FASE POST-ANALITICA. Consideraciones FarmacocinEticas ...
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Estado del arte en la<br />
monitorización de fármacos<br />
Fase post-anal<br />
analítica:<br />
Valoración n de las interacciones<br />
farmacocinéticas<br />
Randa Derdabi<br />
17 de Marzo de 2010<br />
FIR 2 Análisis clínicos
La farmacocinética clínica<br />
Es la ciencia que estudia la evolución n temporal del<br />
fármaco y sus metabolitos en el organismo a través del<br />
análisis cinético de las curvas concentración/tiempo<br />
n/tiempo o<br />
cantidad/tiempo obtenidas a partir de muestras de fluidos<br />
orgánicos.<br />
También estudia la relación de las concentraciones del<br />
fármaco con la respuesta farmacológica<br />
gica, así como valora y<br />
predice los efectos tóxicost<br />
xicos.<br />
La concentración del fármaco en el lugar de acción no es<br />
estática y depende de las cinco fases del proceso LADME:<br />
Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción.<br />
17 de Marzo de 2010
F<br />
Tejidos activos<br />
ACCIÓN<br />
F<br />
F<br />
Tejidos inactivos<br />
(Fijación)<br />
DISTRIBUCIÓN<br />
ABSORCIÓN<br />
Fármaco<br />
METABOLISMO<br />
EXCRECIÓN<br />
F<br />
F<br />
F<br />
17 de Marzo de 2010
Interacción<br />
“cualquier alteración en el sentido que<br />
sea de la respuesta previsible a la<br />
acción de un fármaco que sea<br />
consecuencia de la acción concurrente<br />
en el organismo de otra sustancia<br />
química no producida por el organismo”<br />
17 de Marzo de 2010
Tipos de interacciones<br />
De carácter farmacéutico<br />
De carácter farmacodinámico<br />
De carácter farmacocinético<br />
17 de Marzo de 2010
Interacciones farmacocinéticas<br />
ABSORCIÓN<br />
DISTRIBUCIÓN<br />
METABOLISMO<br />
EXCRECIÓN<br />
17 de Marzo de 2010
ABSORCIÓN<br />
Cambios en el pH G.I.<br />
Cambios en la motilidad G.I. y vaciamiento gástrico<br />
Cambios en las propiedades fisicoquímicas<br />
Alteraciones en el metabolismo intestinal (Glicoproteína P)<br />
17 de Marzo de 2010
DISTRIBUCIÓN<br />
Desplazamiento de la unión a proteínas<br />
plasmáticas:<br />
WARFARINA<br />
TOLBUTAMIDA<br />
FENITOINA<br />
Cambio en el pH sanguíneo.<br />
Fármacos que dificultan la entrada o salida<br />
de otros a su sitio específico de acción:<br />
RIFAMPICINA<br />
WARFARINA<br />
17 de Marzo de 2010<br />
M.A. de Cos. Farmacología humana 4ª Edición.
METABOLISMO<br />
Las interacciones que se dan por alteraciones en el<br />
metabolismo son las que con más frecuencia tienen<br />
repercusión clínica.<br />
Citocromo P450<br />
o CYP450<br />
Existen varias isoenzimas, las de<br />
mayor significación son:<br />
• CYP1A2<br />
• CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E<br />
• CYP3A4<br />
17 de Marzo de 2010
EXCRECIÓN<br />
La excreción o salida del fármaco del<br />
organismo sucede fundamentalmente por:<br />
Aunque también existe excreción:<br />
salivar, pulmonar, sudor o leche.<br />
Le afectan:<br />
17 de Marzo de 2010<br />
Excreción renal<br />
Excreción biliar<br />
Cambios en el pH urinario.<br />
Competición por transportador.
Interacciones farmacocinéticas<br />
• Se pueden dar:<br />
CON OTROS FÁRMACOS<br />
CON PRODUCTOS DE HERBOLARIO<br />
CON ALIMENTOS<br />
CON ALCOHOL<br />
CON TABACO<br />
17 de Marzo de 2010
Interacciones<br />
Fármaco- Fármaco<br />
PRINCIPALMENTE ASOCIADAS CON:<br />
<br />
<br />
EL DESPLAZAMIENTO DE UNIÓN N A LAS<br />
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS.<br />
LA INDUCCIÓN N O INHIBICIÓN N DE LAS<br />
ENZIMAS MICROSOMALES<br />
HEPÁTICAS:<br />
OXIDASAS: CITOCROMO P450 (CYP)<br />
17 de Marzo de 2010
Interacciones<br />
Fármaco- Fármaco<br />
Inducción n Enzimática:<br />
Aumenta el aclaramiento.<br />
Disminuye la concentración plasmática.<br />
Disminuye el efecto terapéutico.<br />
↑ Actividad CYP<br />
Depende de la semivida del fármaco inductor.<br />
Requieren más tiempo para producir alteraciones<br />
farmacocinéticas relevantes (1-4 semanas):<br />
Inicio gradual, desaparición rápida.<br />
17 de Marzo de 2010
Interacciones<br />
Fármaco- Fármaco Inductor<br />
ANTIBACTERIANOS:<br />
CBZ PHT PB VPA ESM LTG IPs TACR MPA<br />
RIFAMPICINA <br />
ANTINEOPLASICOS:<br />
METOTREXATO <br />
BLEOMICINA<br />
<br />
VINBLASTINA<br />
<br />
CISPLATINO <br />
CORTICOIDES:<br />
DEXAMETASONA<br />
BARBITÚRICOS<br />
FENOBARBITAL <br />
<br />
CBZ: CARBAMAZEPINA<br />
PHT: FENITOINA<br />
PB: FENOBARBITAL<br />
VPA: ÁC. VALPROICO<br />
ESM: ETOSUXIMIDA<br />
LTG: LAMOTRIGINA<br />
IPs: INHIB. PROTEASA<br />
TAC: TACROLIMUS<br />
MPA: ÁC. MICOFENOLICO<br />
17 de Marzo de 2010<br />
Drug Metab. Pharmacokinet. 22(5):328-335 (2007)<br />
Patsalos P et al. Lancet Neuroly 2003; 2:473-81<br />
Perucca E. Br J Clin Pharmacol 2005; 61(3):246-255
Interacciones<br />
Fármaco- Fármaco<br />
Inhibición n Enzimática:<br />
Inhibición CYP<br />
Disminuye el aclaramiento.<br />
Aumenta la concentración n plasmática<br />
tica.<br />
Aumenta la toxicidad del fármacof<br />
rmaco.<br />
Su efecto es máximo cuando alcanzan el estado de<br />
equilibrio.<br />
Suelen producir sus efectos de forma rápida.<br />
Los efectos tardan en revertir tras su retirada.<br />
17 de Marzo de 2010
Interacciones<br />
Fármaco<br />
- Fármaco Inhibidor<br />
ANTIBACTERIANOS:<br />
CBZ PHT PB VPA ESM CsA/ CBZ: CARBAMAZEPINA<br />
TAC/SIR PHT: FENITOINA<br />
ISONIAZIDA <br />
CLORANFENICOL <br />
MACROLIDOS <br />
SULFONAMIDAS<br />
<br />
ANTIFÚNGICOS<br />
KETOCONAZOL <br />
ANTIVIRALES<br />
ANTINEOPLASICOS<br />
ANTIARRITMICOS<br />
RITONAVIR <br />
FLUOROURACILO<br />
DOXIFLURIDINA<br />
TAMOXIFENO<br />
AMIODARONA<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
PB: FENOBARBITAL<br />
VPA: ÁC. VALPROICO<br />
ESM: ETOSUXIMIDA<br />
CSA: CICLOSPORINA<br />
TAC: TACROLIMUS<br />
SIR: SIROLIMUS<br />
17 de Marzo de 2010<br />
Patsalos P et al. Lancet Neuroly 2003; 2:473-81<br />
Perucca E. Br J Clin Pharmacol 2005; 61(3):246-255
Interacciones<br />
Fármaco- Fármaco Inhibidor<br />
ANTIHIPERTENSIVOS:<br />
DILTIAZEM<br />
VERAPAMILO<br />
ANTICOAGULANTES ORALES:<br />
DICUMAROL<br />
F. GASTROINTESTINALES:<br />
CBZ PHT PB VPA ESM DIG<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
CBZ: CARBAMAZEPINA<br />
PHT: FENITOINA<br />
PB: FENOBARBITAL<br />
VPA: ÁC. VALPROICO<br />
ESM: ETOSUXIMIDA<br />
DIG: DIGOXINA<br />
CIMETIDINA <br />
OMEPRAZOL <br />
ANTIDEPRESIVOS <br />
ANTIPSICÓTICOS:<br />
RISPERIDONA<br />
INMUNOSUPRESORES:<br />
TACROLIMUS<br />
<br />
<br />
17 de Marzo de 2010<br />
Izzedine H et al. Kidney International 2004; 66: 532-541<br />
Dasgupta A et al. Ther Drug Monit 2001; 23(6):591-60<br />
Armijo JA et al. Rev Neurol 2006; 42(11):681-690
IMMUNOSUPRESORES<br />
17 de Marzo de 2010<br />
Iwasaki K Drug Metab. Pharmacokinet. 22 (5): 328–335 (2007).
CASO CLÍNICO<br />
TRASPLANTADO HEPÁTICO<br />
EN TRATAMIENTO CON<br />
ANTIRETROVIRALES<br />
Comedicación:<br />
-Mopral (Omeprazol)<br />
-Zerit (Stavudina)<br />
-Epivir (Lamivudina)<br />
-Septrin (Trim.Sulfa)<br />
-Kaletra (Lopi.Rito)<br />
“Kaletra” : Combinación n de dos inhibidores de la proteasa<br />
Lopinavir y Ritonavir<br />
17 de Marzo de 2010
Monitorización n de TACROLIMUS<br />
Fecha<br />
Dosis<br />
(mg/dia)<br />
Nivel<br />
(ng/ml)<br />
27/6/05 10 55.6<br />
28/6/05 0 51.8<br />
30/6/05 0 26.6<br />
1/7/05 0 43.8<br />
2/7/05 0 33.8<br />
4/7/05 0 40.2<br />
7/7/05 0 36.6<br />
8/7/05 0 29.0<br />
11/7/05 0 28.1<br />
12/7/05 0 25.3<br />
13/7/05 0 21.4<br />
Fecha<br />
Dosis<br />
(mg/dia)<br />
Nivel<br />
(ng/ml)<br />
14/7/05 0 16.8<br />
18/7/05 0.5 28.5<br />
22/7/05 0 27.6<br />
29/7/05 0.5/5d 22.6<br />
9/8/05 0.5/10d 14.5<br />
16/8/05 0.5/6d 15.4<br />
29/8/05 0.5/7d 10.6<br />
7/9/05 0.5/7d 10.2<br />
20/9/05 0.5/10d 8.8<br />
23/9/05 0.5/3d 14.9<br />
20/10/05 0.5/7d 12.3<br />
17 de Marzo de 2010
NIVELES DE TACROLIMUS<br />
EN 3 MESES DE EVOLUCIÓN<br />
NIVELES DE TACROLIMUS (ng/ml)<br />
DOSIS (MG)<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
DOSIS 0.5 MG <br />
5 D 10 D 6 D 13D 10 D 3 D 7 D<br />
<br />
0<br />
dosis (mg)<br />
nivel (ng/ml)<br />
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15<br />
SEMANAS<br />
17 de Marzo de 2010
Interacciones<br />
Fármaco-planta medicinal<br />
Estudio INFITO sobre el Consumo de Plantas<br />
Medicinales en España a 2007<br />
Hojas de Ginkgo biloba<br />
La mayoría a de los pacientes no revela su uso.<br />
Pueden contener numerosos componentes<br />
bioactivos que contribuyen en grado variable<br />
a sus efectos farmacológicos e interacciones.<br />
Ensayos clínicos limitados.<br />
17 de Marzo de 2010
INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES CON FÁRMACOSF<br />
PLANTA<br />
MEDICINAL<br />
Ajo<br />
(Allium sativum)<br />
Ginseng siberiano<br />
(Eleutheroccus<br />
senticosus)<br />
Ginkgo<br />
(Ginkgo biloba)<br />
Hierba de S.Juan<br />
(Hypericum<br />
perforatum)<br />
Hipericinas<br />
Hiperforinas<br />
Cardo mariano<br />
(Slybum marianum)<br />
Plantas con<br />
antranoides<br />
FÁRMACOS CON<br />
LOS QUE<br />
INTERACCIONA<br />
Saquinavir<br />
Ritonavir<br />
Digoxina<br />
MECANISMO DE<br />
LA INTERACCIÓN<br />
Inducción de CYP3A4<br />
y de glicoproteína P<br />
No se conoce<br />
Afecta CYP2C9<br />
RESULTADO DE<br />
LA INTERACCIÓN<br />
AUC<br />
concentraciones<br />
Digoxina No se conoce AUC pero sin<br />
cambio significativo<br />
en Cmax.<br />
Inhibidores de la<br />
proteasa<br />
Ciclosporina y<br />
Tacrolimus<br />
Carbamacepina<br />
Amitriptilina<br />
Midazolam<br />
Teofilina<br />
Digoxina<br />
Etc…<br />
Indinavir<br />
Diversos fármacos,<br />
AEPs<br />
Inducción de CYP3A<br />
/2C9 y P-gp<br />
Inducción de CYP3A y<br />
P-gp<br />
Inducción de CYP3A<br />
Inducción de CYP<br />
Inducción de P-gp<br />
Inducción de CYP<br />
Inducción de CYP3A y<br />
P-gp<br />
Modulación de CYP3A<br />
y de<br />
glicoproteína P<br />
Disminución de la<br />
absorción<br />
concentración<br />
sanguínea<br />
AUC<br />
AUC<br />
concent.sanguínea<br />
AUC<br />
AUC<br />
AUC<br />
aclaramiento<br />
AUC<br />
TIPO DE ESTUDIO<br />
Abierto-marcado<br />
Administración cruzada<br />
(VS)<br />
Caso clínico<br />
Casos clínicos<br />
Abierto-marcado (Pac)<br />
Abierto-marcado (VS)<br />
Caso clínico<br />
Placebo controlado,<br />
Gr.paralelo<br />
Abierto-marcado<br />
Administración cruzada<br />
(VS)<br />
Abierto-marcado<br />
Administración cruzada<br />
(VS)<br />
17 de Marzo de 2010<br />
Hu Z et al. Drugs 2005; 65(9):1239-1282
INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES<br />
CON FÁRMACOS<br />
F<br />
INMUNOSUPRESORES*<br />
PLANTA<br />
MEDICINAL<br />
FÁRMACOS CON<br />
LOS QUE<br />
INTERACCIONA<br />
MECANISMO DE LA<br />
INTERACCIÓN<br />
RESULTADO DE LA<br />
INTERACCIÓN<br />
TIPO DE<br />
ESTUDIO<br />
Alfalfa<br />
(Medicago sativa)<br />
Inmunosupresores<br />
Activa los linfocitos T<br />
Actividad<br />
inmunoestimulante<br />
Antagonismo farmacológico<br />
Caso clínico<br />
Ajo<br />
(Allium sativum)<br />
Inmunosupresores<br />
(CsA,Tacrolimus y<br />
Sirolimus)<br />
Inhibe la actividad de<br />
algunas isoenzimas<br />
secundarias de CYP450<br />
Incremento de<br />
concentraciones plasmáticas<br />
Ensayos in<br />
vitro, en<br />
animales y en<br />
humanos<br />
Equinácea<br />
(Equinacea sp)<br />
CsA, Tacrolimus y<br />
Sirolimus<br />
Induce la actividad de<br />
CYP3A4.<br />
Inhibe CYP1A2,2C9 y 2D6<br />
Reducción de concentraciones<br />
plasmáticas<br />
Incremento de<br />
concentraciones plasmáticas<br />
Estudios in vivo<br />
sobre<br />
voluntarios<br />
sanos<br />
Ginseng<br />
(Panax ginseng)<br />
Inmunosupresores<br />
Actividades<br />
inmunoestimulantes e<br />
inmunosupresoras<br />
Antagonismo/Sinergismo<br />
farmacológico<br />
Ensayos en<br />
animales,in<br />
vitro y en<br />
voluntarios<br />
sanos<br />
Ginkgo<br />
(Ginkgo biloba)<br />
CsA, Tacrolimus y<br />
Sirolimus<br />
Inhibe la actividad<br />
metabólica de CYP 1A<br />
No afectación importante, las<br />
isoenzimas 1A no son la<br />
principal vía de metabolismo<br />
hepatico<br />
Estudio in vitro<br />
Hierba del clavo<br />
(Geum chiloense)<br />
CsA,Tacrolimus y<br />
Sirolimus<br />
Inhibe la actividad<br />
metabólica del complejo<br />
enzimático del citocromo<br />
P450<br />
Incrementa concentraciones<br />
plasmáticas<br />
Caso clínico<br />
Evidencia<br />
empírica<br />
17 de Marzo de 2010<br />
* Tomás Guillén E et al. Med Clin (Barc.). 2006; 127(5):177-84
INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES<br />
CON FÁRMACOS<br />
F<br />
INMUNOSUPRESORES (CONT.)<br />
Hyperecum perforatum<br />
PLANTA<br />
MEDICINAL<br />
FÁRMACOS CON<br />
LOS QUE<br />
INTERACCIONA<br />
MECANISMO DE LA<br />
INTERACCIÓN<br />
RESULTADO DE LA<br />
INTERACCIÓN<br />
TIPO DE<br />
ESTUDIO<br />
Hierba de San Juan<br />
(Hypericum<br />
perforatum)<br />
CsA, Tacrolimus y<br />
Sirolimus<br />
Induce el complejo<br />
enzimático del citocromo<br />
P450 y de la glicoproteína P<br />
Reducción de concentraciones<br />
plasmáticas<br />
Ensayos clínicos<br />
y casos clínicos<br />
Melón amargo<br />
(Momordica<br />
charantia)<br />
Inmunosupresores<br />
Inhibición de los linfocitos<br />
T y los monocitos<br />
Sinergismo farmacológico<br />
Evidencia<br />
empírica<br />
Naranja amarga<br />
(Citrus grandis<br />
Citrus aurantium)<br />
CsA No se conoce el mecanismo Incrementa concentraciones<br />
plasmáticas<br />
Ensayo en<br />
animales<br />
Uña de gato<br />
(Uncaria<br />
Tormentosa)<br />
Inmunosupresores<br />
CsA, Tacrolimus y<br />
Sirolimus<br />
Actividad<br />
inmunoestimulante<br />
Inhibe citocromo P450<br />
Antagonismo farmacológico<br />
Incrementa concentraciones<br />
plasmáticas<br />
Ensayos y<br />
estudios in vitro<br />
Tomás Guillén E et al. Med Clin (Barc.). 2006; 127(5):177-84<br />
17 de Marzo de 2010
Interacciones<br />
Fármaco-Alimento<br />
Pueden afectar a la farmacocinética del fármaco f<br />
a cualquier nivel LADME.<br />
• INHIBICIÓN N DE CYP450<br />
• Zumo de pomelo, zumo de uva<br />
• Dietas ricas en carbohidratos<br />
• INDUCCIÓN N DE CYP450<br />
• Componentes de algunas Crucíferas<br />
• Dietas hiperprotéicas<br />
icas<br />
• REDUCCIÓN N DEL ACLARAMIENTO<br />
• Dietas hipoprotéicas.<br />
icas.<br />
17 de Marzo de 2010<br />
Ann Nutr Metab 2008;52(suppl 1): 29-32
Interacciones<br />
Fármaco-Alimento<br />
METILXANTINAS: : Café, , té….<br />
<br />
ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3:<br />
WARFARINA<br />
<br />
<br />
PROCESOS DE ELABORACIÓN N DE LOS ALIMENTOS:<br />
Asado a la brasa sobre carbón n vegetal:<br />
capacidad inductora<br />
RESTRICCIÓN N DE SODIO:<br />
PACIENTES EN TRATAMIENTO CON LITIO.<br />
17 de Marzo de 2010<br />
Archives of Medical Research 38 (2007) 901e904
Interacciones<br />
Fármaco-Alcohol<br />
• INGESTA AGUDA<br />
Inhibición n del metabolismo<br />
FENOBARBITAL<br />
• INGESTA CRÓNICA<br />
Inducción n del metabolismo<br />
FENOBARBITAL<br />
17 de Marzo de 2010<br />
M.A. de Cos. Farmacología humana 4ª Edición.
Interacciones<br />
Fármaco-Tabaco<br />
HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS:<br />
Capacidad inductora.<br />
AFECTA PRINCIPALMENTE A FÁRMACOS<br />
COMO:<br />
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS:<br />
CLOZAPINA.<br />
INHIBIDORES DE LA PROTEASA.<br />
VARIOS: TEOFILINA, OLANZAPINA,<br />
FLECAINIDA…<br />
17 de Marzo de 2010
MUCHAS GRACIAS<br />
POR VUESTRA<br />
ATENCIÓN
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