
(clase I) por las actuales guías de práctica clínica 36 . La

TABLA 2. Resumen de los principales ensayos clínicos con
betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca
Fármaco Estudio
Pacientes
(n)
Mortalidad
global*
Muerte
súbita*
Carvedilol U.S. Carvedilol 60 1094 ↓ 4,6% ↓ 2,1%
Bisoprolol CIBIS-II 30 2647 ↓ 5,6% ↓ 2,7%
Metoprolol MERIT HF 61 3991 ↓ 3,5% ↓ 2,7%
Carvedilol COPERNICUS 62 2289 ↓ 5,6% ↓ 2,2%
Nebivolol SENIORS 63 2128 ↓ 2,2%** ↓ 2,5%**
* Reducción absoluta en la mortalidad;
** Reducción estadísticamente no significativa.
reducción absoluta en el riesgo de muerte súbita que ofrecen
en pacientes post-infarto se ha estimado en el 8% en una
reciente revisión sistemática que incluía betabloqueantes
cardioselectivos y no cardioselectivos 37 . En el estudio CIBIS-
II, el betabloqueante cardioselectivo bisoprolol motivó una
reducción del 42% en el riesgo relativo de muerte súbita.
Aunque los betabloqueantes aumentan el umbral de
fibrilación en la isquemia aguda, su utilización precoz por
vía intravenosa en el infarto de miocardio para reducir la
incidencia de fibrilación ventricular ha obtenido resultados
contradictorios 38,39 . En la era actual de la revascularización
temprana, el uso sistemático de betabloqueantes intravenosos
en el infarto de miocardio probablemente no está justificado.
3.- Betabloqueantes en pacientes con DAI
Los pacientes con cardiopatía estructural que han sufrido
una taquicardia ventricular tienen elevado riesgo de
recidiva y de muerte súbita. En estos pacientes está indicado
el tratamiento con DAI como prevención secundaria de la
MSC. Sin embargo, el DAI no es un tratamiento curativo
para las arritmias ventriculares 40 . Los choques apropiados
recurrentes del DAI ocurren en el 10-25% de estos pacientes
y se asocian a deterioro de la calidad de vida y peor pronóstico
41,42 . Los fármacos antiarrítmicos más utilizados,
la amiodarona y el sotalol, son una opción terapéutica en
pacientes que han presentado terapias apropiadas del DAI,
pero muestran una baja eficacia y, en el caso de la amiodarona,
se asocian a efectos secundarios relevantes 43,44 .
Datos procedentes del ensayo MADIT-II indican que
los betabloqueantes en pacientes portadores de DAI aumentan
la supervivencia y reducen el riesgo de terapia apropiada
del dispositivo 45 . Por otro lado, en pacientes de prevención
primaria, tanto isquémicos como no isquémicos, la ausencia
de tratamiento betabloqueante es un potente predictor de
terapia apropiada 46 . Finalmente, los betabloqueantes pueden
ser de ayuda para prevenir los choques inapropiados
BETABLOQUEANTES EN LAS ARRITMIAS CARDIACAS
debidos a taquicardia sinusal o a fibrilación
auricular.
A pesar de los betabloqueantes, los choques
por taquicardia/fibrilación ventricular
pueden aparecer en el seguimiento. En ese
caso, la adición de amiodarona al tratamiento
es más eficaz que la de sotalol 47 . Se sigue
buscando un antiarrítmico eficaz y con mejor
perfil de efectos secundarios en este escenario
clínico. Actualmente está en curso un ensayo
clínico que compara celivarona frente amiodarona
en pacientes que han recibido choques
del DAI. La alternativa terapéutica disponible
a los fármacos es la ablación del sustrato arrítmico
con radiofrecuencia 48 .
4.- Canalopatías: Síndrome de QT largo y taquicardia
ventricular catecolaminérgica
El Síndrome de QT largo (SQTL) congénito
es una enfermedad determinada genéticamente que
asocia alteración de la repolarización ventricular y riesgo de
muerte súbita por taquicardia ventricular polimórfica (torsión
de puntas). En su mayor parte se debe a defectos en las
corrientes rectificadoras de potasio (SQTL 1 y 2). El SQTL
tipo 3 se debe a un malfuncionamiento (exceso de función)
de los canales de sodio. Más recientemente se han identificado
casos por alteración en corrientes de calcio 49 . Los eventos
se relacionan con el ejercicio típicamente en el SQTL 1, y
es precisamente en este grupo de pacientes donde el tratamiento
betabloqueante es más efectivo. En cualquier caso,
también pueden aparecer eventos arrítmicos relacionados
con la actividad adrenérgica en los otros tipos de SQTL 1.
Los betabloqueantes se recomiendan como tratamiento
en todos los pacientes con SQTL (indicación IB). En
aquellos que ya han sido recuperados de una muerte súbita
el riesgo es inaceptablemente alto, por lo que está indicado
el implante de DAI. También es razonable el DAI en pacientes
que presentan síncope o taquicardia ventricular documentada
a pesar del tratamiento betabloqueante 40 .
La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
(TVPC) es una rara entidad debida a una mutación en
el gen RyR2 que codifica al receptor de la rianodina en la
membrana del retículo sarcoplásmico 50 . La disfunción de
este receptor implica una sobrecarga celular de calcio y la
aparición de postpotenciales tardíos. La evolución es mala,
con una incidencia elevada de eventos fatales. Los fármacos
betabloqueantes se han convertido en fármacos de primera
elección, al haber demostrado una reducción marcada en
los eventos cardiacos durante el seguimiento. El nadolol se
mostró más eficaz que otros betabloqueantes en un estudio
no controlado 51 . Los pacientes de prevención secundaria
o aquellos que presenten arritmias a pesar de los betabloqueantes
deben recibir un DAI.
eta 2011
45

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
5.- Taquicardias supraventriculares
El papel de los betabloqueantes en la taquicardia supraventricular
paroxística (TPSV) ha venido reduciéndose en
los últimos años. En primer lugar, para cortar un episodio
agudo, la adenosina, por su seguridad y corta vida media, ha
desplazado a los otros antiarrítmicos utilizados en este contexto.
Para la prevención de nuevos episodios de TPSV, en
pacientes sin preexcitación basal en el electrocardiograma,
los betabloqueantes son muy efectivos. Sin embargo, gracias
a la generalización de los procedimientos de ablación y a
sus resultados, el tratamiento farmacológico crónico para la
TPSV ha dejado de ser una práctica habitual.
Los betabloqueantes son fármacos de primera elección
en la taquicardia sinusal inapropiada, pudiendo utilizarse
en determinadas circunstancias en la taquicardia sinusal
secundaria (tirotoxicosis por ejemplo). En el caso de la tirotoxicosis,
el propranolol ofrece el beneficio añadido de la
reducción de paso periférico de T3 a T4. La ivabradina, un
inhibidor directo de la corriente I f , es una alternativa atractiva
para el tratamiento de la taquicardia sinusal inapropiada 8 .
En las taquicardias auriculares macrorreentrantes los
betabloqueantes sólo pueden ofrecer la reducción en la respuesta
ventricular, ya que no afectan a la conducción en el
circuito por lo que no revierten la taquicardia.
6.- Betabloqueantes y fibrilación auricular
Como se ha dicho previamente, la actividad simpática
se ha relacionado tanto con la iniciación de la fibrilación
auricular, mediante el incremento de la actividad ectópica
en las venas pulmonares, como con el mantenimiento de
la arritmia, al reducir la DPA y los periodos refractarios.
Además, el tono simpático influye significativamente en la
respuesta ventricular a la fibrilación auricular. En este sentido,
el principal papel que han tenido los betabloqueantes en
la fibrilación auricular tiene que ver con su capacidad para
controlar la frecuencia cardiaca, a través de la modulación
de la conducción en el nodo aurículo-ventricular. Los betabloqueantes
apenas tienen efecto sobre la conducción eléctrica
miocito a miocito eléctrica en la aurícula, por lo que no
son eficaces en el cese de macrorreentradas ni de la fibrilación
auricular. En efecto, los betabloqueantes en general no
son utilizados para la reversión a ritmo sinusal.
- Mantenimiento del ritmo sinusal. En la estrategia de
control del ritmo los betabloqueantes tienen un papel secundario.
No obstante, en un estudio aleatorizado frente
a placebo, el metoprolol redujo las recidivas de fibrilación
auricular en pacientes cardiovertidos con fibrilación auricular
persistente (48.7% frente a 59.9%) 52 . En otro ensayo
aleatorizado se enfrentaron bisoprolol y sotalol como estabilizadores
del ritmo sinusal tras cardioversión eléctrica en
pacientes con fibrilación auricular persistente. El bisoprolol,
β1-antagonista muy selectivo, se mostró tan eficaz como el
sotalol en el mantenimiento en ritmo sinusal 53 . Debido a los
efectos proarrítmicos del sotalol, parece razonable inclinarse
por el bisoprolol en estas circunstancias. El bisoprolol ha de-
46
mostrado ser seguro en pacientes con cardiopatía isquémica,
hipertófica o insuficiencia cardiaca. Su larga vida media, que
permite dosificación cada 24 horas, es una ventaja añadida.
- Insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular. La insuficiencia
cardiaca favorece la aparición de fibrilación auricular.
Desde otro punto de vista, la fibrilación auricular que
aparece en la insuficiencia cardiaca se asocia con aumento
de las hospitalizaciones y con una mortalidad de 1,5 a
3 veces superior. En pacientes que han sufrido un infarto
de miocardio y en aquellos que presentan insuficiencia cardiaca
el tratamiento betabloqueante reduce la incidencia
de fibrilación auricular. Como es bien sabido, los betabloqueantes
forman parte del tratamiento de primera línea en
la insuficiencia cardiaca. Dos betabloqueantes cardioselectivos
(metoprolol y bisoprolol) y uno no selectivo (carvedilol)
han demostrado mejorar la supervivencia en la insuficiencia
cardiaca. No hay muchos trabajos que hayan comparado diferentes
betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca 54 . En el
estudio COMET, el carvedilol se mostró superior al metoprolol,
con una reducción relativa del 19% en el riesgo de
muerte súbita cardiaca. Aunque estas diferencias han sido
matizadas por la formulación utilizada del metoprolol, es
posible que el carvedilol ofrezca beneficios añadidos por sus
características diferenciales 55 . En un estudio retrospectivo se
han comparado los efectos del carvedilol y del bisoprolol en
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Los resultados
sugieren que ambos fármacos tienen un comportamiento
similar. No obstante, el bisoprolol parecía superior, en términos
de control de frecuencia y valores de péptidos natriuréticos,
en el grupo de pacientes con fibrilación auricular 56 .
- Fibrilación auricular post-cirugía cardiaca. Donde
se ha acumulado mayor evidencia sobre el uso de betabloqueantes
para el mantenimiento del ritmo sinusal es en el
entorno de la cirugía cardiaca. La aparición de fibrilación
auricular tras cirugía cardiaca sucede entre el 10-50% de los
casos y se asocia a mayor duración de la hospitalización y
a mayores costes globales del procedimiento. Los antiarrítmicos
del grupo III y los betabloqueantes han demostrado
reducir la incidencia de fibrilación auricular en el post-operatorio
de cirugía cardiaca 57,58 . Un reciente ensayo clínico
comparó amiodarona frente a bisoprolol como profilaxis
de la fibrilación auricular tras cirugía de revascularización
coronaria. Ambos fármacos resultaron ser igualmente efectivos,
si bien los casos que sufrieron fibrilación auricular
tendieron a tener mejor respuesta ventricular en el grupo
tratado con bisoprolol.
- Control de la frecuencia cardiaca. Los betabloqueantes
permiten el control de la frecuencia cardiaca en reposo
y en ejercicio. Ante la ausencia de contraindicaciones, son
fármacos de primera opción en la fibrilación auricular permanente.
Cuando es necesario más de un fármaco para el
control de la frecuencia cardiaca, la combinación más eficaz
es la de betabloqueantes y digoxina.
Para el manejo agudo de la frecuencia cardiaca el betabloqueante
endovenoso de elección es el esmolol por sus carac-
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terísticas farmacocinéticas 59 . El esmolol es un betabloqueante
cardioselectivo de vida media ultracorta, lo que lo hace muy
seguro en el control agudo de la frecuencia cardiaca.
- Fibrilación auricular paroxística. En pacientes con
fibrilación auricular paroxística es razonable asociar betabloqueantes
a los antiarrítmicos del grupo I. De este modo
se persigue el control de la frecuencia cardiaca durante las
crisis de fibrilación auricular y evitar episodios de flúter farmacológico
con conducción 1:1. Salvo en la tirotoxicosis y
en la fibrilación auricular inducida por el ejercicio, los betabloqueantes
tienen un papel modesto en la prevención de
recurrencias de fibrilación auricular 59 .
Conclusiones
Los fármacos betabloqueantes tienen múltiples efectos
sobre la actividad eléctrica cardiaca. Éstos los ejercen fundamentalmente
a través de la inhibición del estímulo adrenérgico,
lo que les confiere relevantes efectos antiarrítmicos. A
diferencia de los antiarrítmicos de clase I y III, los betabloqueantes
poseen un escaso perfil proarrítmico. Su papel principal
desde el punto de vista clínico lo ofrecen, como fármacos
antifibrilatorios, en la reducción de la mortalidad, global y
súbita, tras infarto de miocardio y en la insuficiencia cardiaca.
En la era actual de los desfibriladores, los betabloqueantes siguen
siendo el fármaco de primera línea en el tratamiento de
la cardiopatía de base y en la prevención de las arritmias que
requieran terapia del desfibrilador.
Los betabloqueantes son un grupo heterogéneo de fármacos.
Las diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas
que existen entre las diferentes moléculas son relevantes para
la elección del betabloqueante idóneo en cada situación clínica.
Lejos de ser antiarrítmicos de segunda clase, los betabloqueantes
siguen ofreciendo un perfil de eficacia y seguridad
que los hace imprescindibles en el tratamiento de múltiples
arritmias cardiacas.
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Introducción
La enfermedad vascular periférica comprende fundamentalmente
los aneurismas de aorta y la Enfermedad
Arterial Periférica (EAP); esta segunda entidad ha ganado
más interés en la última década por la evidencia de su
elevada prevalencia 1 , especialmente de manera subclínica,
y la constatación del aumento del riesgo cardiovascular y
mortalidad asociado a su presencia 2-5 .
El Índice Tobillo Brazo (ITB) es la herramienta fundamental
para el diagnóstico de la EAP, además de los
síntomas y signos de afectación vascular periférica 6 . La
prevalencia de ITB patológico o EAP clínica es muy prevalente
en los pacientes con Enfermedad Cardiovascular
(ECV) establecida, muchos de los cuales tienen indicación
para el tratamiento con betabloqueantes (BB), tratamiento
que puede empeorar el flujo arterial distal y los síntomas
de la EAP. Por tanto, el beneficio clínico de los BB puede
verse limitado por la EAP aunque estos fármacos mejoran
la supervivencia de los pacientes con ECV y EAP y revela,
además, la complejidad del tratamiento de estos pacientes.
Epidemiología y riesgo vascular
El informe anual emitido por la American Heart
Association (AHA) en 2011, continuó posicionando las
ECV como la primera causa de muerte en Estados Unidos,
siendo la cardiopatía isquémica la responsable de la mitad
de estos fallecimientos 1 ; además, la afectación de arterias
periféricas, por sí mismas, fue responsable de cerca del 5%
de las muertes de causa cardiovascular. Entre la afectación
de arterias no coronarias ni del sistema nervioso central se
destaca la relevancia de los aneurismas de aorta y la EAP
como entidades con capacidad de generar complicaciones
graves o mortales.
Aunque no existe una uniformidad para el diagnóstico
de los aneurismas de aorta, en general se acepta que un
aumento del diámetro anteroposterior > 3 cm debe consi-
V. BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGÍA
VASCULAR MÉDICO-QUIRÚRGICA
A. Cordero Fort, B. Miralles, M. D. Masiá, V. Bertomeu-González
derarse patológico. La prevalencia de aneurismas de aorta
está en clara relación con la edad, siendo 14% en las personas
mayores de 70 años 8 . La prevalencia es mucho mayor si se
analizan pacientes con ECV establecida, pudiendo afectar a
más del 35% 3,9-13 . Los factores de riesgo para la EAP son comunes
para el resto de ECV, aunque sí que parece claro que
existe mayor asociación entre EAP y diabetes, tabaquismo y
dislipemia, siendo menor la asociación con la hipertensión
arterial 3,8,13 . Por otra parte, aunque el ITB es la herramienta
fundamental para el diagnóstico de la EAP junto a la presencia
de síntomas y signos de afectación vascular periférica
6 , el ITB por sí mismo se asocia de forma independiente
con la extensión de la enfermedad coronaria 14 y el riesgo de
complicaciones cardiovasculares 2,4 .
En este contexto, se enmarca el estudio PAMISCA 3
(Prevalencia de Afectación de Miembros Inferiores en el Paciente
con Síndrome Coronario Agudo) que fue diseñado y
llevado a cabo por la Sección de Hipertensión Arterial de la
Sociedad Española de Cardiología y evaluó la prevalencia y
pronóstico de la EAP en pacientes con síndrome coronario
agudo. Se incluyeron 1410 pacientes y a todos se les midió
el ITB durante la fase hospitalaria encontrando una prevalencia
de EAP del 39,8%. Los pacientes con EAP presentaban
una edad media superior, mayor prevalencia de hipertensión,
diabetes y enfermedad cardiovascular previa. En
el análisis multivariante se observó que, las características
que se asociaban de forma independiente con la EAP eran la
eta 2011
51

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
edad, el tabaquismo, la diabetes y la presencia de enfermedad
cardiovascular previa. El registro permitió demostrar
que la presencia de EAP se asociaba a un riesgo aumentado
de mortalidad, insuficiencia cardiaca o angina durante la
fase hospitalaria.
Ciertamente los pacientes con EAP presentan mayor
riesgo de mortalidad por cualquier causa que los pacientes
que tienen cardiopatía isquémica sin afectación arterial
periférica, pero especialmente por ECV15,16 . Estos hallazgos
se han atribuido a la menor utilización de BB, estatinas o
antiagregantes pero, incluso en estudios que han realizado
modelos ajustados (propensity scores), se observan estas diferencias
en la incidencia de complicaciones reflejando el
elevado riesgo cardiovascular de la EAP y la complejidad de
su tratamiento óptimo en la práctica clínica.
Un aspecto muy relevante de la EAP es que existe un
elevado porcentaje de pacientes que presentan un ITB patológico
en ausencia de síntomas o signos de la enfermedad1,6
; de hecho, se ha estimado que más de la mitad de los
pacientes con EAP no presentan los síntomas típicos de
claudicación intermitente y refieren síntomas muy inespecíficos1,6
. Esta situación se ha denominado EAP subclínica
y diferentes estudios han puesto de manifiesto que esta entidad
es mucho más prevalente que la EAP clínica. En los
pacientes incluidos en el estudio PAMISCA se observó que
la presencia de EAP clínicamente manifiesta era del 14,2%
mientras que la EAP subclínica afectaba al 28,3% 5 ; el seguimiento
al año de la población demostró que los pacientes
con EAP subclínica presentaban un riesgo de mortalidad
significativamente elevado frente a los pacientes con ITB
normal, pero menor que los pacientes con EAP clínica. Por
otra parte, el estudio permitió demostrar que los pacientes
con ITB patológico reciben menos BB, en el momento del
alta, únicamente si estos presentan EAP clínica5,17 .
Por otra parte, un hecho importante, y más recientemente
descrito, es el impacto sobre el riesgo cardiovascular
del empeoramiento de los síntomas y la capacidad funcional
de los pacientes con EAP18 . En una amplia serie de pacientes
con EAP se observó que aquellos
que durante el seguimiento presentaron
un descenso en la distancia
recorrida en el test de los
6 minutos o la velocidad de andar
máxima posible, eran el colectivo
de pacientes con mayor riesgo de
mortalidad por cualquier causa
(HR: 2,16; IC 95% 1,28-3,64;
p

TABLA 1. Propiedades sobre los receptores β de los principales agentes
betabloqueantes
Atenolol Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Nebivolol
Selectividad β1/β2 ++ +++ ++ - +++
Agonismo β2 - + - - ++
Antagonismo α - - - +++ +
Producción de NO - - - - ++
Inhibición plaquetaria +/- + - + ++
licos locales. El efecto del entrenamiento sobre estos parámetros
está mediado fundamentalmente por el aumento de la
densidad de capilares y enzimas oxidativas musculares que
condicionan una mayor capacidad de extracción y utilización
de oxígeno y sustratos metabólicos. Algunos agentes BB,
como propanolol, parecen inhibir este incremento de enzimas
oxidativas en ratas sometidas a entrenamiento aeróbico 24 ; sin
embargo, estudios en humanos sanos demostraron que los
BB no empeoran el consumo máximo de oxígeno ni las resistencias
vasculares periféricas pero sí, aunque ligeramente, la
adaptación metabólica atribuible al entrenamiento 25 .
El hecho de que los BB empeoren la claudicación de
la marcha ha sido ampliamente aceptado; sin embargo, un
metanálisis publicado en 1991 concluyó que esta afirmación
no es defendible por la evidencia clínica disponible 26 .
En aquel momento se incluyeron los 11 ensayos clínicos de
tratamiento con BB frente a placebo que se habían realizado
y habían descrito claramente la evolución de los síntomas
de claudicación de la marcha o la máxima distancia sin que
apareciesen síntomas y se concluyó que no existía evidencia
de que los BB empeorasen estos parámetros. Sí que se observó
que los pacientes que recibieron BB referían más frecuentemente
empeoramiento de alguno de los síntomas de
EAP frente a los que recibieron placebo, como era esperable,
aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Otro aspecto importante son los efectos secundarios a
nivel de la función eréctil. La disfunción eréctil es un proceso
multifactorial influenciado por fenómenos tan heterogéneos
como la edad, patología o cirugías prostáticas, la
depresión mayor o la diabetes. Actualmente se considera
que el daño vascular es uno de los principales mecanismos
implicados en la disfunción eréctil y, de hecho, la prevalencia
en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida
o múltiples factores de riesgo puede ser tan alta como
del 40-75% 23,27,28 . Los BB se han considerado clásicamente
como los fármacos más estrechamente relacionados con la
disfunción eréctil de estos pacientes tanto por antagonismo
de los receptores β2, como por la propiciación de estados de
BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGÍA VASCULAR MÉDICO-QUIRÚRGICA
ánimo depresivos. El estudio
DELTHA analizó la prevalencia
de disfunción eréctil y
sus características asociadas
en 1.410 varones hipertensos
tratados con BB 23 ; se constató
que la prevalencia de disfunción
eréctil era muy elevada,
71,0%, aunque el 38,1% correspondía
a formas leves, y
que la prevalencia fue menor
en los pacientes tratados con
nebivolol. Además, gran parte
de la asociación de los fármacos
con la disfunción eréctil
se pudo atribuir a la presencia
de ECV, salvo en el caso del nebivolol que mantuvo una
asociación independiente en el análisis multivariante (OR:
0,27; IC 95% 0,09-0,87). En un análisis posterior se observó
que el control de la presión arterial se asociaba a una menor
prevalencia de disfunción eréctil en los dos cuartiles de edad
más elevada 29 ; estos datos sugieren que el efecto del control
de la presión arterial sería más relevante para la incidencia
de disfunción eréctil en los pacientes con peor función endotelial
o mayor daño vascular, como son los de más edad.
Ciertamente, el empeoramiento o exacerbación de los
síntomas de EAP o disfunción eréctil son los aspectos cruciales
respecto a los efectos secundarios de los BB sobre la enfermedad
vascular periférica. Es importante recordar que estas
dos entidades están claramente relacionadas, tanto de forma
epidemiológica como fisiopatológica, con la cardiopatía is-
Figura 2. Reducción de la mortalidad cardiovascular atribuible
a diferentes tratamientos en pacientes con enfermedad
arterial periférica
AAS: ácido acetil-salicílico;
IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
eta 2011
53

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
quémica. El beneficio del tratamiento con BB en estos pacientes
supera claramente el posible efecto negativo sobre la
EAP 30 y, además, ni la claudicación de la marcha ni la disfunción
eréctil atribuibles al tratamiento con BB conducen a un
peor pronóstico. De hecho, las estatinas y los BB son, junto a
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y
los antiagregantes, los fármacos que producen mayor reducción
en la mortalidad en los pacientes con EAP (Fig. 2) 30 .
Papel de los Betabloqueantes en cirugía
de la Enfermedad Vascular
Los pacientes que van a ser sometidos a cirugía vascular
presentan un riesgo elevado de morbilidad y mortalidad, con
implicaciones clínicas y económicas importantes. El uso de BB
en estos casos sigue siendo un tema controvertido y abierto a
debate puesto que la evidencia disponible es escasa y, en algunos
casos, contradictoria. Fisiopatológicamente, el beneficio de
los BB estriba en que actuan a distintos niveles cardiacos mejorando
diferentes funciones, ya descritas en la Fig. 1.
La cirugía mayor predispone a isquemia miocárdica y
periférica debido al aumento de la demanda de oxígeno por
el miocardio, incluyendo los efectos de la anestesia (vasodilatación
y depresión de la contractilidad por los fármacos,
presión de ventilación positiva), alteraciones hemodinámicas
(hemorragia, infección) y dolor postoperatorio; además,
todos estos factores incrementan el nivel de catecolaminas
y el estado de hipercoagulabilidad que tienden a reducir el
flujo arterial. Por tanto, la isquemia miocárdica y el infarto
agudo de miocardio perioperatorio son algunas de las complicaciones
cardiacas más graves que, junto a la insuficiencia
cardiaca y el shock cardiogénico, explican la mayor parte de
la mortalidad por causas cardiovasculares en el postoperatorio
de cualquier tipo de cirugía mayor. De hecho, se ha
TABLA 2. Estratificación del riesgo cardiaco en cirugía
no cardiaca
Riesgo cardiovascular* Ejemplos de procedimientos
Bajo (5%)
Procedimientos endoscópicos
Procedimientos superficiales
Cirugía de cataratas
Cirugía de mama
Cirugía ambulatoria
Cirugía intraperitoneal o intratorácica
Endarterectomía carotídea
Cirugía de cabeza y cuello
Cirugía ortopédica y prostática
Cirugía de la aorta
Cirugía vascular periférica
*Riesgo de complicaciones cardiovasculares o mortalidad
54
observado que hasta el 27% de los pacientes sometidos a cirugía
mayor no coronaria presentaban isquemia miocárdica
durante la primera semana después de la cirugía, con un pico
en el tercer día de postoperatorio 31 ; muchos de estos eventos
fueron acompañados de taquicardia, por lo que se deduce que
el uso de BB podría ser beneficioso en estos casos.
La primera estrategia a seguir ante un paciente que va a
ser sometido a una cirugía es la estratificación del riesgo en
función del tipo de procedimiento. Como se presenta en la
Tabla 2, la cirugía vascular supone en si misma un riesgo elevado.
Según las últimas guías de la AHA, la única recomendación
clase IC, es que los pacientes que ya estén recibiendo BB
por otros motivos, deben seguir tomándolos durante el periodo
perioperatorio 32 . Esto deriva de distintos estudios en los
que se evidenció que en los pacientes hipertensos a los que se
les retiraba los BB antes de la cirugía, aumentaba el riesgo de
padecer un evento cardiovascular después de la intervención
hasta cuatro veces, tanto a los 30 como a los 180 días. El resto
de recomendaciones surgen de la controversia que se extrae
de los resultados de los distintos estudios.
Sí se recomienda, grado IIa, el uso de BB en aquellos
pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía vascular y
tengan un alto riesgo cardiovascular definido como enfermedad
coronaria establecida, isquemia en los test preoperatorios
o algún factor de riesgo (historia de insuficiencia
cardiaca descompensada o de enfermedad cerebrovascular,
diabetes mellitus o insuficiencia renal definida como creatinina
preoperatoria >2 mg/dl). El uso de BB permanece
incierto en aquellos pacientes que se van a someter a procedimientos
quirúrgicos de riesgo intermedio que tengan
un solo factor de riesgo, o ninguno de ellos, en ausencia de
enfermedad coronaria; por esto la recomendación es clase
IIb. Por último, se enfatiza que no deben usarse BB en aquellos
pacientes que tengan contraindicaciones absolutas para
la administración de estos fármacos (recomendación clase
III). Además, el uso rutinario de BB sin ajustar la dosis
en pacientes que se van a someter a cirugía no cardiaca
no es útil e, incluso puede ser perjudicial, en pacientes
que no los tomaban previamente.
El mayor ensayo realizado para analizar el uso de
BB en pacientes a los que se va a realizar una cirugía
no cardiaca es el Estudio POISE (Peri Operative Ischemic
Evaluation) 33 , donde se recogió información sobre
8000 pacientes a los que se administraba distintas
dosis de BB (metoprolol) durante diferentes periodos
de tiempo preoperatorio comparándolos con placebo.
Se observó una disminución de los eventos cardiacos
mayores, definido como muerte cardiovascular, infarto
de miocardio e insuficiencia cardiaca, con el uso de
BB de forma preoperatoria. Sin embargo, el beneficio
surgía a expensas de un aumento del riesgo de ictus
-la mayoría de ellos incapacitantes- y de la mortalidad
por cualquier causa, lo que sugiere que la administración
rutinaria de altas dosis de BB en ausencia de ajuste
de dosis no es útil y puede ser dañina.
eta2011

Estos resultados se confirman en otros estudios de menor
tamaño donde también se comparó el uso de BB frente
a placebo. Polderman et al 34 demostraron menores tasas de
muerte cardiaca (3,4 vs. 17%; p=0.02) e infarto no fatal
(0 vs. 17%; p≤0.001) en los pacientes que tratados con bisoprolol;
sin embargo, el estudio no era ciego y sólo incluía pacientes
de alto riesgo. Boersma et al 35 también encontraron
mejores resultados en los pacientes tratados con BB pero, de
forma más relevante, en pacientes con isquemia más extensa.
Matyal et al 36 , evidenciaron que el beneficio se producía
en el grupo de hombres que recibieron BB (12,6 vs. 18,9%;
p=0.04) y no en el de mujeres (17,8 vs. 13,7%; p=0.37). Por
otra parte, Pasternac et al 37 encontraron una mucho menor
tasa de infarto de miocardio (3 vs. 18%) en pacientes
tratados con metoprolol previamente a la reparación de
aneurisma de aorta abdominal comparado con placebo.
De estos datos se puede concluir que existe una relación
directa entre la prevalencia de historia de infarto de
miocardio previo y la magnitud de la reducción del riesgo
observado con los BB, lo que sugiere que un mayor riesgo
confiere un mayor beneficio. Además, de estos estudios se
extrae que el número necesario para tratar (NNT) para prevenir
una complicación isquémica perioperatoria es de 8;
un infarto de miocardio de 23; y una muerte cardiaca de 32.
Por otra parte, algunos estudios no demostraron beneficio
del tratamiento con BB con respecto a la mortalidad
ni el infarto perioperatorio, pero sí observaron diferencias
con respecto a la disminución de las arritmias y la isquemia
miocárdica 38 . Por ejemplo, Mangano et al 31 no encontraron
diferencias en la mortalidad intrahospitalaria perioperatoria
o en la incidencia de infarto de miocardio entre los pacientes
tratados con atenolol frente a los que recibieron placebo.
Juul et al 39 , en una cohorte sólo de pacientes diabéticos,
tampoco consiguió encontrar diferencias en cuanto al objetivo
primario (mortalidad por todas las causas, infarto de
miocardio, angina inestable e insuficiencia cardiaca congestiva)
en pacientes randomizados a altas dosis de metoprolol
TABLA 3. Recomendaciones para la utilización de
betabloqueantes en la cirugía vascular
1. Dosis
2. Tipo
3. Tiempo
4. Vía
Ajustar de forma preoperatoria de acuerdo a la frecuencia
cardiaca del paciente, con el objetivo de que esta se
mantenga en un intervalo entre 60 y 70 latidos por minuto
Elegir fármacos de vida media larga y mayor selectividad
sobre los receptores β1, preferentemente bisoprolol, nebivolol
o metropolol
Al menos 1 semana antes de la cirugía, preferente >4
semanas antes; no hay evidencia del tiempo de mantenimiento
posterior
La vía oral es la administración más recomendable;
utilizar intravenoso solo en caso cirugía urgente por
disección o rotura aórtica o eclampsia
BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGÍA VASCULAR MÉDICO-QUIRÚRGICA
o placebo. Lo mismo ocurrió con el ensayo POBBLE (Peri
Operative Beta-BLockadE) 40 , en pacientes sometidos a cirugía
vascular infrarrenal, donde no se demostraron diferencias
entre los grupos de BB y placebo.
El análisis crítico de la evidencia actualmente disponible
muestra cierta escasez de estudios correctamente diseñados
a analizar el beneficio de los BB en pacientes de
alto riesgo. Ciertamente, existen unos puntos clave que sí
pueden extraerse de la evidencia actualmente disponible, en
relación a las dosis, tipo, tiempo y vía de administración de
los BB que se presentan en la Tabla 3. La dosis a utilizar es
uno de los puntos clave y ha de ajustarse para mantener una
frecuencia cardiaca en reposo de 60-70 latidos por minuto;
con esto se consigue la dosis más beneficiosa del fármaco
minimizando los riesgos por hipotensión (15%) y bradicardia
(20%). Por tanto, se recomienda empezar con dosis bajas
e ir subiendo según la frecuencia cardiaca. Aun así, las dosis
altas, en pacientes que las toleran, reducen más los eventos
cardiovasculares que las dosis bajas. Hay que puntualizar
que, en caso de no conseguir la frecuencia cardiaca objetivo,
es interesante buscar otras causas de taquicardia antes de
subir la dosis del BB de forma indiscriminada ya que puede
haber causas importantes, como sepsis, hipovolemia, embolismo
pulmonar o anemia, que, por sí mismas, empeoran
el pronóstico del paciente quirúrgico. Es importante apuntar
que la frecuencia cardiaca elevada tiene el mismo valor
pronóstico que la presencia proteína-C reactiva elevada en
cuanto a eventos cardiovasculares perioperatorios, pero tiene
mayor valor pronóstico desfavorable la frecuencia cardiaca
para mortalidad a largo plazo.
En segundo lugar hay que destacar que no todos los agentes
BB han demostrado los beneficios presentados anteriormente.
Los dos aspectos clave para la elección del agente BB
son su vida media y su selectividad por los receptores β1, de
tal forma que están especialmente indicados los de vida media
larga y mayor cardioselectividad, como bisoprolol o nebivolol.
Uno de los aspectos más controvertidos es el momento
de inicio del tratamiento con BB. A este respecto,
el estudio DECREASE 41 analizó el pronóstico de
los pacientes sometidos a cirugía no cardiaca según
el momento en que se iniciase el tratamiento
BB: >4 semanas antes de la cirugía, entre 1 y 4 semanas
y 1 semana antes de la cirugía,
se observó una diferencia en cuanto a la mortalidad
a largo plazo (OR: 0,50; IC 95% 0,21-0,67)
y en cuanto a los eventos cardiovasculares que incluyó
isquemia miocárdica, infarto de miocardio,
ictus y mortalidad a los 30 días (OR: 0,46; IC 95%
0,27-0,48); en contraposición con los resultados
del estudio POISE 33 , en el ensayo DECREASE 41 la
incidencia de ictus fue comparable en ambos grupos
(BB frente a placebo). Con respecto al tiempo
que se deben mantener los BB después de la cirugía,
no hay estudios que valoren este aspecto y
eta 2011
55

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes
según la última guía de la AHA deben mantenerse al menos
un mes después de la cirugía 32 .
Por último, la vía de administración preferible es la
oral. Sin embargo, cuando esta vía no se puede emplear, se
pueden usar de forma intravenosa durante el tiempo que el
paciente esté en dieta absoluta, introduciendo la vía oral lo
antes posible. La única indicación clara para utilizar BB por
vía intravenosa con vistas a una cirugía vascular es la presencia
de disección o rotura aguda de aneurismas de aorta.
Conclusiones
La EAP y los aneurismas de aorta tienen una elevada
prevalencia en pacientes con ECV que se benefician claramente
del tratamiento con BB. Estos fármacos son eficaces
y seguros en presencia de EAP o cirugía vascular y reducen
la mortalidad de forma relevante pero debe hacerse un uso
orientado hacia la utilización de BB cardioselectivos y de vida
media larga, con ajuste de dosis según la frecuencia cardiaca.
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trial (DECREASE-IV). Ann Surg 2009;249:921-926.
eta 2011
57

Cuestionario de Acreditación MÓDULO 1
- Nombre y apellidos __________________________________________
- Dirección ___________________________________________________
1
2
3
4
5
6
¿Cuál de las siguientes respuestas
fisiológicas está asociada a la
estimulación de los receptores
beta-1 adrenérgicos?
¿Cuál de las siguientes respuestas
fisiológicas NO está asociada a la
estimulación de los receptores
beta adrenérgicos?
Señale la afirmación CORRECTA
respecto a los beta-bloqueantes
Señale la indicación terapéutica que
NO es propia de los beta-bloqueantes
Indique la opción incorrecta referente
a los bloqueantes beta-adrenérgicos
A los efectos de la decisión del
tratamiento betabloqueante previo,
la reparación endoluminal de un
aneurisma de aorta abdominal
se considera:
a) Relajación uterina.
b) Liberación de renina.
c) Vasodilatación.
d) Disminución de la contractilidad cardiaca.
e) Broncoconstricción.
a) Relajación uterina.
b) Liberación de renina.
c) Vasodilatación.
d) Taquicardia.
e) Broncoconstricción.
a) Los betabloqueantes aumentan el consumo miocárdico de O 2 .
b) Aceleran el paso de impulsos de las aurículas a los ventrículos.
c) Producen fasciculaciones y temblor.
d) Disminuyen el flujo coronario subendocárdico.
e) Disminuyen la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave.
a) Hipotiroidismo.
b) Insuficiencia cardiaca.
c) Arritmias cardiacas.
d) Hipertensión arterial.
e) Glaucoma de ángulo abierto.
a) Disminuyen la liberación de noradrenalina al bloquear los receptores β2 presinápticos.
b) Suprimen los signos de hipoglucemia en pacientes diabéticos.
c) En pacientes con cirrosis previenen las hemorragias de las varices esofágicas.
d) Aumentan la velocidad de conducción a través del nodo aurículo-ventricular.
e) Son de elección en el tratamiento de pacientes con glaucoma.
a) De riesgo alto.
Curso
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β
ACTUALIZACIÓN EN BETABLOQUEANTES
- Teléfono / Telf. móvil ____________________________ Correo electrónico ________________________
- Lugar de trabajo _____________________________ Provincia ________________________________
b) De riesgo intermedio.
c) De riesgo bajo.
d) De riesgo alto si el paciente es mvayor de 75 años o diabético intermedio si es menor
de esa edad.
e) Depende de si la intervención se realiza con anestesia general e intubación o
simplemente con sedación.
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Si un paciente está tomando un
betabloqueante y va a ser
intervenido de cirugía vascular:
Si decide iniciar tratamiento
betabloqueantes por vía oral en un
paciente de alto riesgo que va a ser
intervenido de cirugía vascular:
Respecto al uso de betabloqueantes
para el tratamiento de la hipertensión
arterial, ¿cuál de las siguientes
afirmaciones es falsa?
Respecto al perfil farmacodinámico
de los betabloquentes, ¿Cuál de las
siguientes opciones es correcta?
Señale la respuesta FALSA.
La actividad beta-adrenérgica
tiene los siguientes efectos sobre
las corrientes iónicas de los
cardiomiocitos
a) Debe abandonar el tratamiento el día anterior a la intervención y reanudarlo cuando
se permita la ingesta por vía oral.
b) Debe cambiar a atenolol a la dosis de 100 mg/día en una o dos tomas.
c) Debe continuarlo, ajustando las dosis hasta conseguir fecuencias cardiacas basales
de 50-60 lpm.
d) Solamente debe continuarlo si la razón para tomarlo era un infarto agudo de miocardio.
e) Solamente debe suspenderse en caso de que la indicación del tratamiento fuera
insuficiencia cardiaca.
a) Basta con hacerlo la noche antes.
b) Debe iniciarse con una antelación mínima de un mes.
c) El momento más adecuado es alrededor de una semana antes de la intervención.
d) Es indiferente el momento de iniciarlo, lo que importa son las dosis.
e) No debe iniciarse si la frecuencia cardiaca es inferior a 70 lpm.
a) Son fármacos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión arterial cuando
se asocia a insuficiencia cardiaca crónica.
b) Labetalol por vía intravenosa es un fármaco relativamente seguro para el
tratamiento de la hipertensión arterial grave asociada al embarazo.
c) Los estudios realizados con bisoprolol en los distintos estadios de la enfermedad
cardiovascular, sugieren unos efectos superponibles a atenolol.
d) Todos los fármacos betabloqueantes se asocian a un aumento de la resistencia a la
insulina y de la incidencia de diabetes mellitus.
e) Glaucoma de ángulo abierto.
a) La acción vasodilatadora de nebivolol es resultado del bloqueo de los
receptores α-adrenérgicos.
b) Los fármacos betabloqueantes activan el sistema renina-angiotensina-aldosterona
a través del bloqueo de los receptores β1-adrenérgicos.
c) La resistencia a la insulina es un efecto secundario de algunos fármacos
betabloqueantes, resultado del aumento de la perfusión visceral y músculo-esquelética.
d) La eficacia antihipertensiva de bisoprolol es inferior a la de amlodipino en
pacientes jóvenes.
e) Todas las opciones son falsas.
a) Aumenta la corriente de despolarización diastólica en fase 4 (I f ).
b) Aumenta la corriente rectificadora rápida (I kr ).
c) Incrementa la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa.
d) Aumenta corriente rectificadora ultrarrápida (I Kur ).
e) Aumenta la corriente de calcio tipo L (I Ca,L ).
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Señale la respuesta FALSA.
Los betabloqueantes pueden revertir
en parte las alteraciones en el manejo
celular del calcio mediante:
Señale la respuesta FALSA.
Cuál de estos betabloqueantes
NO ha demostrado reducir la
muerte súbita en pacientes con
insuficiencia cardiaca
Señale la respuesta FALSA.
Respecto a la taquicardia
ventricular polimórfica
catecolaminérgica es CIERTO que:
Señale la respuesta FALSA.
Para el control agudo de la frecuencia
cardiaca en la fibrilación auricular el
betabloqueante más recomendado es:
Señale la respuesta incorrecta
respecto a la utilización de
betabloqueantes en pacientes
con enfermedad arterial periférica
¿Qué perfil de agentes
betabloqueantes se recomienda
utilizar antes de una cirugía
vascular mayor?
a) Inhibición de la síntesis de angiotensina.
b) Aumento de la corriente de despolarización diastólica en fase 4 (I f ).
c) Incremento en la función del intercambiador sodio-calcio de la membrana plasmática.
d) Aumento de la actividad de la bomba de calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA).
e) Incremento de la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa con anestesia general
e intubación o simplemente con sedación.
a) Bisoprolol.
b) Metoprolol.
c) Bucindolol.
d) Carvedilol.
e) Todos lo han demostrado.
a) Es una entidad propia de pacientes isquémicos.
b) El tratamiento de primera elección son los betabloqueantes.
c) Raramente los pacientes precisan el implante de un desfibrilador.
d) Las arritmias se favorecen por una reducción del calcio citoplasmático.
e) Se debe a una mutación en un canal de potasio.
a) Bucindolol.
b) Nadolol .
c) Carvedilol.
d) Atenolol.
e) Esmolol.
a) Deben seleccionarse los agentes más cardiosectivos.
b) Un metanálisis demostró que estos fármacos no son seguros en estos pacientes y
empeoran los síntomas.
c) Deben evitarse puesto que los únicos fármacos que mejoran la supervivencia en
estos pacientes son los antiagregantes y las estatinas.
d) Pueden atenuar la adaptación muscular que se produce con el entrenamiento o
el ejercicio.
e) Muchos pacientes con enfermedad arterial periférica tienen, además, cardiopatía
isquémica y el tratamiento con betabloqueantes mejora su pronóstico.
a) Cardioselectivos y de vida media corta.
b) No cardioselectivos y de vida media corta.
c) No cardioselectivos y de vida media larga.
d) Cardioselectivos y de vida media larga.
e) Todos los agentes son iguales en este contexto.bvv
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Señale la repuesta incorrecta respecto
a la utilización de betabloqueantes en
la fase perioperatoria
Señale la respuesta incorrecta
respecto a los aspectos más
relevantes de la enfermedad
vascular periférica
Señale la respuesta incorrecta
respecto a la disfunción eréctil
y los betabloqueantes
a) Deben iniciarse al menos una semana antes del procedimiento.
b) Debe ajustarse la dosis para conseguir una frecuencia cardiaca de 60-70 latidos
por minuto.
c) Deben mantenerse al menos hasta un mes después de la cirugía, aunque esta
recomendación es estricta.
d) Todos los estudios coinciden en el beneficio de tratar a todos los pacientes con
betabloqueantes antes de cirugías de alto riesgo.
e) La utilización de bloqueantes debe indicarse en función del riesgo quirúrgico y
de las características de los enfermos.
a) La enfermedad vascular periférica, que no incluye la afectación carotídea,
implica principalmente los aneurismas de aorta y la enfermedad arterial periférica.
b) La enfermedad arterial periférica en si misma supone un porcentaje bajo de
muertes, su prevalencia en pacientes con cardiopatía isquémica es elevada y
aumenta mucho el riesgo de complicaciones y muerte en estos enfermos.
c) La mayor parte de los casos de enfermedad arterial periférica presentan una
clínica muy evidente que empeora mucho con los betabloqueantes.
d) Los betabloqueantes siguen constituyendo el tratamiento de elección para las
aneurismas de aorta, especialmente en el contexto de complicaciones agudas.
e) La incidencia y prevalencia de la enfermedad vascular periférica está en clara
relación con la edad.
a) La disfunción eréctil es un proceso multifactorial con un importante componente
de daño vascular.
b) La disfunción eréctil puede afectar a más del 50% de los pacientes con
enfermedad cardiovascular establecida.
c) La mayoría de casos de disfunción eréctil de los pacientes tratados con
betabloqueantes son casos graves que precisan tratamientos o cirugías específicas.
d) Se minimiza con la utilización de betabloqueantes cardioselectivos.
e) Los estados de ánimo depresivos pueden verse potenciados por los betabloqueantes
y agravar la disfunción eréctil.
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