Clases de Progestágenos: Ventajas y Desventajas de su uso - IGBA

Clases de Progestágenos:
Ventajas y Desventajas de su uso
Dr. David Jorge Fusaro
Instituto Ginecológico Buenos
Aires

Progestinas
Derivados de
la progestrona
C-­‐19 nortestosterona
Espironolactona
[Pregnanos]
[Estranos]
[Gonanos]
Acetato de Megestrol
Dienogest
Acetato de Ciproterona Noretindrona
Acetato de
Medroxiprogesterona
Acetato de noretisterona
Diacetato de etinodiol
Linestrenol
Noretinodrel
Norgestrel
Levonorgestrel
Norgestimato
Desogestrel
Gestodeno
Drospirenona
Schindler et al. Maturitas 2008;61(1–2):171–80; Sitruk-­‐Ware R.
Maturitas 2004;47(4):277–83

Tipos de Gestágenos
Primera generación: medroxiprogesterona-­‐ noretindrona-­‐ linestrenol
Segunda generación: levonorgestrel – ciproterona
Tercera generación: desorgestrel-­‐ norgestimato-­‐ gestodeno
Cuarta generación: drospirenona-­‐ dienogest

Potencia Progestacional
MPA Norgestimato
TMG
DSG
NOMAC
NET
Drospirenona
McPhail
Index
Inhibición
de la
ovulación
NES 100 > LNg 10 > Progesterona 1
DSG
MPA
NET DRSP
Norgestimato CPA
Dienogest

Potencia Androgénica
Progesterona
Testosterona
LNG
DSG
100 50 0
NETA
Dienogest
MPA
Drospirenona
CPA

Propiedades farmacológicas de varias progestinas
Progestogénica
Estrogénica
Glucocorticoide
Androgénica
Antiandrogénica
Antimineralocorticoide
Progesterona + – – – (+) +
Drospirenona + – – – + +
Levonorgestrel + – – (+) – –
Gestodeno + – – (+) – (+)
Norgestimato + – – (+) – –
Desogestrel + – – (+) – –
Dienogest + – – – + –
Acetato de
ciproterona
+ – (+) – + –
+ actividad; (+) actividad insignificante a dosis terapéuticas ; – sin actividad
Krattenmacher. Contraception 2000;62:29–38

Progestágenos
Levonorgestrel
Gestodeno
Desorgestrel
Norgestimato
Formas Activas
Levonorgestrel
Gestodeno
3 ceto desorgestrel
Levonorgestrel
Levonorgestrel 3 oxi

La Progesterona Regula la Transcripción Mediante Dos
Isoformas del PR Funcionalmente Distintas
ATG ATG
Gen del PR
B
DBD
LBD
AF3 AF1 AF2
A
AF1
DBD
LBD
AF2
PR-B
PR-A
WT PRAKO
DIMEROS ACTIVOS
B:B
B:A
A:A
WT PRBKO

Acciones Tejido Específicas de las Isoformas PR-­‐A y PR-­‐B
Ovulación
Utero:
Implantación
Antinflamatorio
Antiproliferativo
Proliferativo
Glándula Mamaria:
División Ductal
Diferenciación Alveolar
Comportamiento:
P-­‐dependiente
Independiente del Enlace
PR-A
PR-B
Involución del Timo

Acciones Tejido Específicas de las Isoformas
PR-­‐A y PR-­‐B
• Las isoformas PR-­‐A y PR-­‐B median las diferentes respuestas
-­‐ tejido específicas -­‐ a la progesterona:
• La activación de la PR-­‐A inhibe la hiperplasia endometrial
inducida por los estrógenos
• La expresión selectiva de PR-­‐A disminuye la proliferación
ductal, la morfogénesis de los conductos y supervivencia de
las células epiteliales alveolares
• El agonismo selectivo de PR-­‐A en la TH puede tener un
efecto protector sobre el útero y la glándula mamaria

Tipos de Gestágenos y Dosis
Levonorgestrel: 10 ug -­‐ 15 ug – 25 ug
Gestodeno: 75 ug 60 ug
Ciproterona: 2 mg
Drospirenona: 3mg
Dienogest: 2 mg

Tipos de Gestágenos y Dosis
Norgestimato: 25 ug
Desorgestrel: 15 ug
Norgestrel: 50 ug

Tipos de Gestágenos y Dosis
Desorgestrel solo: 75 ug
Levonorgestrel solo: 150 ug

Gestágenos
ACM = Acetato de
Clormadinona
AMG = Acetato de Megestrol
ACP = Acetato de Ciproterona
LNG = Levonorgestrel
DNG = Dienogest
AMP = Acetato de
Medroxiprogesterona
DRSP = Drospirenona
DSG = Desogestrel
NETA = Acetato de
Noretisterona
GST = Gestodeno
Efecto parcial
Antiestrogénico
LNG
Efecto parcial
Estrogénico
NETA
Efecto parcial
Glucocorticoide
AMP AMG
Agonistas
puros
Progesterona
Efecto parcial
Antiandrogénico
ACP ACM
DNG DRSP
Efecto parcial
Androgénico
LNG DSG GST
Efecto parcial
Antimineralo-­‐
corticoide
DRSP

Gestágenos: Efectos Adversos
• Mastalgia
• Edemas
• Cefalea
• Disminución de la libido
• Efectos sobre la Coagulación y Fibrinolisis
• Hipertensión
• Efectos sobre el Perfil Lípidico
• Incremento de peso
• Astenia

Dienogest
Doble enlace
adicional
OH
CH 2 CN
Cianometilo en
lugar de grupo
etinilo en una
posición 17 α
O
Dienogest (DNG) es un derivado de la 19-­‐nortestosterona
Sin embargo, la estructura química especial del DNG es la causa
de que tenga un perfil farmacológico único
El DNG es una progestina que combina propiedades de los derivados de
la 19-­‐nortestosterona y de los derivados de las progestinas

Propiedades farmacológicas del dienogest
Similitudes con los derivados
de la 19-nortestosterona
Similitudes con los derivados
de la progesterona
Propiedades adicionales del
dienogest
• Inhibicion relativamente baja • No interacción con proteínas
• Vida media plasmática corta 1 de la secreción de
transportadoras
gonadotropina 5,6 específicas 2,3
• Fuerte efecto progestacional • Dosis en rango de
sobre el endometrio 2–4 miligramos 2
• Alta biodisponibilidad oral 3 • Actividad antiandrogénica 6 • Alta concentración de
sustancia libre en el suero 2
Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(suppl 1):2–13; 3 Oettel et al. Drugs Today 1999;35:3–12;
4
Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; 5 Oettel et al. Drugs Today 1995;31:517–36; 6 Foster & Wilde. Drugs
1998;56:825–35

Dienogest: Características generales
• Derivado de la 19 Nortestosterona
• Alta selectividad por los receptores de progesterona
• Fuerte acción progestacional sobre el endometrio
• Actividad Antiandrogénica

Dienogest: Características generales
• Buen control del ciclo
• Baja incidencia de sangrado intermenstrual
• Sin cambios significativos en el peso corporal
• Sin cambios significativos en la Tensión arterial
• Mejoría del acné
• Mejoría en dismenorrea

Dienogest: Metabolismo lipídico
• Aumento significativo de los triglicéridos
• Incremento no significativo de HDL y HDL2
• Aumento significativo de la apolipoproteína A1
• Reducción significativa de la lipoproteína (a)
• Sin cambios significativos en el colesterol total
• Leve reducción del LDL

Dienogest: Efectos Adversos
N 16.267 mujeres
Mastalgia
Aumento de peso
Cefaleas
Disminución de la libido
Depresión
5.7% reportaron efectos adversos
1.5 %
1.1 %
1.1 %
0.32 %
0.29 %
Eur. J Contracept Reprod Health Care 1999Sep;4(3):155-­‐64

Acción del dienogest enfocada el endometrio
" El DNG tiene un pronunciado efecto endometrial 1,2
" El efecto endometrial del DNG ha sido demostrado en
estudios clínicos 3,4
" El pronunciado efecto endometrial del DNG también ha
sido demostrado en estudios que comparan las dosis
individuales para transformación endometrial y para
inhibición de la ovulación de diferentes progestinas 5
1
Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; 2 Oettel M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4 (Suppl 1):2–13. 3 von
Schoultz. Climacteric 2003;Suppl 2:24–32; 4 Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(3):155–64; 5 Kuhl et
al. Drugs 1996;51(2):188–215

Acción del dienogest enfocada el endometrio
" El DNG tiene un pronunciado efecto endometrial en
comparación con su moderada actividad antigonadotrópica
" El DNG a dosis de 2 mg/día se asocia con inhibición
moderada de la secreción de gonadotropina 1
" Estudios en animales sugieren que el DNG tiene un efecto
directo adicional sobre el ovario (apoptosis de las células de
la granulosa del folículo dominante manteniendo los niveles
de FSH) 2
1
Foster & Wilde. Drugs 1998;56:825–35; 2 Sasagawa et al. J Endocrinol
Invest 2008;31:636–41

Dienogest: Esquema Contínuo
• Esquema 21 comprimidos x 4 ciclos = 84 días de tto activo
• Pacientes con endometriosis
• Dismenorrea intensa
• Hipermenorrea
• Biopsias de endometrio : endometrio atrófico
Anderson y col Contraception 2006 mar;73(3):229-­‐34

Dienogest: Esquema Contínuo
• 1 Paso: esquema 189 días de tratamiento activo + 7 placebo
• 2 Paso:Esquema 21 comprimidos activos + 7 placebo
• Pacientes revirtieron la amenorrea inducida con el 1 Paso
• 60% de las pacientes prefirieron el esquema extendido de 189
días (1)
• Ginecólogos: prefirieron esquema de 3 meses (2)
1-­‐Contraception 2003 aug;68(2):89-­‐96
2-­‐Contraception 2004 jan;69(1).37-­‐42

Gestágenos
Androgénicos
Antiandrogénicos

Gestágenos Androgénicos
Libido
Mejora
Dismenor
rea
Costo
Sensación
de
Bienestar
Ventajas
Control
Intraciclo
Hueso
Reducción
de
sangrado

Gestágenos Androgénicos
Peso
Met.
HdC
Piel
Edemas
Desventajas
Lípidos
Coagula
ción
Hiperten
sión

Gestágenos Antiandrogénicos
Peso
Dismeno
rrea
Piel
Edemas
Ventajas
Lípidos
Coagula
ción
Hiperten
sión

Gestágenos Antiandrogénicos
Libido?
Sensación
de
Bienestar
Desventajas
Costo
Hueso?

Individualizar la elección
Muchas Gracias !!!!

Progestágenos solos en Anticoncepción
Levonorgestrel 0.30 mg oral Exluton NR
Linestrenol 0.50 mg oral Microlut NR
Norgestrel 0.30 mg oral Norgeal NR
Desorgestrel 0.75 mg oral
Levonorgestrel 0.75 mg oral

Progestágenos solos en Anticoncepción
Medroxiprogesterona 150 mg inyectable IM
Enantato de Noretisterona 200mg Inyectable IM

Progestágenos solos en Anticoncepción
Levonorgestrel 6 cáp. Norplant
Levonorgestrel 3 cáp. Norplant 2
Etonorgestrel 1 cáp. Implanon
Nomegestrol 1 cáp. Uniplant

Progestágenos solos en Anticoncepción
POP mini-­‐pildora (Progestogen only pills)
1% de las prescripciones USA
Mecanismo de Acción:
Alteración del moco cervical
Inhibición de la ovulación 40-­‐50%
Desorgestrel: Inhibe la ovulación

Progestágenos solos en Anticoncepción
• POP mini-­‐pildora (Progestogen only pills)
• Efectividad: Índice de Pearl POP 1.17
DSG 0.14
• POP + Lactancia: Igual a los ACO combinados

Progestágenos solos en Anticoncepción
Ciclo menstrual: spotting intenso
Embarazo Ectopico: efecto protector
ECV: No aumento significativo del riesgo
Cáncer: sin incidencia
Diabetes: incremento del riesgo DBT II
DMO: Reducción de la masa ósea

Progestágenos solos en Anticoncepción
Primera elección
Lactancia
Endometriosis
Fumadoras + 35 años
Dismenorrea intensa
Sindrome premenstrual ?
Hipertensión arterial ?
Perimenopausia ?
Epilepsia?

Mecanismo de acción de los Gestágenos
Bloqueo del receptor de Andrógenos
Reduce la actividad de la 5 alfa reductasa
(enzima responsable de convertir testosterona en el
Andrógeno mas potente en la piel 5 alfa
dihidrotestoterona)
Drugs 2003 63(5) 463-­‐92

Individualizar la elección
Muchas Gracias !!!!