Seminario 14 Metabolismo de lipoproteinas
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OBJETIVOS <strong>de</strong> APRENDIZAJE<br />
METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS<br />
1. Especificar la composición <strong>de</strong> las lipoproteínas plasmáticas y explicar las funciones<br />
<strong>de</strong> las principales apoproteínas.<br />
2. Describir <strong>de</strong>l metabolismo <strong>de</strong> las lipoproteínas, las enzimas y los receptores<br />
involucrados.<br />
3. Explicar la importancia <strong>de</strong>l transporte reverso <strong>de</strong>l colesterol.<br />
4. Relacionar el metabolismo <strong>de</strong> lipoproteínas y la aterogénesis.<br />
5. Describir los métodos <strong>de</strong> diagnóstico <strong>de</strong> dislipoproteinemias y la evaluación <strong>de</strong>l<br />
riesgo cardiovascular. Detallar el perfil lipídico básico y los estudios<br />
complementarios que pue<strong>de</strong>n realizarse para establecer el diagnostico <strong>de</strong> una<br />
dislipemia.<br />
6. Explicar los trastornos endógenos <strong>de</strong>l metabolismo <strong>de</strong> las lipoproteínas que pue<strong>de</strong>n<br />
generarse, teniendo en cuenta la relación entre los <strong>de</strong>fectos bioquímicos y la<br />
alteración <strong>de</strong> las lipoproteínas.<br />
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS<br />
Debido a su carácter hidrofóbico, los lípidos son transportados en el plasma asociados a<br />
proteínas. Las lipoproteínas son complejos moleculares <strong>de</strong> lípidos y proteínas específicas,<br />
<strong>de</strong>nominadas apoproteínas. Los triglicéridos (TG) y los ésteres <strong>de</strong> colesterol se ubican en el<br />
centro hidrofóbico <strong>de</strong> las lipoproteínas mientras que los grupos polares <strong>de</strong> los fosfolípidos,<br />
colesterol y apoproteínas se ubican en la parte externa <strong>de</strong> la misma, en contacto con la fase<br />
acuosa. Estas partículas son dinámicas y están en un estado constante <strong>de</strong> síntesis,<br />
<strong>de</strong>gradación y remoción <strong>de</strong>l plasma. Las lipoproteínas permiten tanto el transporte <strong>de</strong> los<br />
lípidos como su liberación en los tejidos.
Fosfolípidos Triglicéridos<br />
Triglicéridos<br />
Fosfolípidos<br />
Apoproteína<br />
Colesterol<br />
Ésteres <strong>de</strong> colesterol<br />
Quilomicrones<br />
Estructura <strong>de</strong> una lipoproteína Lipoproteínas visualizadas por microscopía electrónica<br />
Figura 4: Representación <strong>de</strong> la estructura <strong>de</strong> una lipoproteína (a) y tamaño relativo <strong>de</strong> las<br />
apoproteínas observadas por microscopía electrónica (b).<br />
Las diferentes lipoproteínas presentan una composición relativa <strong>de</strong> lípidos y proteínas<br />
característica (Tablas 1 y 2), lo que les otorga una <strong>de</strong>nsidad diferencial. A medida que aumenta<br />
la proporción <strong>de</strong> lípidos en una lipoproteína su <strong>de</strong>nsidad disminuye y cuanto mayor es su<br />
proporción <strong>de</strong> proteínas su <strong>de</strong>nsidad aumenta.<br />
Cuando se somete a las lipoproteínas a un proceso <strong>de</strong> ultracentrifugación, éstas se<br />
distribuyen <strong>de</strong> acuerdo a su <strong>de</strong>nsidad. Este método permite separar las lipoproteínas en cinco<br />
fracciones, dando lugar a la nomenclatura más utilizada para estas partículas:<br />
• Quilomicrones (Qm), que son las lipoproteínas menos <strong>de</strong>nsas y <strong>de</strong> mayor tamaño.<br />
• Lipoproteínas <strong>de</strong> muy baja <strong>de</strong>nsidad (VLDL)<br />
• Lipoproteínas <strong>de</strong> <strong>de</strong>nsidad intermedia (IDL)<br />
• Lipoproteínas <strong>de</strong> baja <strong>de</strong>nsidad (LDL)<br />
• Lipoproteínas <strong>de</strong> alta <strong>de</strong>nsidad (HDL), que son las lipoproteínas más <strong>de</strong>nsas y<br />
pequeñas.
Tabla 1: Características principales <strong>de</strong> las lipoproteínas plasmáticas. col: colesterol. TG:<br />
triglicéridos. FL: fosfolípidos<br />
Apo Colesterol TG Fosfolípidos<br />
Qm 2 4 88 6<br />
VLDL 10 16 56 18<br />
IDL 20 28 28 24<br />
LDL 25 45 8 23<br />
HDL 50 18 7 25<br />
Tabla 2: Composición química <strong>de</strong> las fracciones lipoproteicas (expresadas en %).<br />
• Quilomicrones (Qm): se sintetizan en el intestino y su función es la <strong>de</strong> transportar los TG<br />
y el colesterol <strong>de</strong> la dieta hacia el hígado. No aparecen en el plasma en luego <strong>de</strong> un<br />
ayuno <strong>de</strong> 12 a <strong>14</strong> horas en condiciones normales. Su persistencia en la circulación<br />
<strong>de</strong>termina el aspecto turbio y/o lechoso <strong>de</strong>l suero.<br />
• Lipoproteínas <strong>de</strong> muy baja <strong>de</strong>nsidad (VLDL): son sintetizadas y secretadas por el<br />
hígado y tienen la función <strong>de</strong> transportar hacia la circulación los TG <strong>de</strong> síntesis endógena,<br />
permitiendo redistribuir los ácidos grasos a los tejidos que los requieran. El aumento <strong>de</strong><br />
su concentración sérica <strong>de</strong>termina el aspecto turbio <strong>de</strong>l suero.<br />
• Lipoproteínas <strong>de</strong> <strong>de</strong>nsidad intermedia (IDL): son el producto <strong>de</strong>l catabolismo parcial <strong>de</strong><br />
las VLDL, presentando mayor contenido <strong>de</strong> colesterol y menor <strong>de</strong> TG. En estado<br />
postprandial aumenta progresivamente la concentración <strong>de</strong> IDL en el plasma, alcanzando<br />
su pico máximo a las seis horas <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la ingesta. Luego <strong>de</strong> un ayuno <strong>de</strong> 12 a <strong>14</strong><br />
horas no se <strong>de</strong>tecta IDL en el plasma.<br />
• Lipoproteínas <strong>de</strong> baja <strong>de</strong>nsidad (LDL): son las lipoproteínas más pequeñas, muy ricas<br />
en colesterol esterificado, que surgen <strong>de</strong> la <strong>de</strong>gradación final <strong>de</strong> la IDL en el plasma. Su
función es la <strong>de</strong> distribuir colesterol a los tejidos que lo requieren para la reposición <strong>de</strong><br />
sus componentes <strong>de</strong> las membranas celulares o para la síntesis <strong>de</strong> hormonas esteroi<strong>de</strong>s<br />
o <strong>de</strong> sales biliares.<br />
• Lipoproteínas <strong>de</strong> alta <strong>de</strong>nsidad (HDL): las HDL pue<strong>de</strong>n provenir <strong>de</strong> la síntesis hepática<br />
e intestinal. Las HDL recién sintetizadas o nacientes son discoidales y se las conoce<br />
como pre-β HDL. Luego, se convierten en HDL maduras, proceso en el cual interviene el<br />
catabolismo <strong>de</strong> las lipoproteínas ricas en TG. La función <strong>de</strong> las HDL es vehiculizar el<br />
colesterol, <strong>de</strong>s<strong>de</strong> los tejidos periféricos hacia el hígado, proceso conocido como<br />
transporte reverso <strong>de</strong>l colesterol.<br />
APOPROTEÍNAS<br />
Las apoproteínas no sólo son parte estructural <strong>de</strong> las lipoproteínas sino que también tienen<br />
un rol activo en su metabolismo ya que les confieren la capacidad <strong>de</strong> llevar los lípidos a los<br />
tejidos específicos evitando en su itinerario su dispersión por intercambio o difusión. Esto<br />
ocurre por mecanismos en los cuales las apoproteínas actúan como ligandos <strong>de</strong> receptores <strong>de</strong><br />
superficie o como cofactores para lipasas <strong>de</strong> la superficie celular. Así los componentes<br />
proteicos <strong>de</strong> las lipoproteínas <strong>de</strong>terminan cómo los lípidos son metabolizados en una<br />
<strong>de</strong>terminada partícula lipoproteica.<br />
En la siguiente tabla se resume la distribución y función <strong>de</strong> las apoproteínas más conocidas.<br />
Apoproteína Lipoproteína Funciones<br />
A-I HDL y Qm Estructura <strong>de</strong> HDL<br />
Activador <strong>de</strong> LCAT<br />
Ligando <strong>de</strong>l Receptor SR-BI<br />
B-48 Qm Ensamblaje y secreción <strong>de</strong> Qm en intestino<br />
B-100 VLDL, LDL, IDL Ensamble y secreción <strong>de</strong> VLDL en hígado<br />
Ligando <strong>de</strong>l Receptor <strong>de</strong> LDL<br />
C-II Qm, VLDL, HDL Cofactor/activador <strong>de</strong> LPL<br />
E Qm, VLDL, IDL, HDL Ligando <strong>de</strong> Receptores (<strong>de</strong> LDL y E)<br />
Tabla 3: Distribución y función <strong>de</strong> las principales apoproteínas.<br />
ENZIMAS que intervienen en el metabolismo lipoproteico<br />
• Lipoproteinlipasa (LPL):<br />
Es una enzima que se localiza en la superficie <strong>de</strong> las células endoteliales <strong>de</strong> los capilares<br />
<strong>de</strong> los tejidos extrahepáticos principalmente adiposo y muscular (esquelético y cardíaco). Es
esponsable <strong>de</strong> la hidrólisis <strong>de</strong> los TG <strong>de</strong> los Qm y <strong>de</strong> las VLDL produciendo así Qm<br />
remanentes e IDL, respectivamente. Por su actividad triglicérido hidrolasa produce ácidos<br />
grasos libres y 2-monoacilglicéridos. Es activada por Apo C-II (cofactor) e inhibida por Apo C-III.<br />
La expresión <strong>de</strong> la LPL en los diferentes tejidos es regulada <strong>de</strong> manera tal <strong>de</strong> dirigir los ácidos<br />
grasos en función <strong>de</strong> la <strong>de</strong>manda metabólica. Por ejemplo, existe un marcado incremento en la<br />
actividad <strong>de</strong> LPL en la glándula mamaria durante la lactancia con una correspondiente<br />
disminución en la actividad <strong>de</strong> esta enzima en el tejido adiposo. A<strong>de</strong>más, el ayuno y el ejercicio<br />
incrementan la actividad <strong>de</strong> la LPL en músculo y la disminuyen en tejido adiposo. En cambio,<br />
luego <strong>de</strong> una ingesta se incrementa la actividad <strong>de</strong> la LPL en tejido adiposo y se disminuye en<br />
músculo. Tales cambios son mediados por la acción <strong>de</strong> hormonas, tales como insulina y<br />
glucocorticoi<strong>de</strong>s que inducen su expresión.<br />
• Lipasa Hepática (HL):<br />
Esta enzima se localiza principalmente en la membrana <strong>de</strong> los hepatocitos, pero también <strong>de</strong><br />
células esteroidogénicas. Actúa hidrolizando los TG <strong>de</strong> las IDL y <strong>de</strong> las HDL. Los ácidos grasos<br />
liberados son tomados por estos tejidos y <strong>de</strong>gradados produciendo acetil-CoA precursor en la<br />
síntesis <strong>de</strong> colesterol necesario para la síntesis <strong>de</strong> sales biliares (en el hígado) y hormonas<br />
esteroi<strong>de</strong>s (en gónadas y glándula adrenal). Es por ello que la actividad <strong>de</strong> la HL se regula en<br />
función <strong>de</strong> la <strong>de</strong>manda <strong>de</strong> colesterol celular.<br />
• Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT):<br />
Es una enzima <strong>de</strong> síntesis hepática que circula en el plasma asociada a HDL. Es la<br />
responsable <strong>de</strong> la esterificación <strong>de</strong>l colesterol en las HDL. Actúa transfiriendo ácidos grasos <strong>de</strong><br />
la posición 2 <strong>de</strong> la lecitina al colesterol libre, resultando la formación <strong>de</strong> lisolecitina y colesterol<br />
esterificado. Es activada por la Apo A-I y por la Apo E (menos eficiente). Una vez que actúa<br />
LCAT esterificando el colesterol libre <strong>de</strong> las HDL, éste es transferido a las otras lipoproteínas<br />
con Apo B-100 por medio <strong>de</strong> una proteína transportadora <strong>de</strong> colesterol esterificado (CETP).<br />
CETP circula asociada a HDL y también transporta TG, pero en sentido inverso es <strong>de</strong>cir <strong>de</strong>s<strong>de</strong><br />
las lipoproteínas con Apo B-100 hacia las HDL. Se consi<strong>de</strong>ra que el conjunto LCAT/APO A-<br />
I/CETP es el complejo esterificante y <strong>de</strong> transferencia <strong>de</strong>l colesterol plasmático).<br />
Figura 5: Reacción catalizada por la enzima LCAT.
RECEPTORES que intervienen en el metabolismo lipoproteico<br />
Las células presentan dos mecanismos distintos para la captación <strong>de</strong> lípidos mediada por<br />
receptor a partir <strong>de</strong> las lipoproteínas: endocitosis mediada por receptor <strong>de</strong> toda la lipoproteína y<br />
la captación selectiva <strong>de</strong> lípidos <strong>de</strong> ciertos componentes <strong>de</strong> las partículas.<br />
• Receptor <strong>de</strong> LDL (o Receptor Apo B-100/E)<br />
Es una glicoproteína que se localiza en la membrana celular en zonas especiales<br />
<strong>de</strong>nominadas cavida<strong>de</strong>s revestidas <strong>de</strong> clatrina. Estos receptores están ampliamente<br />
distribuidos en varios tipos <strong>de</strong> células como fibroblastos, músculo liso, hepatocitos y células que<br />
utilizan colesterol para la síntesis <strong>de</strong> hormonas esteroi<strong>de</strong>s (glándulas suprarrenales, testículos,<br />
ovarios), entre otros tejidos.<br />
A este receptor pue<strong>de</strong>n unirse las lipoproteínas que contengan Apo B-100 y/o Apo E, que<br />
son principalmente LDL, IDL y remanentes <strong>de</strong> Qm. Luego el complejo lipoproteína-receptor es<br />
endocitado.<br />
La síntesis <strong>de</strong> este receptor es regulada por los niveles intracelulares <strong>de</strong> colesterol. Un<br />
aumento <strong>de</strong> colesterol reprime la síntesis <strong>de</strong> los receptores.<br />
• Receptor E<br />
Se localiza en el hígado y une Apo E, por lo que interactúa principalmente con los Qm<br />
remanentes, pero también es capaz <strong>de</strong> unir VLDL e IDL, pero no LDL. Luego el complejo<br />
lipoproteína-receptor es endocitado.<br />
• Receptor SR-BI<br />
Es una glicoproteína que se localiza principalmente en hígado y tejidos esteroidogénicos.<br />
Reconoce a la Apo A-I <strong>de</strong> la HDL, permitiendo la captación selectiva <strong>de</strong> ésteres <strong>de</strong> colesterol<br />
<strong>de</strong> estas lipoproteínas por las células que expresan el receptor, pero sin internalizar por<br />
endocitosis toda la partícula.<br />
• Transportador ABC-AI (ATP binding cassette transporter A1)<br />
Se localiza en tejidos extrahepáticos y reconoce a la Apo A-I <strong>de</strong> HDL. Utiliza la hidrólisis <strong>de</strong><br />
ATP para transportar el colesterol <strong>de</strong>s<strong>de</strong> la cara interna a la externa <strong>de</strong> la membrana<br />
plasmática <strong>de</strong> células ricas en colesterol. De esta manera, las HDL pue<strong>de</strong>n captar el colesterol<br />
<strong>de</strong> las células.<br />
• Receptores Scavenger (SR-A)<br />
Se localizan en los macrófagos y cobran importancia porque están relacionados con el<br />
<strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> lesiones ateromatosas. Pue<strong>de</strong>n unir las siguientes lipoproteínas: LDL (normales y<br />
modificadas), IDL y VLDL anómalas. La síntesis <strong>de</strong> este receptor no es regulada por el nivel <strong>de</strong>
colesterol intracelular, por lo que este lípido se acumula progresivamente en las células que<br />
poseen receptores scavenger, convirtiéndose en células espumosas.<br />
<strong>Metabolismo</strong> exógeno <strong>de</strong> las lipoproteínas<br />
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS<br />
Tanto los ácidos grasos provenientes <strong>de</strong> la hidrólisis <strong>de</strong> los TG como el colesterol ingerido<br />
en la dieta son reesterificados en el retículo endoplásmico <strong>de</strong> las células <strong>de</strong> la mucosa<br />
intestinal, produciéndose nuevamente triglicéridos y colesterol esterificado.<br />
Estos lípidos se ensamblan con apoproteínas, principalmente B-48 y A-I, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> unirse<br />
con fosfolípidos y colesterol libre, constituyendo <strong>de</strong> esta manera el Quilomicrón naciente. Éste<br />
es vertido al sistema linfático y <strong>de</strong>s<strong>de</strong> allí al sistema sanguíneo don<strong>de</strong> recibe otras<br />
apoproteínas como las C-II y E, cedidas por las HDL, transformándose en Quilomicrón<br />
maduro.<br />
Debido a la presencia <strong>de</strong> Apo C-II, el Qm maduro interactúa con la enzima LPL en la<br />
superficie <strong>de</strong>l endotelio capilar <strong>de</strong> los tejidos adiposo y muscular produciendo la hidrólisis <strong>de</strong> los<br />
TG. Al mismo tiempo se <strong>de</strong>spren<strong>de</strong>n <strong>de</strong> la estructura <strong>de</strong>l Qm moléculas <strong>de</strong> colesterol,<br />
fosfolípidos y Apo A y C, que son transferidas a las HDL. La partícula resultante es llamada<br />
Quilomicrón remanente, y contiene menos TG y más colesterol que el Qm maduro, carece <strong>de</strong><br />
Apo C-II, pero es muy rica en Apo E. La presencia <strong>de</strong> esta última Apo permite la unión <strong>de</strong>l Qm<br />
remanente con los receptores E hepáticos, para su internalización y <strong>de</strong>gradación. El contenido<br />
<strong>de</strong> colesterol <strong>de</strong> estos remanentes pue<strong>de</strong> ser excretado por vía biliar, o incorporarse a las<br />
lipoproteínas <strong>de</strong> síntesis hepática.<br />
Entonces, la principal función <strong>de</strong> los Qm es el transporte <strong>de</strong> los lípidos provenientes <strong>de</strong> la<br />
dieta (exógenos). La mayor parte <strong>de</strong>l colesterol proce<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> la dieta llega hasta el hígado y<br />
se incorpora al reservorio hepático <strong>de</strong> colesterol, interviniendo en la regulación <strong>de</strong> la síntesis <strong>de</strong><br />
mismo. Mientras, los ácidos grasos libres provenientes <strong>de</strong> los TG transportados han sido<br />
liberados en el tejido muscular para su consumo o en el tejido adiposo para su<br />
almacenamiento.
Figura 6: Representación <strong>de</strong>l metabolismo exógeno <strong>de</strong> las lipoproteínas<br />
<strong>Metabolismo</strong> endógeno <strong>de</strong> las lipoproteínas<br />
Los triglicéridos sintetizados en el hígado (provenientes fundamentalmente <strong>de</strong> los hidratos<br />
<strong>de</strong> carbono <strong>de</strong> la dieta) son ensamblados en forma <strong>de</strong> VLDL nacientes junto con fosfolípidos,<br />
colesterol y Apo B-100 y E, principalmente. Las VLDL son secretadas y en el plasma, maduran<br />
adquiriendo Apo C-II proce<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> las HDL, convirtiéndose <strong>de</strong> esta manera en sustrato <strong>de</strong> la<br />
LPL que produce la hidrólisis <strong>de</strong> los triglicéridos. Al mismo tiempo que las VLDL van perdiendo<br />
los TG, aumenta su contenido <strong>de</strong> ésteres <strong>de</strong> colesterol gracias a la acción <strong>de</strong> la CTEP. Como<br />
se mencionó anteriormente, esta proteína tiene la doble misión <strong>de</strong> transportar los TG <strong>de</strong>s<strong>de</strong> las<br />
partículas ricas en ellos hacia las HDL y <strong>de</strong> trasportar los ésteres <strong>de</strong> colesterol <strong>de</strong>s<strong>de</strong> las HDL<br />
hacia las VLDL. A medida que las VLDL pier<strong>de</strong>n sus TG, van transfiriendo la Apo CII a las HDL<br />
perdiendo así la capacidad <strong>de</strong> ser metabolizadas por la LPL, convirtiéndose en partículas ricas<br />
en ésteres <strong>de</strong> colesterol, Apo B-100 y E, recibiendo el nombre <strong>de</strong> VLDL residuales o IDL.<br />
Las IDL pue<strong>de</strong>n ser tomadas por receptores E hepáticos, sin embargo éste es el camino<br />
minoritario ya que la mayor parte <strong>de</strong> las IDL continúan su <strong>de</strong>gradación por la enzima HL. Esta<br />
enzima actúa sobre estas lipoproteínas, completando la hidrólisis <strong>de</strong> TG, al tiempo que pier<strong>de</strong><br />
todas las apoproteínas excepto la Apo B-100, produciendo finalmente lipoproteínas <strong>de</strong> baja<br />
<strong>de</strong>nsidad (LDL).
Figura 7: Representación <strong>de</strong>l metabolismo endógeno <strong>de</strong> las lipoproteínas.<br />
Las LDL distribuyen el colesterol a los tejidos mediante su unión a los receptores <strong>de</strong> LDL<br />
que están ubicados en las cavida<strong>de</strong>s cubiertas <strong>de</strong> clatrina <strong>de</strong> las membranas <strong>de</strong> la mayoría <strong>de</strong><br />
las células. En una dieta normal, más <strong>de</strong> la mitad <strong>de</strong> las LDL se catabolizan en el hígado.<br />
El complejo LDL-Receptor es endocitado y, tras unirse con los lisosomas, las enzimas<br />
hidrolíticas lisosomales <strong>de</strong>gradan a la Apo B-100 a aminoácidos. La colesterol éster hidrolasa<br />
<strong>de</strong>grada los ésteres <strong>de</strong> colesterol liberando colesterol y ácidos grasos libres. El colesterol libre<br />
pue<strong>de</strong> ser utilizado por la célula y posee tres funciones regulatorias principales a fin <strong>de</strong> prevenir<br />
la sobrecarga <strong>de</strong> colesterol en la célula:<br />
1. Inhibe la 3 hidroxi-3 metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima clave en la<br />
biosíntesis <strong>de</strong>l colesterol.<br />
2. Activa la acil-coenzima A - colesterol aciltransferasa (ACAT), que reesterifica al<br />
colesterol para su almacenamiento en forma <strong>de</strong> ésteres.<br />
3. Inhibe la síntesis <strong>de</strong> Receptores <strong>de</strong> LDL, por un mecanismo <strong>de</strong> retroalimentación<br />
negativa, frenando así la captación <strong>de</strong> más LDL.
Figura 8: Unión <strong>de</strong> LDL a su receptor y captación <strong>de</strong> colesterol.<br />
El 15% <strong>de</strong> las LDL se <strong>de</strong>gradan por una vía alternativa <strong>de</strong>nominada camino <strong>de</strong> barrido<br />
(scavenger). Los macrófagos <strong>de</strong>l sistema retículo-endotelial son capaces <strong>de</strong> unir LDL por medio<br />
<strong>de</strong> receptores <strong>de</strong> baja afinidad, <strong>de</strong> digerir la partícula y <strong>de</strong> <strong>de</strong>positar el colesterol en el<br />
citoplasma en forma <strong>de</strong> oleato <strong>de</strong> colesterilo. El nivel intracelular <strong>de</strong> colesterol no regula la<br />
síntesis <strong>de</strong> estos receptores ni la síntesis <strong>de</strong> colesterol intracelular, lo cual pue<strong>de</strong> conducir a<br />
que estas células se sobrecarguen <strong>de</strong> colesterol, adquiriendo un aspecto <strong>de</strong> células<br />
espumosas.<br />
Transporte Reverso <strong>de</strong>l Colesterol<br />
Este es el proceso mediante el cual las HDL transportan el colesterol exce<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> los<br />
tejidos periféricos hacia el hígado para su posterior reciclado (síntesis <strong>de</strong> VLDL) o eliminación<br />
(síntesis <strong>de</strong> ácidos biliares), razón por la cual es consi<strong>de</strong>rado un mecanismo anti-aterogénico.<br />
Las HDL conforman una familia <strong>de</strong> lipoproteínas que difieren entre sí en la composición relativa<br />
<strong>de</strong> lípidos en relación a las proteínas y en su perfil <strong>de</strong> apoproteínas, cambios que surgen por el<br />
constante intercambio con otras lipoproteínas (Qm y VLDL).<br />
Las HDL nacientes generadas en intestino, hígado o incluso la circulación plasmática tienen<br />
forma discoidal y contienen fosfolípidos y Apo A-I, C y E, principalmente.<br />
Las HDL nacientes captan el colesterol libre proveniente <strong>de</strong> las células, transformándose en<br />
una partícula <strong>de</strong> mayor tamaño. Por acción <strong>de</strong> la LCAT, el colesterol libre es esterificado y<br />
migra hacia el interior <strong>de</strong> las partículas lipoproteicas, generando una estructura esférica (HDL<br />
maduras). Durante este proceso se incorporan a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> colesterol libre, fosfolípidos y<br />
apoproteínas provenientes <strong>de</strong> la hidrólisis <strong>de</strong> Qm y VLDL.<br />
El transporte reverso <strong>de</strong>l colesterol pue<strong>de</strong> dividirse en cuatro etapas que se suce<strong>de</strong>n en forma<br />
consecutiva:
1. Eflujo <strong>de</strong>l colesterol libre <strong>de</strong>s<strong>de</strong> las células periféricas hacia el espacio extracelular: el<br />
colesterol esterificado en el citoplasma celular es hidrolizado por la enzima colesterol<br />
éster hidrolasa. Luego, el colesterol libre es translocado a la membrana plasmática y<br />
expuesto hacia el espacio extracelular. En este proceso participa un transportador<br />
activo <strong>de</strong> membrana ABC-A1 que actúa como mediador entre la secreción <strong>de</strong><br />
colesterol <strong>de</strong>s<strong>de</strong> las células hacia las HDL utilizando Apo A-I como ligando.<br />
2. Esterificación <strong>de</strong>l colesterol libre por la enzima LCAT en la circulación plasmática: la<br />
enzima LCAT circula en el plasma asociada a HDL y esterifica el colesterol libre<br />
presente en su superficie. El colesterol recién esterificado migra hacia el interior <strong>de</strong><br />
las partículas lipoproteicas <strong>de</strong>bido a su carácter altamente hidrofóbico, generando un<br />
estructura esférica (HDL maduras).<br />
3. Transferencia <strong>de</strong>l colesterol esterificado <strong>de</strong>s<strong>de</strong> las HDL hacia las lipoproteínas con<br />
Apo B-100 circulantes: mediante la CETP, que circula asociada a la HDL. El<br />
colesterol esterificado <strong>de</strong> las HDL es transferido a las lipoproteínas con Apo B-100 a<br />
la vez que se transportan TG en sentido inverso, es <strong>de</strong>cir <strong>de</strong>s<strong>de</strong> las lipoproteínas con<br />
Apo B-100 hacia las HDL. Se consi<strong>de</strong>ra que el conjunto LCAT / APO A-I / CETP es el<br />
complejo esterificante y <strong>de</strong> transferencia <strong>de</strong>l colesterol plasmático. Como<br />
consecuencia <strong>de</strong> estos intercambios, se origina una HDL con mayor contenido en TG<br />
que es susceptible a la acción <strong>de</strong> la HL, la cual la convierte en una partícula más<br />
pequeña, liberando al medio parte <strong>de</strong> ciertos componentes <strong>de</strong> la superficie como la<br />
Apo A-I y fosfolípidos. La Apo A-I liberada, ávida por lípidos, se asocia nuevamente<br />
con fosfolípidos y se regeneran así partículas <strong>de</strong> HDL naciente, reiniciándose <strong>de</strong> esta<br />
manera el ciclo metabólico <strong>de</strong> las HDL.<br />
4. Depuración hepática <strong>de</strong>l colesterol esterificado: existen diferentes vías <strong>de</strong> llegada <strong>de</strong>l<br />
colesterol esterificado al hígado:<br />
- una vía indirecta, por medio <strong>de</strong> las lipoproteínas con Apo B-100 que aceptaron el<br />
colesterol esterificado <strong>de</strong> las HDL y que se unen a los receptores <strong>de</strong> LDL (Apo B-<br />
100/E) hepáticos.<br />
- una vía directa, por medio <strong>de</strong> la captación hepática <strong>de</strong> las HDL mediante su unión a<br />
receptores SR-BI, que reconocen Apo A-I.
Figura 9: Representación <strong>de</strong>l transporte reverso <strong>de</strong>l colesterol y metabolismo <strong>de</strong> HDL.<br />
A<strong>de</strong>más <strong>de</strong> la <strong>de</strong>puración hepática <strong>de</strong> las HDL mediada por receptor, parte <strong>de</strong>l colesterol<br />
<strong>de</strong> las HDL es distribuido hacia otros tejidos, principalmente los esteroidogénicos, que también<br />
poseen receptores SR-BI. De esta manera se transfieren ésteres <strong>de</strong> colesterol a estas células<br />
productoras <strong>de</strong> hormonas esteroi<strong>de</strong>s. Las HDL <strong>de</strong>pletadas <strong>de</strong> lípidos se disocian <strong>de</strong>l SR-BI y<br />
retornan a la circulación, pudiendo extraer más colesterol <strong>de</strong> otras células.<br />
Figura 10: Unión <strong>de</strong> HDL al receptor SR-BI y captación selectiva <strong>de</strong> colesterol esterificado.
LIPOPROTEÍNAS-ATEROGÉNESIS<br />
La enfermedad coronaria es la principal causa <strong>de</strong> muerte en los países industrializados <strong>de</strong><br />
Occi<strong>de</strong>nte. A su vez, la mayoría <strong>de</strong> los casos <strong>de</strong> enfermedad coronaria están asociados a otra<br />
patología: la aterosclerosis (acumulación <strong>de</strong> <strong>de</strong>pósitos <strong>de</strong> lípidos en las pare<strong>de</strong>s arteriales). El<br />
crecimiento <strong>de</strong> estos <strong>de</strong>pósitos o placas ateroscleróticas provoca la formación <strong>de</strong> coágulos que<br />
impi<strong>de</strong>n el flujo sanguíneo. Si un coágulo llega a ocluir una arteria se produce la isquemia <strong>de</strong>l<br />
tejido por falta <strong>de</strong> irrigación. Si el proceso es sostenido y se acompaña <strong>de</strong> necrosis (muerte<br />
celular) se produce un infarto.<br />
Se conocen algunos factores que pue<strong>de</strong>n predisponer a la aterosclerosis y posterior<br />
enfermedad coronaria. La hipertensión arterial (HTA), la diabetes, el hábito <strong>de</strong> fumar y otros<br />
factores parecen aumentar la probabilidad <strong>de</strong> una enfermedad coronaria prematura. Las dietas<br />
ricas en colesterol y en ácidos grasos saturados contribuyen a la elevación <strong>de</strong> los niveles <strong>de</strong><br />
lípidos en la sangre y a la progresión <strong>de</strong> la aterosclerosis. La constitución genética <strong>de</strong> un<br />
individuo <strong>de</strong>sempeña también cierto papel: algunas personas pue<strong>de</strong>n ingerir cantida<strong>de</strong>s<br />
enormes <strong>de</strong> grasa en su dieta durante períodos prolongados sin que se produzca una<br />
elevación <strong>de</strong> la colesterolemia. Abundan sin embargo, quienes con valores <strong>de</strong> colesterol<br />
extraordinariamente elevados, jamás pa<strong>de</strong>cerán <strong>de</strong> enfermedad coronaria y por último sí<br />
pue<strong>de</strong>n sufrirla aquellos que tienen un bajo perfil <strong>de</strong> riesgo.<br />
Debido al riesgo cardiovascular que representa la hipercolesterolemia, es <strong>de</strong> suma<br />
importancia la medición <strong>de</strong> distintas lipoproteínas que transportan colesterol. Como las HDL<br />
remueven el colesterol <strong>de</strong>s<strong>de</strong> los tejidos periféricos, mientras que las LDL lo <strong>de</strong>positan en ellos,<br />
el riesgo cardiovascular está en relación inversa a las cifras <strong>de</strong> colesterol unido a las HDL y en<br />
relación directa con el colesterol unido a las LDL.<br />
La acción pro-aterogénica <strong>de</strong> las lipoproteínas no solamente <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong> su concentración<br />
plasmática sino también <strong>de</strong> su heterogeneidad (tamaño, <strong>de</strong>nsidad y composición). La vida<br />
media <strong>de</strong> las LDL en plasma es <strong>de</strong> 3 días. Durante este tiempo, estas lipoproteínas pue<strong>de</strong>n<br />
sufrir modificaciones como glicosilación (consi<strong>de</strong>rar en los pacientes diabéticos), oxidación y<br />
carbamilación (importante en los pacientes con insuficiencia renal). Si la vida media aumenta,<br />
aumentan aún más las modificaciones <strong>de</strong> las mismas, lo que disminuye la capacidad <strong>de</strong><br />
interacción con sus receptores fisiológicos en los tejidos, lo cual resulta en un metabolismo<br />
incrementado a través <strong>de</strong> vías metabólicas alternativas que aceleran el proceso aterogénico.
Lipoproteínas modificadas:<br />
Entre las subfracciones <strong>de</strong> mayor importancia fisiopatológica se <strong>de</strong>stacan:<br />
- LDL pequeña y <strong>de</strong>nsa: Las LDL pue<strong>de</strong>n interactuar con las VLDL, tomando TG y<br />
entregando colesterol esterificado. Por acción <strong>de</strong> la lipasa hepática, los TG son hidrolizados,<br />
disminuyendo el tamaño <strong>de</strong> las LDL y transformándolas en "LDL muy pequeñas y <strong>de</strong>nsas"<br />
(small <strong>de</strong>nse LDL o sLDL), que presentan gran capacidad para atravesar el endotelio y<br />
alcanzar a las células musculares lisas, y mayor capacidad <strong>de</strong> unión a los proteoglicanos<br />
favoreciendo su retención en la pared arterial. Estas sLDL son particularmente sensibles a los<br />
procesos <strong>de</strong> oxidación y glicosilación. Pier<strong>de</strong>n afinidad por el receptor <strong>de</strong> Apo B-100 y son<br />
atrapadas por los macrófagos que se cargan <strong>de</strong> colesterol esterificado, modifican su<br />
metabolismo y se convierten en células espumosas.<br />
Se ha encontrado que la presencia <strong>de</strong> partículas sLDL se asocia con un aumento <strong>de</strong> riesgo<br />
<strong>de</strong> enfermedad coronaria. El aumento <strong>de</strong> sLDL ocurre raramente como un <strong>de</strong>sor<strong>de</strong>n aislado, se<br />
acompaña frecuentemente <strong>de</strong> hipertrigliceri<strong>de</strong>mia, niveles <strong>de</strong> HDL disminuidos, obesidad<br />
abdominal, resistencia a insulina, y otras alteraciones metabólicas.<br />
Figura 11: Formación <strong>de</strong> LDL pequeñas y <strong>de</strong>nsas (sLDL).
- LDL ricas en triglicéridos: Son partículas <strong>de</strong> LDL con un ligero aumento en la proporción<br />
<strong>de</strong> TG, lo que distorsiona el reconocimiento <strong>de</strong> la lipoproteína por el receptor fisiológico. Su<br />
presencia se asocia con disminución o ausencia <strong>de</strong> la actividad <strong>de</strong> la lipasa hepática (diabetes<br />
tipo 1 o en insuficiencia renal crónica) o por un aumento en la actividad <strong>de</strong> la CETP (común en<br />
las hipertrigliceri<strong>de</strong>mias) dado que facilita los intercambios <strong>de</strong> TG por colesterol entre<br />
lipoproteínas y por lo tanto el enriquecimiento en TG <strong>de</strong> las LDL.<br />
- LDL glicosiladas: Se forma como parte <strong>de</strong>l proceso <strong>de</strong> glicosilación no-enzimática <strong>de</strong> las<br />
proteínas estructurales y circulantes, <strong>de</strong> manera proporcional a Ia magnitud <strong>de</strong> la<br />
hiperglucemia, mediante la unión covalente <strong>de</strong> la glucosa a la Apo B-100 <strong>de</strong> la LDL.<br />
- LDL oxidadas: La oxidación <strong>de</strong> LDL ocurre en el subendotelio. Si bien la producción <strong>de</strong><br />
especies reactivas <strong>de</strong>l oxígeno es inherente al metabolismo celular normal, los diversos<br />
factores <strong>de</strong> riesgo cardiovascular producen un incremento <strong>de</strong>l estrés oxidativo que acelera<br />
marcadamente este proceso. Por ejemplo; oxidantes como el superóxido, peróxido <strong>de</strong><br />
hidrogeno, óxido nítrico, favorecen la oxidación <strong>de</strong> las LDL mientras que compuestos como la<br />
vitamina E, ácido ascórbico, beta-caroteno protegen contra la oxidación.<br />
Cabe <strong>de</strong>stacar, que la sLDL, la LDL rica en TG y la LDL glicosilada, presentan una mayor<br />
ten<strong>de</strong>ncia a la oxidarse.<br />
- Lipoproteína (a): Es sintetizada por el hígado y sus cifras plasmáticas están<br />
genéticamente <strong>de</strong>terminadas puesto que no <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>n <strong>de</strong> factores dietarios (ingesta rica en<br />
colesterol o alteraciones metabólicas <strong>de</strong> los lípidos). La Lp(a) es comparable en tamaño y<br />
contenido <strong>de</strong> colesterol esterificado a la LDL, pero posee mayor <strong>de</strong>nsidad. Se trata <strong>de</strong> una Apo<br />
B-100 enlazada covalentemente por puentes disulfuro a una molécula proteica símil<br />
plasminógeno (Apo(a)).<br />
El papel fisiológico <strong>de</strong> la Lp(a) aún no se conoce, aunque se encuentra abundantemente en<br />
sangre <strong>de</strong> muchas personas cuya vulnerabilidad a la enfermedad cardíaca no podía atribuirse a<br />
otros factores. El metabolismo es in<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> la LDL y la forma <strong>de</strong> eliminación es poco<br />
comprendida puesto que se une escasamente a los receptores para B-100.<br />
La Apo(a) es muy parecida al plasminógeno, que es el componente principal <strong>de</strong>l sistema<br />
fibrinolítico o <strong>de</strong> disolución <strong>de</strong>l coagulo sanguíneo, pero a diferencia <strong>de</strong> éste carece <strong>de</strong><br />
actividad enzimática.<br />
La Lp(a) incrementa el riesgo cardiovascular porque suma el <strong>de</strong>pósito <strong>de</strong> colesterol<br />
endotelial a su acción procoagulante, dado que compite con el plasminógeno en su unión al<br />
endotelio.<br />
Algunas hormonas pue<strong>de</strong>n modificar su concentración plasmática: hormonas tiroi<strong>de</strong>s, los<br />
estrógenos y los esteroi<strong>de</strong>s anabólicos la reducen en tanto que la hormona <strong>de</strong> crecimiento la<br />
incrementa pero no se modifica por medicamentos hipolipemiantes o por la dieta.
ATEROGÉNESIS<br />
La aterogénesis es la formación <strong>de</strong> placas <strong>de</strong> ateroma (génesis <strong>de</strong>l ateroma o<br />
ateromatosis) o <strong>de</strong>pósito lípido-celular en el subendotelio <strong>de</strong> las gran<strong>de</strong>s arterias. El proceso se<br />
<strong>de</strong>senca<strong>de</strong>na como consecuencia <strong>de</strong> la <strong>de</strong>sregulación <strong>de</strong>l metabolismo <strong>de</strong>l colesterol en la<br />
íntima <strong>de</strong> las arterias. Normalmente el colesterol que llega a la pared arterial es consumido por<br />
fibroblastos y macrófagos. A<strong>de</strong>más, el endotelio produce eicosanoi<strong>de</strong>s y otros factores<br />
antiaterogénicos que promueven la remoción <strong>de</strong> colesterol a través <strong>de</strong> las HDL.<br />
Sin embargo, bajo circunstancias no bien precisadas tales como...<br />
- el excesivo aporte <strong>de</strong> LDL (como se ve en las hiperliloproteinemias secundarias)<br />
- la alteración <strong>de</strong> los receptores <strong>de</strong> la Apo-B100 y el clearence anómalo <strong>de</strong> las LDL (como<br />
se ve en la hiperlipoproteinemias primarias).<br />
- las modificaciones <strong>de</strong> la secuencia <strong>de</strong> aminoácidos <strong>de</strong> la Apo-B100 (que media<br />
interacciones entre ésta y su receptor).<br />
- los microtraumas en la pared vascular provocados por la HTA,<br />
- el envejecimiento celular (a partir <strong>de</strong>l efecto <strong>de</strong>letéreo <strong>de</strong> los radicales libres <strong>de</strong>l oxígeno),<br />
... las células endoteliales respon<strong>de</strong>n a la agresión produciendo factores <strong>de</strong> crecimiento,<br />
citoquinas y factores proinflamatorios que atraen macrófagos y <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>nan la proliferación<br />
<strong>de</strong> las células musculares lisas. Tanto los macrófagos como los miocitos se cargan <strong>de</strong><br />
colesterol esterificado por fagocitosis <strong>de</strong> las LDL extracelulares y por la alteración <strong>de</strong> su<br />
metabolismo lipídico se convierten en células espumosas o foam cells. El acúmulo celular y <strong>de</strong><br />
colesterol subendotelial levanta esta capa <strong>de</strong> tejido generando la placa incipiente. La<br />
intervención macrofágica subendotelial aumenta la reacción inflamatoria local que extien<strong>de</strong> la<br />
lesión, altera a los proteoglicanos (el contenido <strong>de</strong> heparán-sulfato en el tejido conectivo <strong>de</strong> la<br />
íntima arterial es antiaterogénico) y permite el <strong>de</strong>pósito <strong>de</strong> calcio el cual lleva a la calcificación<br />
<strong>de</strong> la placa.<br />
Finalmente la placa se autoperpetúa no sólo por el aporte excesivo <strong>de</strong> LDL, sino porque en<br />
segunda instancia las plaquetas y las citoquinas contribuyen al crecimiento <strong>de</strong>l ateroma.<br />
Cuando la obstrucción <strong>de</strong> la luz arterial es importante, los tejidos que son nutridos por ese vaso<br />
se quedan sin aporte <strong>de</strong> sangre (isquemia) y sobreviene la necrosis (infarto) (ver Figura 12).
Figura 12. Estadios <strong>de</strong>l establecimiento y progresión <strong>de</strong> aterosclerosis en la pared <strong>de</strong> una arteria.<br />
(a) La pared arterial normal está compuesta por capas concéntricas <strong>de</strong> células. Frente a una injuria<br />
los leucocitos se adhieren a la pared <strong>de</strong>l endotelio y migran <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> la pared <strong>de</strong>l vaso (b). Cuando<br />
en el plasma hay altos niveles <strong>de</strong> LDL o bajos niveles <strong>de</strong> HDL, los macrófagos que se encuentran en<br />
la intima pue<strong>de</strong>n acumular ésteres <strong>de</strong> colesterol provenientes <strong>de</strong> las LDL generando células<br />
espumosas. La acumulación <strong>de</strong> células espumosas en la pared <strong>de</strong>l vaso produce una estría grasa<br />
(c). La generación <strong>de</strong> células espumosas y la migración <strong>de</strong> células <strong>de</strong> músculo liso <strong>de</strong> la capa media<br />
a la íntima están acompañadas por muerte celular, produciendo un avance en la placa<br />
aterosclerótica. La placa consiste en un corazón necrótico (que incluye cristales <strong>de</strong> ésteres <strong>de</strong><br />
colesterol) y una capa fibrosa <strong>de</strong> células musculares y matriz extracelular. (d) La placa<br />
aterosclerótica crece en el lumen <strong>de</strong> la arteria reduciendo el flujo sanguíneo llegando en algunos<br />
casos hasta a ocluir completamente la arteria En muchos casos la capa fibrosa se rompe induciendo<br />
la formación <strong>de</strong> un trombo que ocluye la arteria completamente.
(a)<br />
(b)<br />
Figura 13. Generación <strong>de</strong> células espumosas en la pared arterial (a) En el sitio <strong>de</strong> infección o daño<br />
(1) los monocitos se adhieren y migran a través <strong>de</strong> la pared <strong>de</strong>l endotelio activado hacia la íntima (2),<br />
don<strong>de</strong> se diferencian a macrófagos. Cuando los niveles <strong>de</strong> LDL plasmáticos son altos la<br />
concentración <strong>de</strong> LDL en la íntima es alta y parte es oxidado (LDLox) (3). Los receptores scavenger<br />
expresados por los macrófagos unen y endocitan las LDLox, que es <strong>de</strong>gradada. Su colesterol se<br />
acumula como ésteres <strong>de</strong> colesterol en gotas lipídicas citosólicas conduciendo a la acumulación <strong>de</strong><br />
colesterol y a la formación <strong>de</strong> células espumosas (4). Los macrófagos también expresan ABC-A1 y<br />
SR-BI que pue<strong>de</strong>n mediar la salida <strong>de</strong>l exceso <strong>de</strong> colesterol <strong>de</strong> las células en forma <strong>de</strong> HDL hacia la<br />
intima (5). (b) Micrografía <strong>de</strong> una arteria coronaria con una placa aterosclerótica conteniendo muchas<br />
células espumosas llenas <strong>de</strong> cristales esféricos <strong>de</strong> ésteres <strong>de</strong> colesterol. También están presentes<br />
algunas células <strong>de</strong> músculo liso que también contienen gotas lipídicas (flecha).
DIAGNÓSTICO DE DISLIPOPROTEINEMIAS Y EVALUACIÓN DEL RIESGO<br />
CARDIOVASCULAR<br />
La presencia <strong>de</strong> un <strong>de</strong>fecto en algún paso en el metabolismo <strong>de</strong> las lipoproteínas trae<br />
aparejadas alteraciones en la concentración y calidad <strong>de</strong> las lipoproteínas plasmáticas,<br />
expresadas como dislipoproteinemias.<br />
Se <strong>de</strong>mostró que existe una relación directa y estrecha entre el nivel <strong>de</strong> colesterol y la<br />
inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> la enfermedad coronaria, más aún, el <strong>de</strong>scenso <strong>de</strong>l colesterol plasmático <strong>de</strong>tiene<br />
la progresión <strong>de</strong> la aterosclerosis y sus complicaciones.<br />
Numerosos estudios <strong>de</strong>muestran que no es suficiente la medida <strong>de</strong>l colesterol total, sino<br />
que es necesario conocer su distribución en las diferentes lipoproteínas, en especial HDL y<br />
LDL, y la relación que existe entre ellas.<br />
El estudio <strong>de</strong> los lípidos plasmáticos <strong>de</strong>be realizarse no solamente para el diagnóstico <strong>de</strong><br />
las dislipoproteinemias y el control <strong>de</strong> su tratamiento, sino también en una actitud preventiva,<br />
ya que el inicio <strong>de</strong> las lesiones ateroscleróticas se produce <strong>de</strong>s<strong>de</strong> edad temprana,<br />
acelerándose con la presencia <strong>de</strong> otros factores <strong>de</strong> riesgo.<br />
Es importante tener en cuenta algunas características <strong>de</strong>l paciente como su edad y sexo,<br />
antece<strong>de</strong>ntes personales y familiares <strong>de</strong> dislipemias o <strong>de</strong> enfermedad cardiovascular<br />
manifestada en edad temprana, y presencia <strong>de</strong> otros factores <strong>de</strong> riesgo concomitantes<br />
(hipertensión, tabaquismo, obesidad, diabetes, se<strong>de</strong>ntarismo, hipercoagulabilidad,<br />
hiperuricemia, etc.).<br />
De acuerdo a estos antece<strong>de</strong>ntes y al objetivo <strong>de</strong>l estudio, se <strong>de</strong>ci<strong>de</strong> cuáles serán los<br />
parámetros que van a conformar el perfil <strong>de</strong> lípidos a<strong>de</strong>cuados para cada individuo.<br />
Se sugiere un perfil lipídico básico como una primera aproximación al conocimiento <strong>de</strong>l<br />
estado <strong>de</strong>l metabolismo lipoproteico que compren<strong>de</strong>:<br />
a) observación <strong>de</strong>l aspecto <strong>de</strong>l suero<br />
b) colesterol total (CT)<br />
c) triglicéridos (TG)<br />
d) colesterol <strong>de</strong> HDL (c-HDL)<br />
e) colesterol <strong>de</strong> LDL (c-LDL)<br />
f) índice CT /c-HDL<br />
Para realizar un estudio <strong>de</strong> lípidos se requiere un ayuno <strong>de</strong> 12 a <strong>14</strong> horas. Si el ayuno es<br />
menor, no logran metabolizarse completamente los Qm <strong>de</strong> la dieta.<br />
a- En condiciones normales y en ayunas, el aspecto <strong>de</strong>l suero es límpido. Cuando se<br />
incrementan las VLDL y/o aparecen los Qm, el suero se enturbia <strong>de</strong>bido al gran tamaño <strong>de</strong>
estas partículas. Las LDL no alteran el aspecto <strong>de</strong>l suero dado su pequeño tamaño. Si el<br />
tiempo <strong>de</strong> ayuno no es el a<strong>de</strong>cuado, pue<strong>de</strong> apreciarse opalescencia en el suero, <strong>de</strong>bido a la<br />
presencia <strong>de</strong> algunos Qm.<br />
b- El valor <strong>de</strong> CT aislado, salvo que se encuentre francamente aumentado, aporta poca<br />
información en cuanto a la evaluación <strong>de</strong>l riesgo cardiovascular. Es necesario conocer su<br />
distribución entre las dos lipoproteínas que principalmente lo transportan: la LDL (aterogénica)<br />
y la HDL (antiaterogénica).<br />
No <strong>de</strong>ben consi<strong>de</strong>rarse los valores normales <strong>de</strong> colesterol <strong>de</strong> una población, ya que se aprecia<br />
que los valores i<strong>de</strong>ales no coinci<strong>de</strong>n con los valores reales. Más importante que obtener un<br />
dato <strong>de</strong> CT <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> los valores normales, es mantenerlo cerca <strong>de</strong>l rango i<strong>de</strong>al<br />
correspondiente a la edad y al sexo, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> relacionar ese dato con las <strong>de</strong>más<br />
lipoproteínas. Así, según estudios poblacionales realizados, se recomienda que el CT no<br />
supere los 200 mg/dl.<br />
c- Existe una discrepancia en la existencia <strong>de</strong> una asociación entre la trigliceri<strong>de</strong>mia y la<br />
enfermedad coronaria, por lo que <strong>de</strong>ben evaluarse los niveles <strong>de</strong> TG junto a alteraciones<br />
cuanti/cualitativas <strong>de</strong> lipoproteínas. En general se consi<strong>de</strong>ra menor a 150 mg/dl <strong>de</strong> plasma<br />
como valor <strong>de</strong>seable.<br />
d- Se ha <strong>de</strong>mostrado una correlación negativa entre el colesterol <strong>de</strong> las HDL y la inci<strong>de</strong>ncia<br />
<strong>de</strong> enfermeda<strong>de</strong>s ateroscleróticas y se pue<strong>de</strong> afirmar que el c-HDL tiene un alto valor<br />
predictivo.<br />
El valor medio <strong>de</strong> c-HDL es <strong>de</strong> 45 mg/dl para los varones y <strong>de</strong> 55 mg/dl para las mujeres<br />
premenopáusicas.<br />
La concentración <strong>de</strong> HDL es regulada por un conjunto <strong>de</strong> factores moduladores. El ejercicio<br />
físico, el consumo mo<strong>de</strong>rado <strong>de</strong> alcohol, los estrógenos, entre otros, elevan los niveles <strong>de</strong> HDL.<br />
En cambio el tabaquismo, el se<strong>de</strong>ntarismo y el sobrepeso, son algunas <strong>de</strong> las circunstancias<br />
que producen el <strong>de</strong>scenso en los niveles <strong>de</strong> c-HDL. El conocimiento <strong>de</strong> estos factores<br />
moduladores sirve para explicar las alteraciones <strong>de</strong>l nivel <strong>de</strong> HDL y corregirlos en beneficio <strong>de</strong>l<br />
paciente.<br />
e- Con respecto al c-LDL, en general su valor se calcula por la fórmula <strong>de</strong> Friedwald<br />
(siempre que la concentración <strong>de</strong> TG no supere los 300 mg/dl):<br />
c-LDL = CT - ( TG + c-HDL)<br />
5<br />
don<strong>de</strong> TG/5 sería una estimación <strong>de</strong>l colesterol correspondiente a las VLDL. Con este cálculo<br />
no siempre se obtienen buenos resultados, dado que la relación TG/CT en las VLDL varía, aún<br />
más en los casos patológicos.<br />
Los valores <strong>de</strong>seables <strong>de</strong> c-LDL <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>rán <strong>de</strong> cada paciente, en virtud <strong>de</strong> la presencia <strong>de</strong><br />
otros factores <strong>de</strong> riesgo. Así, el c-LDL podría consi<strong>de</strong>rarse normal hasta 160 mg/dl. En caso <strong>de</strong>
presentar dos o más factores <strong>de</strong> riesgo, el valor <strong>de</strong>seable <strong>de</strong> c-LDL <strong>de</strong>be ser menor a 130<br />
mg/dl. En tanto que en aquellos pacientes con enfermedad coronaria o equivalentes, el c-LDL<br />
no <strong>de</strong>be superar los 100 mg/dl.<br />
f- Por otro lado, el valor <strong>de</strong> los índices CT/c-HDL (índice aterogénico o <strong>de</strong> Castelli) y <strong>de</strong><br />
c-LDL/c-HDL, aportan más información que los datos aislados.<br />
La relación c-LDL/c-HDL tiene la misma utilidad que CT/c-HDL, sin que hasta ahora se<br />
hayan <strong>de</strong>mostrado mayores ventajas sobre esta última. Ambas otorgan un alto po<strong>de</strong>r<br />
discriminador <strong>de</strong> enfermedad coronaria y una gran capacidad predictiva.<br />
El valor esperado para un individuo sano <strong>de</strong> la relación CT/c-HDL se consi<strong>de</strong>ra hasta 4,5 y el<br />
<strong>de</strong> la relación c-LDL/c-HDL no <strong>de</strong>be superar 2,9.<br />
Estudios complementarios<br />
1) Determinación <strong>de</strong> los valores plasmáticos <strong>de</strong> Apo B-100 y Apo A-I.<br />
A diferencia <strong>de</strong> las mediciones <strong>de</strong> c-HDL y c-LDL, las cuales son indirectas, los niveles <strong>de</strong><br />
apoproteínas pue<strong>de</strong>n medirse directamente. Por lo tanto, la medida <strong>de</strong> las apoproteínas B-100<br />
y A-I contribuyen con mayor sensibilidad y exactitud a la <strong>de</strong>tección y clasificación <strong>de</strong> individuos<br />
con riesgo o con enfermedad cardiovascular aterosclerótica.<br />
Dado que sólo una molécula <strong>de</strong> Apo B-100 está presente en cada partícula <strong>de</strong> lipoproteínas,<br />
el valor <strong>de</strong> Apo B-100 indica el número total <strong>de</strong> lipoproteínas potencialmente aterogénicas.<br />
La Apo B-100 fue evi<strong>de</strong>nciada como el mejor marcador <strong>de</strong> aterosclerosis en comparación a<br />
otros parámetros lipídicos y/o lipoproteicos dado que pue<strong>de</strong> encontrarse aumentada aún<br />
cuando el colesterol total y c-LDL sean normales.<br />
Por otro lado, la Apo A-I es el constituyente proteico mayoritario <strong>de</strong> las HDL, cuya función<br />
está relacionada con los procesos antiaterogénicos.<br />
De lo expuesto se <strong>de</strong>duce la necesidad <strong>de</strong> tener en cuenta en algunos casos la<br />
<strong>de</strong>terminación <strong>de</strong> las apoproteínas A-I y B-100 en el estudio <strong>de</strong> los lípidos. Ella <strong>de</strong>be realizarse<br />
especialmente en aquellos casos don<strong>de</strong> los <strong>de</strong>más parámetros lipídicos se encuentren <strong>de</strong>ntro<br />
<strong>de</strong> los rangos normales y existan signos sospechosos <strong>de</strong> aterosclerosis o antece<strong>de</strong>ntes<br />
familiares importantes.<br />
2) Lipidograma electroforético.<br />
Para la tipificación <strong>de</strong> las dislipoproteinemias, en algunos casos, es <strong>de</strong> utilidad la realización<br />
<strong>de</strong> un lipidograma electroforético. Para ello, el plasma <strong>de</strong> un paciente es sometido a<br />
electroforesis utilizando un soporte <strong>de</strong> acetato <strong>de</strong> celulosa o gel <strong>de</strong> agarosa a pH 8,6, <strong>de</strong> forma<br />
similar a un proteinograma electróforético. Posteriormente, se realiza una tinción <strong>de</strong> los lípidos<br />
utilizando un colorante especial <strong>de</strong> lípidos, observándose entonces solamente las bandas <strong>de</strong>
lipoproteínas. Se obtiene así un lipidograma electroforético en el cual se pue<strong>de</strong>n observar<br />
cuatro bandas.<br />
• Una primera banda, que migra con las α- globulinas y contiene a las HDL.<br />
• Una segunda banda, que migra una región inmediatamente anterior a la región β y se<br />
llama pre- β, que contiene a las VLDL<br />
• Una tercera banda, que migra con las β-globulinas y correspon<strong>de</strong> a las LDL e IDL. Estas<br />
últimas se encuentran en muy baja proporción luego <strong>de</strong> un ayuno <strong>de</strong> 12 hs.<br />
• Una última banda, que permanece en el origen, correspon<strong>de</strong> a los Qm, y que sólo<br />
aparece en estados patológicos o <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la ingestión <strong>de</strong> alimentos.<br />
El lipidograma electroforético <strong>de</strong> un individuo normal con un ayuno <strong>de</strong> 12 horas contiene<br />
una banda β prominente (LDL) y una leve banda α (HDL). Apenas se observa la banda pre- β<br />
(VLDL).<br />
Lipidograma electroforético Proteinograma electroforético<br />
Figura <strong>14</strong>: Representación <strong>de</strong> un lipidograma y un proteinograma <strong>de</strong> un individuo normal.<br />
Valores <strong>de</strong> perfil lipídico y riesgo <strong>de</strong> enfermedad coronaria<br />
Los valores <strong>de</strong>seables <strong>de</strong> CT, c-HDL, c-LDL y TG <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>rán <strong>de</strong> cada paciente, en virtud<br />
<strong>de</strong> la presencia <strong>de</strong> otros factores <strong>de</strong> riesgo. La American Heart Association (2007,<br />
www.americanheart.org) proporciona un conjunto <strong>de</strong> guías <strong>de</strong> los valores <strong>de</strong> dichas<br />
<strong>de</strong>terminaciones en relación al riesgo <strong>de</strong> pa<strong>de</strong>cer enfermedad coronaria.<br />
Colesterol total<br />
< 200 mg/dL = valores <strong>de</strong>seados<br />
200 – 239 mg/dL = límite <strong>de</strong> riesgo elevado<br />
≥ 240 mg/dL = alto riesgo<br />
Colesterol - HDL<br />
< 40 mg/dL para hombres riesgo<br />
< 50 mg/dL para mujeres alto
40-50 mg/dL para hombres valores esperados en individuos<br />
50-60 mg/dL para mujeres sanos (es mejor cuanto mayor es su nivel)<br />
≥ 60 mg/dL = se asocia a un cierto nivel <strong>de</strong> protección contra enfermedad cardíaca<br />
Colesterol – LDL<br />
Triglicéridos<br />
< 70 mg/dL = valores óptimos si posee un muy alto riesgo <strong>de</strong> pa<strong>de</strong>cer enfermedad<br />
cardíaca<br />
< 100 mg/dL = valores óptimos si pa<strong>de</strong>ce enfermedad cardíaca o diabetes<br />
100 mg/dL - 129mg/dL = óptimo a casi óptimo<br />
130 mg/dL - 159mg/dL = límite <strong>de</strong> alto riesgo<br />
160 mg/dL - 189mg/dL = alto riesgo<br />
≥ 190 mg/dL y más arriba = muy alto riesgo<br />
< 150 mg/dL = normal<br />
150 mg/dL – 199 mg/dL = límite <strong>de</strong> alto riesgo<br />
200 mg/dL – 499 mg/dL = alto riesgo<br />
≥ 500 mg/dL = muy alto riesgo<br />
TRASTORNOS ENDOGENOS DEL METABOLISMO DE LAS LlPOPROTEÍNAS<br />
Los trastornos endógenos <strong>de</strong>l metabolismo <strong>de</strong> las lipoproteínas compren<strong>de</strong>n los<br />
trastornos primarios o hereditarios y los trastornos secundarios o adquiridos que son<br />
secundarios a otra enfermedad o tratamiento farmacológico. Las dislipoproteinemias<br />
compren<strong>de</strong>n las hiperlipoproteinemias y las hipolipoproteinemias.<br />
Una clasificación clásica <strong>de</strong> las hiperlipoproteinemias es la clasificación fenotípica <strong>de</strong><br />
Fredrickson, asumida por la OMS. En la actualidad esta clasificación tiene una importancia<br />
fundamentalmente <strong>de</strong>scriptiva, pero es necesario tener en cuenta que no consi<strong>de</strong>ra la causa ni<br />
la entidad nosológica, no consi<strong>de</strong>ra a las HDL y se basa en la interpretación <strong>de</strong> la electroforesis<br />
<strong>de</strong> las lipoproteínas <strong>de</strong>l plasma. Por otro lado, un paciente pue<strong>de</strong> evolucionar cambiando la<br />
manifestación fenotípica y a<strong>de</strong>más, una hiperlipoproteinemia endógena pue<strong>de</strong> tener<br />
manifestaciones fenotípicas diferentes.
Tabla 4: Clasificación <strong>de</strong> hiperlipoproteinemias según la OMS.<br />
Referencias: P: presente, A: ausente, IR: <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> los intervalos <strong>de</strong> referencia, Prev: prevalencia<br />
Aspecto <strong>de</strong>l plasma: (+) indica presencia <strong>de</strong> sobrenadante cremoso. Con distinto<br />
número <strong>de</strong> (+) se indica la cremosidad relativa.<br />
Figura <strong>14</strong>: Representación <strong>de</strong> lipidogramas patológicos, correspondientes a la clasificación <strong>de</strong><br />
Fredrickson <strong>de</strong> las hiperlipoproteinemias.<br />
A- Hipercolesterolemia<br />
Hiperlipoproteinemias primarias<br />
Correspon<strong>de</strong>n al fenotipo IIa <strong>de</strong> la clasificación <strong>de</strong> Fredrickson y las causas más frecuentes<br />
son:<br />
1- Deficiencia <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong> LDL<br />
Se caracteriza por la acumulación <strong>de</strong> las LDL en el plasma <strong>de</strong>bido a mutaciones que afectan<br />
a los receptores <strong>de</strong> LDL (carencia <strong>de</strong> receptores, afinidad disminuida o dificulta<strong>de</strong>s en el<br />
proceso <strong>de</strong> endocitosis mediada por receptor). El aumento <strong>de</strong> las LDL en el plasma favorece su<br />
<strong>de</strong>pósito en la piel y en los tendones formando xantomas tendinosos y/o xantelasmas,
presentan arco corneal y ateromas al <strong>de</strong>positarse en las arterias, razón por la cual estos<br />
pacientes presentan un riesgo aterogénico elevado.<br />
La enfermedad se expresa con el fenotipo IIa <strong>de</strong> hiperlipoproteinemia, sin embargo, con<br />
menor frecuencia algunos pacientes pue<strong>de</strong>n presentar fenotipo IIb dado que las partículas <strong>de</strong><br />
VLDL e IDL también son catabolizadas por el receptor LDL.<br />
Se hereda en forma autosómica dominante, siendo la forma homocigota la más severa con<br />
valores <strong>de</strong> colesterol que pue<strong>de</strong>n superar los 1.000 mg/dl <strong>de</strong> plasma. Esta forma pue<strong>de</strong> ocurrir<br />
con una frecuencia <strong>de</strong> 1 en 1.000.000 entre la población norteamericana y europea. Estos<br />
pacientes presentan hipercolesterolemia grave <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el nacimiento y mueren por cardiopatía<br />
isquémica en la adolescencia o juventud. En cambio, la forma heterocigota, con valores <strong>de</strong><br />
colesterol alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong> 500 mg/dl <strong>de</strong> plasma, tiene una inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> 1 en 500.<br />
El tratamiento <strong>de</strong> los pacientes heterocigotas se basa en reducir los niveles <strong>de</strong> c-LDL a<br />
través <strong>de</strong> medidas dietéticas y con fármacos hipocolesteromiantes, como las estatinas, <strong>de</strong> por<br />
vida. En los pacientes homocigotas, se recurre a la disminución <strong>de</strong> los niveles <strong>de</strong> c-LDL y, en<br />
algunos casos, al trasplante hepático.<br />
2- Defecto familiar <strong>de</strong> Apo B-100<br />
Otra mutación que altera el metabolismo <strong>de</strong> LDL es la presencia <strong>de</strong> una Apo B-100 mutada<br />
en la zona que interviene en el reconocimiento y unión al receptor <strong>de</strong> LDL. Esta patología se<br />
hereda en forma autosómica dominante dando lugar a una hipercolesterolemia semejante a la<br />
observada en pacientes con mutación <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong> LDL.<br />
3- Hipercolesterolemia poligénica<br />
Es la más frecuente <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> las hipercolesterolemias primarias con fenotipo Ila y <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong><br />
este grupo se <strong>de</strong>be incluir a los individuos con colesterol total y c-LDL elevados en los que no<br />
se haya <strong>de</strong>mostrado la presencia <strong>de</strong> las hipercolesterolemias previamente <strong>de</strong>scritas. Se han<br />
<strong>de</strong>scrito mutaciones que afectan distintos pasos <strong>de</strong>l metabolismo lipídico que junto con factores<br />
ambientales <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>nan esta enfermedad. Se expresa a partir <strong>de</strong> los 20 años <strong>de</strong> edad, con<br />
valores variables <strong>de</strong> c-LDL siendo la aterosclerosis coronaria la manifestación clínica más<br />
importante con ausencia <strong>de</strong> las manifestaciones cutáneas.<br />
B- Hipertrigliceri<strong>de</strong>mia<br />
1- Hiperquilomicronemia<br />
a) Deficiencia familiar <strong>de</strong> LPL (Fenotipo l <strong>de</strong> la Clasificación <strong>de</strong> Fredrickson)<br />
Tiene una inci<strong>de</strong>ncia muy baja, se transmite en forma autosómica recesiva y las<br />
manifestaciones clínicas, como los xantomas eruptivos, comienzan en la primera década <strong>de</strong><br />
vida. Existe un marcado aumento <strong>de</strong> los Qm (con la consiguiente elevación <strong>de</strong> los TG) que<br />
otorga un característico aspecto lechoso al suero. Los niveles <strong>de</strong> HDL se encuentran<br />
disminuidos. Si bien la LPL cataboliza tanto Qm como VLDL, la <strong>de</strong>ficiencia familiar <strong>de</strong> LPL
<strong>de</strong>bería traducirse en un aumento <strong>de</strong> ambas partículas. Sin embargo las VLDL no se<br />
encuentran elevadas sino que sus niveles suelen ser normales o disminuidos, <strong>de</strong>bido quizás a<br />
que su síntesis se encuentra relativamente disminuida.<br />
b) Deficiencia familiar <strong>de</strong> Apo C-II (Fenotipo I o V <strong>de</strong> la clasificación <strong>de</strong> Fredrickson).<br />
La Apo C-II, cofactor <strong>de</strong> la LPL, genera una hipertrigliceri<strong>de</strong>mia semejante al déficit <strong>de</strong> dicha<br />
enzima. Los pacientes con esta <strong>de</strong>ficiencia genética pue<strong>de</strong>n presentar un fenotipo I o V según<br />
que la elevación <strong>de</strong> Qm se acompañe o no <strong>de</strong> aumento <strong>de</strong> VLDL.<br />
La complicación más grave <strong>de</strong> la hiperquilomicronemia es la pancreatitis aguda que se<br />
generaría por la lenta circulación inducida por Ios Qm en los capilares pancreáticos. Son<br />
frecuentes los dolores abdominales difusos y con frecuencia hay hepato y esplenomegalia, y<br />
presencia <strong>de</strong> xantomas eruptivos en nalgas y extremida<strong>de</strong>s. Los pacientes por lo general son<br />
obesos y el metabolismo <strong>de</strong> glúcidos es normal.<br />
Como primera medida en el tratamiento <strong>de</strong> los pacientes portadores <strong>de</strong> esta dislipemia se<br />
<strong>de</strong>be restringir la ingesta <strong>de</strong> grasas, principalmente <strong>de</strong> ácidos grasos <strong>de</strong> ca<strong>de</strong>na larga. Se<br />
recomienda la ingesta <strong>de</strong> ácidos grasos <strong>de</strong> menos <strong>de</strong> 12 átomos <strong>de</strong> carbono, que pue<strong>de</strong>n<br />
pasar directamente a la sangre para ser utilizados por el hígado.<br />
2- Hipertrigliceri<strong>de</strong>mia familiar (Fenotipo IV <strong>de</strong> la clasificación <strong>de</strong> Fredrickson).<br />
Su prevalencia se estima entre 0,5-1 % <strong>de</strong> la población general. Se hereda en forma<br />
autosómica dominante y se manifiesta en la segunda década <strong>de</strong> vida. Se caracteriza por<br />
aumento <strong>de</strong> VLDL y pue<strong>de</strong> originarse por un trastorno en el metabolismo <strong>de</strong> carbohidratos, una<br />
ingestión excesiva <strong>de</strong> carbohidratos o un aumento en la producción <strong>de</strong> VLDL. Se observa la<br />
presencia <strong>de</strong> partículas <strong>de</strong> VLDL con mayor contenido <strong>de</strong> TG, que las convierte en un sustrato<br />
menos a<strong>de</strong>cuado para la LPL.<br />
C- Hiperlipemia mixta<br />
Se caracterizan por cursar con aumento tanto <strong>de</strong> colesterol como <strong>de</strong> TG. Dentro <strong>de</strong> las<br />
hiperlipoproteinemias primarias se distinguen:<br />
1. Hiperlipemia familiar combinada (Fenotipos Ila, Ilb, IV y V <strong>de</strong> la clasificación <strong>de</strong><br />
Fredrickson).<br />
Es la forma familiar más común <strong>de</strong> hiperlipemia en sobrevivientes <strong>de</strong> infarto <strong>de</strong> miocardio<br />
jóvenes. Su prevalencia es <strong>de</strong>l 1% <strong>de</strong> la población general. El <strong>de</strong>fecto genético y la<br />
fisiopatología en <strong>de</strong>talle aún se <strong>de</strong>sconocen. La alteración fundamental consiste en un aumento<br />
en la síntesis hepática <strong>de</strong> Apo B-100 y VLDL asociado frecuentemente a TG elevados. Los<br />
individuos afectados presentan aumento <strong>de</strong> LDL, <strong>de</strong> VLDL o ambos frecuentemente<br />
acompañados <strong>de</strong> <strong>de</strong>scenso <strong>de</strong> HDL y prevalencia <strong>de</strong> LDL pequeñas y <strong>de</strong>nsas. Se observa un
aumento en la concentración plasmática <strong>de</strong> Apo B-100, que refleja un mayor número <strong>de</strong><br />
partículas.<br />
Es característico que se <strong>de</strong>tecten distintos fenotipos lipoproteicos entre los miembros <strong>de</strong> una<br />
misma familia y que puedan modificarse a lo largo <strong>de</strong> la vida.<br />
2. Disbetalipoproteinemia (Hiperlipoproteinemia tipo III <strong>de</strong> Fredrickson)<br />
Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación <strong>de</strong> lipoproteínas resultantes <strong>de</strong> la<br />
acción <strong>de</strong> la LPL, las IDL, los Qm remanentes y eventualmente VLDL. Estas lipoproteínas<br />
presentan cambios en sus características físico-químicas (movilidad electroforética,<br />
enriquecimiento en colesterol). Este conjunto heterogéneo <strong>de</strong> lipoproteínas es <strong>de</strong>nominado β-<br />
VLDL, que presenta movilidad β – preβ y se visualiza como una banda ancha en la<br />
electroforesis. Una <strong>de</strong> las alteraciones por la que se produce una eliminación disminuida <strong>de</strong><br />
estas lipoproteínas residuales es <strong>de</strong>bida a una alteración estructural <strong>de</strong> la Apo E (presencia <strong>de</strong><br />
la isoforma E2) que le impi<strong>de</strong> ser reconocida a<strong>de</strong>cuadamente por el receptor hepático.<br />
Como resultado se acumulan estas lipoproteínas en plasma, aunque pue<strong>de</strong>n ser captadas<br />
por los macrófagos. Las LDL están reducidas pero como todas las partículas remanentes son<br />
ricas en ésteres <strong>de</strong> colesterol, la concentración <strong>de</strong> colesterol total está aumentada. Los adultos<br />
muestran la presencia <strong>de</strong> xantomas tuberosos o planares y pliegues cutáneos color naranja por<br />
el <strong>de</strong>pósito <strong>de</strong> caroteoni<strong>de</strong>s y otros lípidos.<br />
Las manifestaciones clínicas se observan en 1 cada 10.000 individuos. Se propone que la<br />
expresión completa <strong>de</strong> la enfermedad requiere un factor disparador como el hipotiroidismo, la<br />
diabetes u otra hiperlipoproteinemia familiar.<br />
Hiperlipoproteinemias Secundarias<br />
Algunas enfermeda<strong>de</strong>s, estados fisiológicos, ingesta <strong>de</strong> alcohol o tratamientos<br />
farmacológicos pue<strong>de</strong>n alterar el metabolismo lipídico y presentar como manifestación<br />
secundaria una hiperlipoproteinemia. Debe realizarse el diagnóstico o exclusión <strong>de</strong> una<br />
hiperlipoproteinemia secundaria antes <strong>de</strong> la investigación <strong>de</strong> una hiperlipoproteinemia primaria.<br />
Diabetes mellitus.<br />
Los trastornos <strong>de</strong>l metabolismo <strong>de</strong> los lípidos que se observan en los pacientes diabéticos<br />
están relacionados con el tipo <strong>de</strong> diabetes, el tratamiento aplicado y el control <strong>de</strong> la<br />
enfermedad. Si bien es posible encontrar valores <strong>de</strong> lípidos basales normales, se pue<strong>de</strong> afirmar<br />
la existencia <strong>de</strong> alteraciones en el metabolismo intermedio <strong>de</strong> las lipoproteínas, que se<br />
traducen en acumulación <strong>de</strong> VLDL, disminución <strong>de</strong> los niveles <strong>de</strong> HDL, persistencia <strong>de</strong> IDL en<br />
el plasma y/o formación <strong>de</strong> LDL <strong>de</strong> composición alterada. Estas situaciones contribuyen, junto<br />
a otros factores <strong>de</strong> riesgo, a que los pacientes presenten una aterosclerosis acelerada y una<br />
morbi-mortalidad cardiovascular <strong>de</strong> dos a tres veces mayor que la población normal. Hoy en día
se consi<strong>de</strong>ra a la diabetes, especialmente la <strong>de</strong> tipo 2, como un factor <strong>de</strong> altísimo riesgo para el<br />
<strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> enfermeda<strong>de</strong>s vasculares (infarto agudo <strong>de</strong> miocardio, acci<strong>de</strong>nte cerebrovascular,<br />
etc.). Los pacientes diabéticos presentan el mismo riesgo <strong>de</strong> pa<strong>de</strong>cer un infarto <strong>de</strong><br />
miocardio que los pacientes que ya lo han sufrido.<br />
Los mecanismos que producen las alteraciones lipoproteicas van a diferir según el tipo <strong>de</strong><br />
diabetes.<br />
-Diabetes tipo 1: la dislipoproteinemia ocurre como consecuencia <strong>de</strong> la <strong>de</strong>ficiencia <strong>de</strong><br />
insulina. La actividad <strong>de</strong> la LPL está disminuida por lo tanto el catabolismo <strong>de</strong> las lipoproteínas<br />
ricas en TG (Qm y VLDL) se encuentra reducido. Un mecanismo adicional que contribuiría a la<br />
hipertrigliceri<strong>de</strong>mia, sería la falta <strong>de</strong> inhibición <strong>de</strong> la lipasa hormono-sensible ubicada en el<br />
tejido adiposo. Esta enzima en condiciones normales es inhibida por la insulina e hidroliza los<br />
TG almacenados aportando así ácidos grasos libres que son utilizados por el hígado como<br />
fuente <strong>de</strong> energía mediante la beta-oxidación, a fin <strong>de</strong> po<strong>de</strong>r realizar la síntesis <strong>de</strong> glucosa por<br />
gluconeogénesis. En la diabetes tipo 1 <strong>de</strong>scontrolada, el <strong>de</strong>stino principal <strong>de</strong>l acetil-CoA<br />
formado será la síntesis <strong>de</strong> cuerpos cetónicos.<br />
Los niveles <strong>de</strong> HDL en el paciente diabético tipo 1 pobremente controlado, están<br />
disminuidos como consecuencia <strong>de</strong>l escaso catabolismo <strong>de</strong> las VLDL y los Qm, lo cual impi<strong>de</strong><br />
la maduración <strong>de</strong> las HDL. Otra característica <strong>de</strong>l cuadro lipoproteico en la diabetes tipo 1, es la<br />
presencia <strong>de</strong> IDL varias horas <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la ingesta. Esta lipoproteína se acumula al no po<strong>de</strong>r<br />
ser <strong>de</strong>gradada por la lipasa hepática, ya que esta enzima también es estimulada por la insulina.<br />
A<strong>de</strong>más, se <strong>de</strong>be tener en cuenta que estas lipoproteínas tienen alteraciones, como un mayor<br />
contenido en Apo C, que impi<strong>de</strong> su captación por los receptores.<br />
-Diabetes tipo 2: este tipo <strong>de</strong> diabetes se halla frecuentemente asociada a la obesidad y a la<br />
hiperinsulinemia. En respuesta a un estado <strong>de</strong> resistencia a la insulina, existe una mayor<br />
producción <strong>de</strong> precursores para la síntesis hepática <strong>de</strong> TG y la formación y secreción <strong>de</strong> VLDL.<br />
En estos pacientes, cuando la remoción <strong>de</strong> VLDL <strong>de</strong>l plasma es incompleta, se acumulan<br />
remanentes, persistiendo IDL aumentada en ayunas.<br />
Es frecuente encontrar niveles elevados <strong>de</strong> LDL, <strong>de</strong>bidos principalmente al aumento <strong>de</strong> su<br />
precursor (VLDL) que se cataboliza por la LPL, cuya actividad es normal en los primeros<br />
estadíos <strong>de</strong> la enfermedad. Otra razón que contribuye a elevar los niveles <strong>de</strong> LDL, consiste en<br />
la disminución <strong>de</strong> la capacidad <strong>de</strong> interacción con los receptores <strong>de</strong> LDL dado que se altera la<br />
estructura <strong>de</strong> esta lipoproteína por glicosilación. La presencia <strong>de</strong> LDL glicosilada es común a<br />
ambos tipos <strong>de</strong> diabetes dado que la glicosilación <strong>de</strong> LDL es consecuencia <strong>de</strong> la hiperglucemia.<br />
Un subtipo <strong>de</strong> LDL asociado con la diabetes tipo 2 y otros estados <strong>de</strong> resistencia a la insulina,<br />
es la aparición <strong>de</strong> LDL pequeña y <strong>de</strong>nsa, asociada a alto riesgo aterogénico. Los niveles <strong>de</strong><br />
HDL en la diabetes tipo 2 se encuentran disminuidos, en estrecha relación con la<br />
hipertrigliceri<strong>de</strong>mia, la obesidad asociada y el grado <strong>de</strong> control <strong>de</strong> la diabetes. A<strong>de</strong>más, la<br />
lipasa hepática, como consecuencia <strong>de</strong> la hiperinsulinemia, acelera la remoción <strong>de</strong> la HDL.
Hipotiroidismo<br />
La hipercolesterolemia es un hallazgo muy frecuente en el hipotiroidismo, así como los<br />
niveles bajos <strong>de</strong> colesterol en el hipertiroidismo. Si bien la hipofunción tiroi<strong>de</strong>a pue<strong>de</strong> cursar<br />
con trigliceri<strong>de</strong>mia normal, también se han encontrado valores <strong>de</strong> TG mo<strong>de</strong>radamente<br />
elevados, <strong>de</strong>pendiendo fundamentalmente <strong>de</strong>l grado <strong>de</strong> disfunción tiroi<strong>de</strong>a.<br />
Las hormonas tiroi<strong>de</strong>as estimulan la síntesis <strong>de</strong> los receptores-LDL, <strong>de</strong> la enzima lipasa<br />
hepática y en menor medida <strong>de</strong> la LPL. La hipercolesterolemia que frecuentemente se observa<br />
en los pacientes hipotiroi<strong>de</strong>os, se <strong>de</strong>be a una disminución en el catabolismo <strong>de</strong> LDL, como<br />
consecuencia <strong>de</strong> la disminución <strong>de</strong>l número <strong>de</strong> receptores. Por otro lado, como consecuencia<br />
<strong>de</strong> la disminución en la actividad <strong>de</strong> la lipasa hepática, se observa permanencia <strong>de</strong><br />
lipoproteínas intermedias en la circulación, con gran dificultad para continuar su camino<br />
metabólico. Esto explica los hallazgos <strong>de</strong> una lipoproteína rica en colesterol, con características<br />
<strong>de</strong> β-VLDL, en el suero <strong>de</strong> algunos pacientes hipotiroi<strong>de</strong>os. Finalmente, ante un <strong>de</strong>scenso en la<br />
actividad <strong>de</strong> LPL, se manifiesta una hipertrigliceri<strong>de</strong>mia con aumento <strong>de</strong> VLDL.<br />
Los niveles <strong>de</strong> HDL no disminuyen dado que la actividad baja <strong>de</strong> la lipasa hepática se asocia<br />
con un menor catabolismo hepático <strong>de</strong> la HDL2.<br />
Los pacientes presentan frecuentemente el fenotipo IIa aunque también pue<strong>de</strong>n presentar<br />
un fenotipo IIb, III y IV.<br />
Síndrome nefrótico<br />
El aumento en la concentración <strong>de</strong> lipoproteínas plasmáticas es una característica <strong>de</strong>l<br />
síndrome nefrótico.<br />
La síntesis hepática <strong>de</strong> proteínas y lipoproteínas se encuentra incrementada, en respuesta a<br />
la disminución <strong>de</strong> la presión oncótica causada por la hipoalbuminemia. Esto incluye una<br />
sobreproducción <strong>de</strong> VLDL y, por lo tanto, <strong>de</strong> IDL y LDL. Suele observarse también aumento <strong>de</strong><br />
las concentraciones <strong>de</strong> Lp(a). A<strong>de</strong>más existe una disminución <strong>de</strong>l catabolismo <strong>de</strong> las<br />
lipoproteínas ricas en TG, supuestamente por pérdida <strong>de</strong> cofactores o activadores <strong>de</strong> la LPL<br />
(principalmente Apo C-II), por la orina.<br />
Las HDL, por su menor tamaño, son las únicas lipoproteínas que pue<strong>de</strong>n atravesar el riñón,<br />
por lo tanto es frecuente encontrar los niveles <strong>de</strong> HDL <strong>de</strong>scendidos. Dado que también se<br />
produce aumento <strong>de</strong> su síntesis y <strong>de</strong> Apo A-I, lo que compensaría rápidamente la pérdida, los<br />
valores <strong>de</strong> los niveles <strong>de</strong> HDL frecuentemente se encuentran normales.<br />
Por otro lado, si la pérdida <strong>de</strong> albúmina es gran<strong>de</strong>, disminuye la hidrólisis <strong>de</strong> las VLDL<br />
puesto que la albúmina es la que acepta los ácidos grasos libres. Estos ácidos grasos libres<br />
ante la falta <strong>de</strong> albúmina se unen a las lipoproteínas, alterándolas y disminuyendo la capacidad
<strong>de</strong> hidrólisis. Aumenta entonces la concentración <strong>de</strong> VLDL y disminuye la concentración <strong>de</strong><br />
LDL.<br />
Cabe <strong>de</strong>stacar que a<strong>de</strong>más <strong>de</strong>l aumento <strong>de</strong>l colesterol en sus fracciones más aterogénicas<br />
(LDL, IDL y Lp(a)) la composición <strong>de</strong> las lipoproteínas en el síndrome nefrótico es anormal,<br />
tanto en su contenido lipídico como lipoproteico generando en estos pacientes un riesgo<br />
cardiovascular aumentado.<br />
Obstrucción biliar<br />
Dado que el hígado es el lugar <strong>de</strong> síntesis y catabolismo <strong>de</strong> gran parte <strong>de</strong> las lipoproteínas y<br />
<strong>de</strong> enzimas fundamentales para el metabolismo lipoproteico, cualquier enfermedad hepatobiliar<br />
traería aparejada anormalida<strong>de</strong>s en la síntesis lipoproteica y/o su catabolismo.<br />
La colestasis intra o extra hepática cursa con concentraciones muy aumentadas <strong>de</strong><br />
colesterol y fosfolípidos. Los ácidos biliares se acumulan e inhiben la <strong>de</strong>gradación <strong>de</strong>l colesterol<br />
por retroalimentación negativa. Esto unido a un aumento <strong>de</strong> la síntesis <strong>de</strong> colesterol hepático,<br />
explicarían la hipercolesterolemia.<br />
La anormalidad lipoproteica característica <strong>de</strong> la colestasis es la aparición <strong>de</strong> la lipoproteína x<br />
(LPx). Esta es <strong>de</strong> estructura discoidal, contiene fosfolípidos y colesterol libre en igual relación,<br />
mientras que la albúmina y apoproteínas <strong>de</strong>l grupo C conforman su contenido proteico. Esta<br />
lipoproteína se formaría ante la necesidad <strong>de</strong> transportar el exceso <strong>de</strong> fosfolípidos y colesterol<br />
acumulados.<br />
La actividad <strong>de</strong> la enzima LCAT es variable, <strong>de</strong>pendiendo en gran parte <strong>de</strong>l grado <strong>de</strong><br />
obstrucción, <strong>de</strong> la injuria hepática, y <strong>de</strong>l aporte <strong>de</strong> su cofactor Apo A-l. La disminución <strong>de</strong> la<br />
enzima <strong>de</strong>termina que la hipercolesterolemia se produzca a expensas <strong>de</strong>l colesterol libre.<br />
En la colestasis, las lipoproteínas presentan alteraciones relacionadas, tal vez, con la<br />
<strong>de</strong>ficiencia <strong>de</strong> LCAT. Las VLDL tienen una composición apoproteica y lipídica alterada. Las<br />
HDL se presentan en forma discoidal o naciente y son ricas en colesterol libre y fosfolípidos.<br />
Ambas lipoproteínas, al igual que la LPx, tienen movilidad beta en la electroforesis, coinci<strong>de</strong>nte<br />
con la LDL que, a su vez, es rica en TG.<br />
Inqesta <strong>de</strong> Alcohol<br />
Existe una relación inversa entre el consumo mo<strong>de</strong>rado <strong>de</strong> alcohol y la inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong><br />
enfermedad cardiovascular. El alcohol es oxidado a acetal<strong>de</strong>hído y por acción <strong>de</strong> la al<strong>de</strong>hído<br />
<strong>de</strong>shidrogenasa se forman acetato y NADH. Así, el aumento <strong>de</strong>l po<strong>de</strong>r reductor que se genera,<br />
es el responsable <strong>de</strong> la mayoría <strong>de</strong> los efectos <strong>de</strong>l etanol sobre el hígado. Los ácidos grasos<br />
libres aumentan, ya sea por incremento <strong>de</strong> su síntesis como por disminución <strong>de</strong> su<br />
catabolismo, conduciendo a un aumento <strong>de</strong> la síntesis <strong>de</strong> TG y <strong>de</strong> VLDL.<br />
Para interpretar el efecto <strong>de</strong>l alcohol, se <strong>de</strong>be tener presente la cantidad y forma <strong>de</strong><br />
consumo. La ingesta <strong>de</strong> más <strong>de</strong> 170 g <strong>de</strong> alcohol en un período menor a 6 hs, lleva a una
hipertrigliceri<strong>de</strong>mia aguda, por disminución <strong>de</strong> la LPL. Esta hipertrigliceri<strong>de</strong>mia es más severa si<br />
el consumo agudo <strong>de</strong> alcohol ocurre conjuntamente con una dieta rica en grasas.<br />
El alcoholismo crónico mo<strong>de</strong>rado, consi<strong>de</strong>rado como la ingesta <strong>de</strong> 15 a 40 g/día durante 2<br />
años, logra mantener un perfil lipoproteico favorable con TG-VLDL normales, LDL normal o<br />
disminuida y HDL aumentada. Esto último respon<strong>de</strong> a la inducción hepática <strong>de</strong> la síntesis <strong>de</strong><br />
Apo A-I y Apo A-II y por en<strong>de</strong> <strong>de</strong> HDL.<br />
Cuando la ingesta <strong>de</strong> alcohol es más severa aumentando a 60-80 g/día durante más <strong>de</strong> 2<br />
años, incrementa la síntesis y secreción <strong>de</strong> TG, pero también la actividad <strong>de</strong> LPL, por lo tanto<br />
su nivel pue<strong>de</strong> mantenerse normal. La concentración <strong>de</strong> HDL y Apo A-I va a <strong>de</strong>pen<strong>de</strong>r <strong>de</strong> la<br />
funcionalidad hepática. Cuando comienza el daño hepático, <strong>de</strong>cae la secreción <strong>de</strong> TG-VLDL y<br />
se instala el hígado graso, que pue<strong>de</strong> conducir a la hepatitis alcohólica, y/o a la cirrosis. Este<br />
cuadro se acompaña <strong>de</strong> una frecuente malnutrición <strong>de</strong>l individuo alcohólico, disminuyendo aún<br />
más el aporte proteico necesario para la funcionalidad hepática.<br />
El consumo mo<strong>de</strong>rado <strong>de</strong> alcohol protege <strong>de</strong> la enfermedad cardiovascular no sólo por el<br />
aumento <strong>de</strong> Apo A-I y <strong>de</strong> HDL sino también, por tener un efecto antiagregante plaquetario y <strong>de</strong><br />
vasodilatación, así como la presencia <strong>de</strong> antioxidantes adjudicados a componentes noalcohólicos<br />
contenidos en vinos, cervezas y licores que poseen polifenoles y flavonoi<strong>de</strong>s.<br />
Hormonas sexuales<br />
Es bien conocida la menor inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> enfermedad cardiovascular en la mujer<br />
premenopáusica con respecto al hombre. Las mujeres presentan niveles más bajos <strong>de</strong> LDL y<br />
más elevados <strong>de</strong> HDL que los varones. Esto se <strong>de</strong>be al papel <strong>de</strong> los estrógenos que estimulan<br />
la síntesis <strong>de</strong> los receptores LDL y <strong>de</strong> Apo A-I, principal constituyente <strong>de</strong> HDL. A<strong>de</strong>más los<br />
estrógenos inhiben la actividad <strong>de</strong> la lipasa hepática contribuyendo al aumento <strong>de</strong> HDL.<br />
Como consecuencia <strong>de</strong> la disminución estrogénica en la menopausia se produce un<br />
marcado <strong>de</strong>terioro <strong>de</strong>l perfil lipoproteico, asociado con un elevado riesgo cardiovascular<br />
característico <strong>de</strong> esta etapa. La dislipemia más frecuentemente observada en la mujer<br />
postmenopáusica es la hipercolesterolemia, presentando: aumento <strong>de</strong> colesterol-total, aumento<br />
<strong>de</strong> c-LDL, c-IDL y aumento <strong>de</strong> Apo B-100, sin gran<strong>de</strong>s variaciones en el c-HDL.<br />
La progesterona y los andrógenos tienen un efecto opuesto al <strong>de</strong> los estrógenos ya que<br />
producen disminución <strong>de</strong> las HDL.<br />
Otra situación fisiológica don<strong>de</strong> se producen alteraciones hormonales es durante el<br />
embarazo. El marcado aumento estrogénico característico <strong>de</strong>l tercer trimestre conduce a un<br />
aumento en la síntesis <strong>de</strong> TG que lleva a una mayor secreción <strong>de</strong> VLDL. Por lo tanto, es<br />
frecuente observar hipertrigliceri<strong>de</strong>mia en este trimestre, que no es consi<strong>de</strong>rada <strong>de</strong> riesgo,<br />
salvo que la mujer embarazada presente antece<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> dislipemia o diabetes, que agraven<br />
el cuadro. En estos casos la hipertrigliceri<strong>de</strong>mia <strong>de</strong>be ser controlada cuidadosamente para<br />
prevenir el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> una pancreatitis aguda. En la mayoría <strong>de</strong> las mujeres, el colesterol y
los TG se mantienen elevados hasta la cuarta semana <strong>de</strong>l postparto y el <strong>de</strong>scenso posterior <strong>de</strong><br />
los niveles lipídicos es más marcado en las mujeres que amamantan.<br />
A B<br />
C D<br />
Figura 15: Imágenes <strong>de</strong> algunos signos y síntomas <strong>de</strong> pacientes con hiperlipoproteinemias. A:<br />
Arco corneal (banda clara) en hombre con Hipercolesterolemia familiar homocigota (flechas). B:<br />
Múltiples xantomas tendinosos y planos en manos <strong>de</strong>l mismo paciente. C: Xantomatosis eruptiva<br />
en un paciente con Hiperquilomicronemia. D: Xantomas tuboeruptivos en codos <strong>de</strong> un varón con<br />
Disbetalipoproteinemia.<br />
Hipolipoproteinemias<br />
Las hipolipoproteinemias son mucho menos frecuentes que las hiperlipoproteinemias. Su<br />
presencia pue<strong>de</strong> respon<strong>de</strong>r a causas primarias o secundarias.<br />
Hipolipemias primarias<br />
1. Abetalipoproteinemia: es una enfermedad <strong>de</strong> transmisión autosómica recesiva <strong>de</strong> muy<br />
baja inci<strong>de</strong>ncia que se manifiesta <strong>de</strong>s<strong>de</strong> la infancia. El <strong>de</strong>fecto radica en una modificación posttraduccional<br />
<strong>de</strong> Apo B-100 que impi<strong>de</strong> su normal incorporación a las lipoproteínas. Se<br />
caracteriza por total ausencia <strong>de</strong> producción <strong>de</strong> Qm, VLDL, IDL y LDL, con concentraciones<br />
plasmáticas <strong>de</strong> TG y colesterol extremadamente bajas. Se produce acumulación <strong>de</strong> TG en<br />
hígado e intestino. Las manifestaciones clínicas consisten en esteatorrea, mala absorción <strong>de</strong><br />
vitaminas liposolubles y graves alteraciones neurológicas, oculares, musculares y<br />
hematológicas.<br />
2. Hipoalfalipoproteinemia: esta patología es poco frecuente y se han <strong>de</strong>scrito distintas<br />
mutaciones que causan hipoalfalipoproteinemia. Entre las más conocidas se encuentran la<br />
enfermedad <strong>de</strong> Tangier, don<strong>de</strong> se produce un <strong>de</strong>fecto en la síntesis <strong>de</strong> HDL a partir <strong>de</strong> una<br />
síntesis <strong>de</strong>fectuosa <strong>de</strong> Apo A-I que es <strong>de</strong>struida rápidamente <strong>de</strong> forma tal que la vida media <strong>de</strong>
la HDL es muy corta. Esta carencia se traduce en una alteración <strong>de</strong>l metabolismo <strong>de</strong> otras<br />
lipoproteínas fundamentalmente los Qm y las VLDL <strong>de</strong>bido a la disponibilidad reducida <strong>de</strong> Apo<br />
C-II. Su riesgo aterogénico no es claro.<br />
3. Deficiencia <strong>de</strong> LCAT: Otro trastorno relacionado con una disminución <strong>de</strong> las HDL es la<br />
<strong>de</strong>ficiencia en la lecitina colesterol acil transferasa. Los pacientes tienen TG plasmáticos<br />
elevados, el colesterol es normal o está aumentado pero en mayor proporción el colesterol no<br />
esterificado. Las VLDL y Qm son muy ricas en colesterol no esterificado y parecen tener<br />
monocapas anormales en la superficie. Las LDL poseen TG. Los <strong>de</strong>pósitos <strong>de</strong> colesterol no<br />
esterificado y fosfolípidos en los vasos sanguíneos llevan a la <strong>de</strong>strucción <strong>de</strong> las nefronas y a la<br />
insuficiencia renal. También se produce anemia, los glóbulos rojos presentan un aumento <strong>de</strong>l<br />
colesterol no esterificado y lecitina en sus membranas.<br />
Hipolipoproteinemia secundarias<br />
Las hipolipemias secundarias se relacionan principalmente con situaciones <strong>de</strong> alteraciones<br />
hepáticas graves, neoplasias, <strong>de</strong>snutrición, infecciones agudas, anemias graves,<br />
hipertiroidismo, talasemia mayor, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoi<strong>de</strong>a, etc.<br />
CASOS CLÍNICOS<br />
1- A un hombre <strong>de</strong> 36 años <strong>de</strong> edad se le <strong>de</strong>tectó hipercolesterolemia. Sus niveles <strong>de</strong><br />
colesterol plasmáticos tras un ayuno <strong>de</strong> <strong>14</strong> horas, <strong>de</strong>terminado en dos ocasiones distintas eran<br />
<strong>de</strong> 330 mg/dl aproximadamente. Fue tratado durante 3 meses con una fórmula dietética exenta<br />
<strong>de</strong> colesterol, pero los niveles <strong>de</strong> colesterol plasmático en ayunas tan sólo <strong>de</strong>scendieron a 300<br />
mg/dl. Posteriormente fue tratado con colestiramina, una resina que adsorbe sales biliares.<br />
Esta resina no es adsorbida y permanece en el intestino, don<strong>de</strong> va captando sales biliares, que<br />
son eliminadas en gran<strong>de</strong>s cantida<strong>de</strong>s por las heces. Este tratamiento farmacológico tuvo éxito<br />
y el colesterol plasmático en ayuno disminuyó a valores entre 200-220 mg/dl.<br />
a- ¿Por qué se efectuaron las <strong>de</strong>terminaciones en plasma tras un ayuno <strong>de</strong> <strong>14</strong> horas?<br />
b- ¿Cómo es posible que el paciente siga presentando hipercolesterolemia tras seguir una<br />
dieta exenta <strong>de</strong> colesterol?<br />
c- ¿Qué relación existe entre las sales biliares y el colesterol?<br />
d- ¿Por qué una excreción aumentada <strong>de</strong> sales biliares conlleva en ciertos casos un<br />
<strong>de</strong>scenso en la concentración plasmática <strong>de</strong> colesterol?<br />
e- ¿Por qué el <strong>de</strong>scenso en la concentración plasmática <strong>de</strong> colesterol beneficiaría a este<br />
paciente?<br />
f- ¿Qué otros estudios lipídicos podría realizarle a este paciente a<strong>de</strong>más <strong>de</strong>l colesterol total?<br />
¿Qué información le brindarían?
2- Un hombre <strong>de</strong> 75 años <strong>de</strong> edad, presentaba cefaleas, <strong>de</strong>bilidad muscular y calambres en<br />
miembros inferiores. Se le registró hipertensión arterial, mo<strong>de</strong>rada (200/100 mm <strong>de</strong> Hg) y<br />
soplos en las arterias carótidas y femorales. Presentaba a<strong>de</strong>más <strong>de</strong>terioro cognitivo,<br />
alteraciones mnésicas, fallas en la <strong>de</strong>nominación <strong>de</strong> objetos e i<strong>de</strong>as <strong>de</strong>lirantes. Súbitamente<br />
sufrió hemiparesia facio-braquio-crural <strong>de</strong>recha y afasia. Llevado <strong>de</strong> urgencia a un instituto<br />
especializado se le practicó una angiografía <strong>de</strong> la arteria carótida izquierda que <strong>de</strong>mostró un<br />
estrechamiento <strong>de</strong> la luz arterial. Una resonancia magnética <strong>de</strong> cerebro <strong>de</strong>mostró un infarto<br />
extenso correspondiente al territorio vascular <strong>de</strong> la arteria silviana izquierda, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong><br />
múltiples focos isquémicos e infartos lacunares en ambos hemisferios cerebrales. El nivel <strong>de</strong><br />
colesterol en ayunas era <strong>de</strong> 385 mg/dl y la trigliceri<strong>de</strong>mia era <strong>de</strong> 150 mg/dl. Se le practicó una<br />
endarterectomía <strong>de</strong> urgencia <strong>de</strong> la arteria carótida izquierda. Fue dado <strong>de</strong> alta y se le prescribió<br />
lovastatin, fármaco que inhibe a la enzima HMGCoA reductasa.<br />
a- ¿Cómo esperaría encontrar los valores <strong>de</strong> c-HDL y c-LDL en este paciente?<br />
a-¿Qué relación existe entre la hipercolesterolemia y aterosclerosis?<br />
b- Indique como se relaciona el colesterol con las lipoproteínas plasmáticas.<br />
c- ¿Qué beneficio pue<strong>de</strong> obtenerse con el uso <strong>de</strong>l lovastatin? ¿Sería útil también en este<br />
paciente utilizar una dieta pobre en colesterol?<br />
d- ¿Cómo captan LDL las células humanas?<br />
e- ¿Cuáles pue<strong>de</strong>n ser las causas <strong>de</strong> esta dislipoproteinemia?<br />
3- En un exámen <strong>de</strong> rutina se encontró que un hombre <strong>de</strong> 36 años presentaba una<br />
concentración plasmática <strong>de</strong> colesterol en ayunas <strong>de</strong> 250 mg/dl (valor normal < 200 mg/ dl.) y<br />
una concentración plasmática <strong>de</strong> triglicéridos <strong>de</strong> 500 mg/dl (valor normal
d- Explique la mejoría <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la dieta pobre en glúcidos.<br />
f- Indique cuál es la función y la composición <strong>de</strong> la lipoproteína aumentada. Relacione su<br />
composición con su <strong>de</strong>nsidad y movilidad electroforética.<br />
e- ¿A qué fenotipo correspon<strong>de</strong> esta patología <strong>de</strong> acuerdo al lipidograma?<br />
4- Un joven <strong>de</strong> 15 años tenía antece<strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> dolores abdominales, incluyendo accesos <strong>de</strong><br />
dolor abdominal tan severos que requirieron narcóticos para aliviarlo. Estas situaciones<br />
ocurrían en promedio cada seis meses. El paciente se había sentido bien recientemente hasta<br />
que comenzó con dolor abdominal. Su madre afirmó que el dolor había comenzado 4 horas<br />
<strong>de</strong>spués <strong>de</strong> haber comido costillas <strong>de</strong> cerdo, papas fritas, leche y helado con crema. Nadie<br />
más en la familia se había enfermado por la comida. A su llegada se tomó una muestra <strong>de</strong><br />
sangre. A los 15 minutos el técnico <strong>de</strong> laboratorio reportó que no podían obtenerse resultados<br />
válidos porque el plasma estaba cargado con grasa. Era lechoso pero luego <strong>de</strong> centrifugarlo se<br />
aclaró consi<strong>de</strong>rablemente y había una banda compacta <strong>de</strong> crema en la parte superior <strong>de</strong> la<br />
muestra.<br />
a) ¿Qué tipo <strong>de</strong> anormalidad lipídica sospecha en este paciente?<br />
b) ¿Cuál sería el resultado <strong>de</strong>l lipidograma? ¿A qué fenotipo correspon<strong>de</strong>?<br />
c) ¿Qué tipo <strong>de</strong> dieta sería útil para aliviar la enfermedad?<br />
d) ¿Recomendarían una dieta suplementada con triacilglicéridos que contengan ácidos<br />
grasos <strong>de</strong> ca<strong>de</strong>na media? ¿Por qué?<br />
e) ¿Por qué esta enfermedad pue<strong>de</strong> provocar pancreatitits?<br />
f) ¿Cuál podría ser una causa <strong>de</strong> la enfermedad?