Olfato, envejecimiento fisiológico y enfermedades neurodegenerativas

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A. FUSARI, ET AL ras consecuencias del envejecimiento es la pérdida de volumen en los lóbulos frontales, lo que sugiere una alteración de las funciones cognitivas mediadas por esta región, como, por ejemplo, la memoria de trabajo [17,18]. De modo particular, la corteza orbitofrontal, relacionada con la tarea de discriminación olfatoria [19,20], muestra alteraciones, tanto en su estructura como en su función, y se ve así afectada por el declive cognitivo asociado a la edad [21]. La prueba de discriminación olfatoria, en la que se presenta al sujeto un pequeño número de olores (generalmente dos o tres), requiere el uso de la memoria operativa, ya que los estímulos olfatorios, al contrario de lo que sucede en la modalidad visual o auditiva, no pueden compararse simultáneamente, sino en orden secuencial. La memoria operativa es un sistema relacionado con la corteza prefrontal dorsolateral [22]. A la vista de estos datos, se puede concluir que la capacidad olfatoria de las personas ancianas en esta prueba se ve afectada, en mayor o menor medida, por los cambios neuropatológicos asociados al envejecimiento, tanto por el tipo de tarea (es decir, discriminación secuencial), como por los recursos cognitivos implicados (memoria operativa). Resultados en pruebas de identificación En un intento de relacionar resultados de distintas pruebas, se ha señalado una correlación positiva entre el deterioro en identificar o reconocer olores y la elevación de los umbrales de detección [15], y se ha sugerido la posibilidad de que el déficit de identificación sea secundario al de detección, excluyendo así la implicación de una posible pérdida de memoria. Investigaciones posteriores han confirmado la existencia de un déficit en tareas de identificación olfativa en ancianos sanos [13,23,24]. Estos déficit son acusados en el 75% de los mayores de 80 años [24]. Algunos autores han señalado una amplia variación individual [25], pero otros han sugerido que dichos cambios son homogéneos a través de los diferentes olores [26]. Otros estudios han mostrado heterogeneidad en los decrementos olfatorios, al menos en las fases más precoces [25,27]. Una integración de estas aportaciones, sugiere que los primeros déficit en tareas de identificación no son igual para todos los olores y, a medida que avanza la edad, hay una pérdida más general y homogénea, causada tanto por alteraciones periféricas como por las centrales en las estructuras implicadas en la función olfatoria. Respecto a la relación entre identificación olfatoria y capacidades cognitivas, se ha sugerido la implicación del lenguaje, de la memoria y de las funciones ejecutivas [28-30]. Un estudio reciente [30] muestra que la capacidad para identificar olores correlaciona moderadamente con el funcionamiento cognitivo general, especialmente con la capacidad verbal y la memoria. Esto sugiere que una correcta identificación olfatoria requiere el normal funcionamiento de las áreas temporales y límbicas. Otros estudios han mostrado que la habilidad en identificar olores está relacionada con la capacidad verbal, y es superior en mujeres que en hombres [31,32]. Los datos que muestran una implicación de los procesos verbales y de memoria, junto con otros estudios en los que no se han encontrado diferencias de género en pruebas de umbrales de detección [9,33,34], permiten concluir que los déficit en identificación olfatoria no parecen secundarios al incremento de los umbrales de detección, sino más bien que ambas pruebas (detección de umbrales e identificación) parecen ser cualitativamente diferentes. 364 Existen datos firmes de la implicación en las tareas de identificación de olores del área de Broca [35] y del giro frontal inferior izquierdo [36]. En un estudio poblacional realizado en Australia [37], la muestra se dividió en dos subgrupos de sujetos: sin medicación, no fumadores y sin problemas olfatorios (n = 485), y medicados, fumadores o con problemas olfatorios (n = 457). Los resultados mostraron un marcado declive olfatorio en el segundo grupo después de los 65 años de edad respecto al primero. Estos datos resaltan la influencia de otras variables, difíciles de controlar en los estudios sobre el olfato. LA FUNCIÓN OLFATORIA EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Resultados en pruebas de umbrales Existe mucha evidencia de la existencia de déficit olfatorios en muchas enfermedades neurológicas; sin embargo, esto no ocurre en todas. Así, en el parkinsonismo inducido por 1-metil-4fenil 1,2,3,6-tetrahidropiridina, en la esclerosis lateral amiotrófica y en las parálisis supranuclear progresiva no existen alteraciones en la agudeza olfatoria ni en la identificación de los olores [38,39]. En la enfermedad de Alzheimer ha existido cierta controversia en estas pruebas de umbrales. Algunos estudios [40] mostraban una función alterada, mientras que otros [41] afirmaban que la agudeza olfatoria era normal. Trabajos posteriores, como los de Murphy et al [42], que estudiaron los umbrales olfatorios en detalle, encontraron una alta correlación entre los resultados de esta prueba y la gravedad de la demencia. Nordin y Murphy [43] evaluaron los umbrales de pacientes con deterioro cognitivo leve y también hallaron una significativa elevación de sus umbrales olfatorios. Resultados en pruebas de discriminación Si las mediciones de umbrales sensoriales están alteradas en las enfermedades neurodegenerativas, todavía más lo está la capacidad de diferenciar cualitativamente entre olores. En una investigación realizada con sujetos con deterioro cognitivo ligero y pacientes con enfermedad de Alzheimer [44], los dos grupos mostraron una alteración evidente en su capacidad de diferenciar olores, discriminando menos de un 60% de estímulos presentados, frente a un 65% de tasa de acierto en la prueba de identificación. Además de la evaluación psicofísica olfatoria, los mismos pacientes mostraron déficit en potenciales evocados quimiosensoriales, con ausencia de respuesta al estímulo del compuesto. Otros estudios en el caso de la enfermedad de Parkinson han mostrado resultados semejantes [45], así como en pacientes con síndrome de Down [46] y en individuos portadores del gen de la Apo ε4 [47]. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, dichas alteraciones pueden deberse a la afectación de la corteza orbitofrontal [48], que está implicada en la tarea de discriminación de olores [49]. Un estudio reciente [50] ha revelado déficit de discriminación olfatoria también en pacientes con demencia frontotemporal y degeneración corticobasal. En pacientes con enfermedad de Parkinson se ha encontrado una correlación entre bajas puntuaciones en pruebas de discriminación de olores y gravedad del trastorno [51], aunque se ha sugerido que la alteración en la agudeza olfatoria limita la interpretación de estos datos [52]. La estimulación profunda del núcleo subtalámico mejora la discriminación entre olores en pacientes con Parkinson [53]. REV NEUROL 2009; 49 (7): 363-369
Tabla. Esquema de posibles causas de trastornos olfatorios relacionados con el envejecimiento. Factores intrínsecos Alteraciones estructurales del epitelio olfatorio Alteraciones morfológicas del bulbo olfatorio Calcificación alrededor de los orificios de la placa cribiforme Factores extrínsecos Infecciones víricas (daños en el neuroepitelio) Sustancias tóxicas: algunas drogas, medicamentos y compuestos pueden alterar la sensibilidad olfativa, incluyendo el alcohol, la nicotina, solubles orgánicos y aplicaciones directas de sulfato de zinc Nutrición: deficiencia de vitaminas A-B 6-B 12, carencia de cobre y zinc, malnutrición, fallos renales, enfermedades del hígado (incluida cirrosis) Factores patológicos Traumatismo craneal (fractura frontal del cráneo, lesión occipital, fractura nasal) Los traumatismos pueden producir una acumulación de sangre y/o líquido cefalorraquídeo en la cavidad nasal, obstaculizando la entrada de los estímulos olfativos al epitelio Pueden desviar el septo nasal, alterando la entrada de aire Los cilios olfatorios pueden resultar dañados o cortados, produciendo una anosmia Enfermedades neurodegenerativas. Los procesos degenerativos del sistema nervioso central (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y envejecimiento fisiológico) causan hiposmia Trastornos neurológicos/psiquiátricos: depresión, epilepsia, esquizofrenia, síndrome de Down, sarcoidosis, lupus eritematoso Trastornos endocrinos: insuficiencia adrenocortical, síndrome de Cushing, diabetes mellitus, hipotiroidismo, amenorrea primaria, pseudohipoparatiroidismo, síndrome de Kallmann, síndrome de Turner, embarazo Neoplasmas cerebrales y meningiomas olfativos Causas iatrogénicas: rinoplastia, neurocirugía, radiación, terapia farmacológica Causas desconocidas Resultados en pruebas de identificación La mayoría de las enfermedades neurodegenerativas está asociada a una peor identificación olfatoria. El complejo parkinsonismo-demencia de Guam [54] y la esclerosis lateral amiotrófica [55] se han asociado a déficit en la identificación olfatoria, aunque, como se ha comentado, los umbrales son normales. Los pacientes con parkinsonismo-demencia de Guam tienen déficit de identificación más graves que los observados en enfermos con Parkinson idiopático [54,56,57]. En la enfermedad de Alzheimer, la función olfatoria ha sido objeto de una investigación intensa y constante [39-43,58-61]. En todos los estudios, el rendimiento en pruebas de identificación olfativa estaba gravemente dañado, incluso en pacientes con deterioro cognitivo ligero [43]. También los familiares de primer grado de pacientes con enfermedad de Alzheimer, con un grupo control pareado en el University of Pennsylvania Smell Identification Test, registran puntuaciones inferiores a las del grupo control [62]. OLFATO Y ENVEJECIMIENTO Estos datos sugieren que los déficit de identificación de olores se manifiestan precozmente en el transcurso de la enfermedad de Alzheimer, y pueden preceder a la disminución de la agudeza olfatoria. La alteración de la función olfatoria puede ser también un marcador del progreso de la enfermedad. La función olfatoria también se ha evaluado en otros trastornos que afectan al sistema nervioso central, como el síndrome de Kallmann, la epilepsia y la infección por virus de inmunodeficiencia adquirida, mostrándose notablemente disminuida en pruebas de identificación en todos los trastornos, especialmente en el síndrome de Kallmann [63-66]. La presencia de anormalidades olfatorias tempranas en el curso de las enfermedades neurodegenerativas sugiere que la evaluación clínica sistemática de esta función puede aportar información valiosa en la detección precoz y clasificación de ciertos trastornos neurodegenerativos. OLFATO Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer es el trastorno neurodegenerativo más frecuente en seres humanos, y representa aproximadamente el 50% de los casos de demencia por encima de los 50 años [67]. En la enfermedad de Alzheimer, la pérdida olfatoria es prevalente (un 85-90% de los casos) y marcada (aproximadamente la mitad de la capacidad normal). Los estudios neuropatológicos sobre la disfunción olfatoria se han centrado en el epitelio y el bulbo olfatorio. Existen estudios que encuentran filamentos tau positivos y/o patológicamente fosforilados en las biopsias del epitelio olfatorio [68- 70], pero otras investigaciones no han mostrado los mismos resultados [71]. Por contra, en el estudio del bulbo olfatorio, estructura patológicamente dañada en la enfermedad de Alzheimer, Kovács et al [72] detectaron la presencia de ovillos neurofibrilares al comienzo de la etapa entorrinal, según la clasificación de Braak y Braak [73], y depósitos de amiloide. Las lesiones son más intensas en el núcleo olfatorio anterior y los ovillos se localizan en el bulbo olfatorio antes de afectar a la corteza entorrinal [74]. En un estudio donde se correlacionaban tareas olfativas y resonancia magnética funcional [75], se demostró que la activación de la corteza orbitofrontal estaba relacionada con la del lóbulo temporal medial. Dicha activación no ocurría en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En otro estudio también con resonancia magnética funcional, se encontró una menor activación de la amígdala, hipocampo y corteza entorrinal en pacientes con enfermedad de Alzheimer [76]. En otros estudios con tomografía por emisión de positrones, se encontró una menor activación en las regiones centrales del cerebro y en el lóbulo temporal y la región frontal [77,78]. La disfunción olfatoria se correlaciona con la gravedad de la enfermedad [79-84], y habitualmente el enfermo no es consciente del déficit olfatorio hasta que se le somete a pruebas regladas [85]. En conclusión, los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran una disfunción olfatoria no total, pero sí considerable, en ambas cavidades nasales, que se halla presente en los estadios más precoces de la enfermedad [86-88], incluso en pacientes con deterioro cognitivo leve [43]. Las pruebas olfatorias también pueden ayudar al diagnóstico diferencial entre pseudodemencia depresiva y enfermedad de Alzheimer [89,90]. REV NEUROL 2009; 49 (7): 363-369 365
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